Selinexor

Selinexor is een reversibele covalente selectieve remmer van nucleaire export (SINE) die specifiek exportine 1 (XPO1) blokkeert. XPO1 is de belangrijkste transporteur die veel cargo-eiwitten uit de celkern verplaatst, waaronder tumorsuppressoreiwitten, groeiregulatoren en het boodschapper-RNA van groeibevorderende (oncogene) eiwitten. Het vasthouden van deze cargo’s in de kern werkt de tumorcel tegen.

Werkingsmechanisme

• XPO1-blokkade: selinexor bindt exportine 1 en verhindert dat het zijn cargo uit de kern transporteert.
• Ophoping van tumorsuppressoren: tumorsuppressoreiwitten hopen zich op in de kern, wat de celcyclus tot stilstand brengt, oncoproteïnen zoals c-Myc en cycline D1 verlaagt en leidt tot apoptose van kankercellen. Ook nucleaire retentie van de remmer van NF-κB, met lagere NF-κB-activiteit, wordt beschreven.
• Combinatie-effect: met dexamethason en/of bortezomib had selinexor synergistische cytotoxische effecten bij multipel myeloom in vitro en een grotere antitumoractiviteit in xenograftmodellen bij muizen, waaronder modellen die resistent zijn tegen proteasoomremmers.
• Cardiale elektrofysiologie: het QTc-interval werd onderzocht met meervoudige doses tot 175 mg tweemaal per week bij patiënten met zwaar voorbehandelde hematologische maligniteiten. Selinexor had bij het therapeutische dosisniveau geen groot effect (niet meer dan 20 ms).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de maximale plasmaconcentratie wordt binnen 4 uur na een orale dosis bereikt. Een vetrijke maaltijd (800–1.000 calorieën, ongeveer de helft uit vet) had geen klinisch significant effect op de blootstelling.
• Distributie: 95,0% gebonden aan humane plasma-eiwitten; schijnbaar distributievolume ongeveer 133 l bij kankerpatiënten (populatieanalyse).
• Metabolisme: via CYP3A4, verscheidene UDP-glucuronosyltransferasen (UGT’s) en glutathion-S-transferasen (GST’s).
• Eliminatie: gemiddelde halfwaardetijd 6–8 uur na een enkele dosis van 80 mg; schijnbare totale klaring ongeveer 18,6 l/u bij kankerpatiënten.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd (18–94 jaar), geslacht en ras hadden geen klinisch significant effect. De nierfunctie, inclusief ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15–29 ml/min), veranderde de blootstelling niet. Lichte en matige leverfunctiestoornis hadden geen klinisch relevant effect; bij ernstige stoornis (totaal bilirubine hoger dan 3 maal de bovengrens van normaal) was de dosisgenormaliseerde blootstelling tot 32% hoger.

Nexpovio is geïndiceerd bij volwassenen met multipel myeloom:

• In combinatie met bortezomib en dexamethason: behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen.
• In combinatie met dexamethason: behandeling van multipel myeloom bij volwassen patiënten die ten minste vier eerdere behandelingen hebben gekregen en bij wie de ziekte refractair is voor ten minste twee proteasoomremmers, twee immunomodulerende middelen en een monoklonaal anti-CD38-antilichaam, en die progressie van de ziekte hebben laten zien bij de laatste behandeling.

• Overgevoeligheid voor selinexor of voor een van de hulpstoffen.

Met bortezomib en dexamethason (SVd, 195 patiënten) waren de meest voorkomende reacties (≥30%) trombocytopenie (62%), misselijkheid (50%), vermoeidheid (42%), anemie (37%), verminderde eetlust (35%), diarree (33%) en perifere neuropathie (33%). Met dexamethason (Sd, 214 patiënten, van wie 83 met penta-refractaire ziekte) waren dat misselijkheid (75%), trombocytopenie (75%), vermoeidheid (66%), anemie (60%), verminderde eetlust (56%), gewichtsafname (49%), diarree (47%), braken (43%), hyponatriëmie (40%), neutropenie (36%) en leukopenie (30%). De meest gemelde ernstige reacties (≥3%) waren pneumonie, cataract, sepsis, diarree, braken en anemie met SVd, en pneumonie, sepsis, trombocytopenie, acuut nierletsel en anemie met Sd.

Met bortezomib en dexamethason (SVd)

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, nasofaryngitis, trombocytopenie, anemie, neutropenie (inclusief febriele neutropenie), verminderde eetlust, slapeloosheid, perifere neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, cataract, wazig zien, hoesten, misselijkheid, diarree, braken, constipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, infectie van de lagere luchtwegen, leukopenie, lymfopenie, hyponatriëmie, dehydratie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, verwardheid, syncope, amnesie (inclusief geheugenstoornis), evenwichtsstoornis, dysgeusie, ageusie, vertigo, tachycardie, hypotensie, dyspneu, epistaxis, buikpijn, dyspepsie, droge mond, flatulentie, alopecia, nachtelijk zweten, pruritus, verhoogd bloedcreatinine, acuut nierletsel, verslechtering van de algemene lichamelijke gezondheid, malaise, verhoogde aspartaat- en alanineaminotransferasen, val, contusie.

Met dexamethason (Sd)

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, trombocytopenie, anemie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hyponatriëmie, dehydratie, verminderde eetlust, hyperglykemie, hypokaliëmie, verwardheid, slapeloosheid, duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn, wazig zien, dyspneu, epistaxis, hoesten, misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, constipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, gewichtsafname.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, bacteriëmie, febriele neutropenie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie, hyperamylasemie, hyperurikemie, hyperlipasemie, delirium, hallucinatie, perifere neuropathie, syncope, ageusie, smaakstoornis, evenwichtsstoornis, cognitieve stoornis, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, cataract, visusstoornis, tachycardie, hypotensie, dyspepsie, droge mond, abdominaal ongemak, flatulentie, alopecia, nachtelijk zweten, pruritus, spierspasmen, verhoogd bloedcreatinine, acuut nierletsel, verslechtering van de algemene lichamelijke gezondheid, malaise, loopstoornis, rillingen, verhoogd aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase en alkalische fosfatase, val.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): tumorlysissyndroom, encefalopathie.

Trombocytopenie (soms met ernstige bloedingen), neutropenie met infectie, ernstige misselijkheid, braken en diarree, hyponatriëmie, nieuw ontstane of verergerende cataract en tumorlysissyndroom zijn de reacties die het nauwlettendst gevolgd moeten worden; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.

Er zijn weinig gegevens over interacties beschikbaar en geen ervan toonde een klinisch significant effect op selinexor.

• Sterke CYP3A4- en UGT-inductor: carbamazepine (tot 300 mg tweemaal daags) veroorzaakte geen klinisch significant verschil in blootstelling aan selinexor.
• Sterke CYP3A4-remmer: claritromycine (500 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) veroorzaakte geen klinisch significant verschil.
• Paracetamol: tot 1.000 mg per dag veroorzaakte geen klinisch significant verschil.
• Geneesmiddelen die duizeligheid of verwardheid veroorzaken: patiënten mogen deze niet innemen zonder medisch advies, omdat selinexor zelf deze effecten kan veroorzaken.
• Combinatiepartners: interacties van bortezomib en dexamethason worden beschreven in hun eigen SmPC’s.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Nexpovio is voor oraal gebruik. De tablet wordt heel doorgeslikt met water, op ongeveer hetzelfde tijdstip op elke doseringsdag. Hij mag niet worden fijngemaakt, gekauwd, gebroken of gedeeld, om het risico van huidirritatie door de werkzame stof te vermijden. Hij kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Voorafgaand aan en tijdens de behandeling moet een gelijktijdige profylactische behandeling met een 5-HT3-antagonist en/of andere middelen tegen misselijkheid worden gegeven.

Aanbevolen doses

• Met bortezomib en dexamethason (SVd), cyclus van 35 dagen: selinexor 100 mg oraal eenmaal per week op dag 1 van elke week (de dosis mag niet hoger zijn dan 70 mg/m² per dosis); bortezomib 1,3 mg/m² subcutaan eenmaal per week op dag 1 van elke week gedurende 4 weken, gevolgd door 1 week rust; dexamethason 20 mg oraal tweemaal per week op dag 1 en 2 van elke week. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Met dexamethason (Sd): selinexor 80 mg oraal op dag 1 en 3 van elke week, met dexamethason 20 mg oraal op dag 1 en 3 van elke week. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Voor de doses en dosisaanpassingen van bortezomib en dexamethason, zie hun eigen SmPC’s.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisniveaus SVd: startdosis 100 mg eenmaal per week; eerste verlaging 80 mg eenmaal per week; tweede verlaging 60 mg eenmaal per week; derde verlaging 40 mg eenmaal per week.
• Dosisniveaus Sd: startdosis 80 mg op dag 1 en 3 van elke week (160 mg per week); eerste verlaging 100 mg eenmaal per week; tweede verlaging 80 mg eenmaal per week; derde verlaging 60 mg eenmaal per week.
• Als de symptomen niet verdwijnen, moet de behandeling worden gestaakt.
• Tabel 2 van de SmPC geeft de te nemen maatregel voor elke bijwerking per graad (bijvoorbeeld: een aantal bloedplaatjes van 25.000 tot minder dan 75.000/µl vereist een verlaging met één dosisniveau). Bloedbeeld, natrium, lichaamsgewicht en voedingstoestand worden in de eerste twee maanden vaker gecontroleerd.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten ouder dan 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis; geen gegevens bij terminale nierziekte of hemodialyse, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine ≤1 maal de bovengrens van normaal met ASAT hoger dan 1 maal, of bilirubine hoger dan 1 tot 1,5 maal met een willekeurig ASAT) of matige stoornis (bilirubine hoger dan 1,5 tot 3 maal met een willekeurig ASAT). Bij ernstige stoornis (bilirubine hoger dan 3 maal met een willekeurig ASAT) wordt de startdosis verlaagd tot 80 mg eenmaal per week met SVd of 100 mg eenmaal per week met Sd; latere doses kunnen worden verhoogd of verlaagd op basis van veiligheid en verdraagbaarheid.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld; geen gegevens.

Gemiste, vertraagde of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist of vertraagd, of de patiënt braakt na een dosis, wordt de dosis niet herhaald. De volgende dosis wordt ingenomen op de eerstvolgende regulier geplande dag.

Combinatiepartners

Lees vóór de start de SmPC van elk geneesmiddel dat samen met selinexor wordt gegeven, inclusief de waarschuwingen, voorzorgen en aanbevolen gelijktijdige behandelingen.

Ondersteunende zorg

Patiënten moeten gedurende de hele behandeling voldoende vocht en calorieën binnenkrijgen; intraveneuze hydratie moet worden overwogen voor patiënten met een risico op uitdroging. Profylaxe met een 5-HT3-antagonist en/of andere middelen tegen misselijkheid wordt gegeven voor en tijdens de behandeling.

Trombocytopenie en neutropenie

Het volledige bloedbeeld wordt gecontroleerd bij aanvang, tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd, vaker in de eerste twee maanden. Trombocytopenie graad 3/4 kan leiden tot klinisch significante bloedingen en in zeldzame gevallen tot mogelijk fatale bloedingen; patiënten worden gecontroleerd op tekenen van bloedingen. Dit kan worden behandeld met dosisonderbrekingen of -aanpassingen en bloedplaatjestransfusies. Ernstige neutropenie is gemeld, in enkele gevallen met gelijktijdige infectie; patiënten worden gecontroleerd op tekenen van infectie en koloniestimulerende factoren kunnen worden gebruikt.

Gastro-intestinale toxiciteit, gewichtsverlies en anorexia

Misselijkheid, braken en diarree kunnen ernstig zijn en kunnen antiemetica en middelen tegen diarree nodig maken; vocht met elektrolyten voorkomt uitdroging bij patiënten met een risico. Selinexor kan ook gewichtsverlies en anorexia veroorzaken: lichaamsgewicht, voedingstoestand en volumestatus worden gecontroleerd bij aanvang, tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd. Dosisaanpassing, eetlustopwekkers en voedingsadvies kunnen nodig zijn.

Verwardheid en duizeligheid

Patiënten moeten situaties vermijden waarin duizeligheid of verwardheid een probleem zou kunnen zijn en mogen geen andere geneesmiddelen die deze kunnen veroorzaken innemen zonder medisch advies. Ze mogen geen voertuigen besturen of zware machines bedienen totdat de symptomen zijn verdwenen.

Hyponatriëmie

De natriumspiegels worden gecontroleerd bij aanvang, tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd, vaker in de eerste twee maanden. Natrium wordt gecorrigeerd voor gelijktijdige hyperglykemie (serumglucose hoger dan 150 mg/dl) en een hoog serumparaproteïne. Hyponatriëmie wordt behandeld volgens medische richtlijnen (intraveneus natriumchloride en/of zouttabletten, met herziening van het dieet) en kan een dosisonderbreking of -aanpassing vereisen.

Cataract

Nieuw ontstaan of verergering van cataract kan optreden. Een oogonderzoek kan worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd, en cataract wordt behandeld volgens medische richtlijnen, inclusief chirurgie indien gerechtvaardigd.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is gemeld. Patiënten met een hoog risico worden nauwlettend gecontroleerd en het wordt onmiddellijk behandeld volgens de richtlijnen van de instelling.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis voorkomen dat zij zwanger worden of zich onthouden van geslachtsgemeenschap; een zwangerschapstest wordt aanbevolen voor de start. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten die zich kunnen voortplanten, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken of zich onthouden van seksuele activiteit.
• Zwangerschap: geen gegevens bij zwangere vrouwen; dierstudies toonden schade aan de foetus. Selinexor wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Als zwangerschap optreedt, wordt selinexor onmiddellijk gestaakt en wordt de patiënte op de hoogte gebracht van het potentiële gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of selinexor of de metabolieten ervan in de moedermelk overgaan en een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: op basis van bevindingen bij dieren kan selinexor de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen verminderen.

Natrium

Elke tablet van 20 mg bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat hij in wezen natriumvrij is.

Invloed op de rijvaardigheid

Selinexor kan een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het kan vermoeidheid, verwardheid en duizeligheid veroorzaken, en patiënten met deze symptomen mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Nexpovio vereist geen speciale bewaarcondities. De tabletten worden geleverd in PVC/PCTFE/PVC-aluminium blisters, verpakt in kindveilige binnendozen (vier per buitendoos). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

5 jaar.

Alleen op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Nexpovio is een tablet die op de doseringsdagen via de mond wordt ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.