Selinexor

Selinexor ist ein reversibler kovalenter selektiver Inhibitor des nuklearen Exports (SINE), der Exportin 1 (XPO1) spezifisch blockiert. XPO1 ist der wichtigste Transporter, der viele Cargoproteine aus dem Zellkern heraustransportiert, darunter Tumorsuppressorproteine, Wachstumsregulatoren und die Boten-RNA wachstumsfördernder (onkogener) Proteine. Das Zurückhalten dieser Cargos im Zellkern wirkt gegen die Tumorzelle.

Wirkmechanismus

• XPO1-Blockade: Selinexor bindet Exportin 1 und hindert es daran, seine Cargos aus dem Zellkern heraus zu transportieren.
• Anreicherung von Tumorsuppressoren: Tumorsuppressorproteine reichern sich im Zellkern an, was den Zellzyklus anhält, Onkoproteine wie c-Myc und Cyclin D1 senkt und zur Apoptose von Krebszellen führt. Beschrieben wird auch eine nukleäre Retention des Inhibitors von NF-κB mit geringerer NF-κB-Aktivität.
• Kombinationseffekt: Mit Dexamethason und/oder Bortezomib zeigte Selinexor beim multiplen Myelom in vitro synergistische zytotoxische Effekte und in Xenograft-Mausmodellen eine stärkere Antitumoraktivität, einschließlich Modellen mit Resistenz gegenüber Proteasom-Inhibitoren.
• Kardiale Elektrophysiologie: Das QTc-Intervall wurde mit mehreren Dosen bis zu 175 mg zweimal wöchentlich bei Patienten mit stark vorbehandelten hämatologischen Malignomen untersucht. Selinexor hatte bei der therapeutischen Dosis keinen großen Effekt (nicht mehr als 20 ms).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 4 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit (800–1.000 Kalorien, etwa die Hälfte davon aus Fett) hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition.
• Verteilung: zu 95,0 % an humane Plasmaproteine gebunden; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 133 l bei Krebspatienten (Populationsanalyse).
• Metabolismus: über CYP3A4, mehrere UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) und Glutathion-S-Transferasen (GST).
• Elimination: mittlere Halbwertszeit 6–8 Stunden nach einer Einzeldosis von 80 mg; scheinbare Gesamtclearance etwa 18,6 l/h bei Krebspatienten.
• Besondere Patientengruppen: Alter (18–94 Jahre), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch signifikanten Effekt. Die Nierenfunktion, einschließlich schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min), veränderte die Exposition nicht. Eine leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung hatte keinen klinisch relevanten Effekt; bei schwerer Einschränkung (Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs) war die dosisnormalisierte Exposition um bis zu 32 % höher.

Nexpovio ist bei Erwachsenen mit multiplem Myelom angezeigt:

• In Kombination mit Bortezomib und Dexamethason: zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.
• In Kombination mit Dexamethason: zur Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens vier Vortherapien erhalten haben und deren Erkrankung refraktär gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper ist und die unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

• Überempfindlichkeit gegen Selinexor oder einen der sonstigen Bestandteile.

Mit Bortezomib und Dexamethason (SVd, 195 Patienten) waren die häufigsten Reaktionen (≥30 %) Thrombozytopenie (62 %), Übelkeit (50 %), Fatigue (42 %), Anämie (37 %), verminderter Appetit (35 %), Diarrhö (33 %) und periphere Neuropathie (33 %). Mit Dexamethason (Sd, 214 Patienten, davon 83 mit penta-refraktärer Erkrankung) waren es Übelkeit (75 %), Thrombozytopenie (75 %), Fatigue (66 %), Anämie (60 %), verminderter Appetit (56 %), Gewichtsabnahme (49 %), Diarrhö (47 %), Erbrechen (43 %), Hyponatriämie (40 %), Neutropenie (36 %) und Leukopenie (30 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Reaktionen (≥3 %) waren Pneumonie, Katarakt, Sepsis, Diarrhö, Erbrechen und Anämie mit SVd sowie Pneumonie, Sepsis, Thrombozytopenie, akute Nierenschädigung und Anämie mit Sd.

Mit Bortezomib und Dexamethason (SVd)

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie), verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Katarakt, verschwommenes Sehen, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Fatigue, Fieber, Asthenie, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Infektion der unteren Atemwege, Leukopenie, Lymphopenie, Hyponatriämie, Dehydratation, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Verwirrtheitszustand, Synkope, Amnesie (einschließlich Gedächtnisstörung), Gleichgewichtsstörung, Dysgeusie, Ageusie, Vertigo, Tachykardie, Hypotonie, Dyspnoe, Epistaxis, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Alopezie, Nachtschweiß, Pruritus, erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung, Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands, Unwohlsein, erhöhte Aspartat- und Alanin-Aminotransferase, Sturz, Kontusion.

Mit Dexamethason (Sd)

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Hyponatriämie, Dehydratation, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Dysgeusie, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Fatigue, Fieber, Asthenie, Gewichtsabnahme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Bakteriämie, febrile Neutropenie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperamylasämie, Hyperurikämie, Hyperlipasämie, Delirium, Halluzination, periphere Neuropathie, Synkope, Ageusie, Geschmacksstörung, Gleichgewichtsstörung, kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Gedächtnisstörung, Katarakt, Sehbeeinträchtigung, Tachykardie, Hypotonie, Dyspepsie, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Flatulenz, Alopezie, Nachtschweiß, Pruritus, Muskelspasmen, erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung, Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands, Unwohlsein, Gangstörung, Schüttelfrost, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase und alkalische Phosphatase, Sturz.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Tumorlysesyndrom, Enzephalopathie.

Thrombozytopenie (gelegentlich mit schweren Blutungen), Neutropenie mit Infektion, schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und schwere Diarrhö, Hyponatriämie, neu aufgetretener oder sich verschlechternder Katarakt und Tumorlysesyndrom sind die Reaktionen, die am genauesten beobachtet werden müssen; siehe Besondere Hinweise.

Es liegen nur wenige Daten zu Wechselwirkungen vor, und keine zeigte eine klinisch signifikante Wirkung auf Selinexor.

• Starker CYP3A4- und UGT-Induktor: Carbamazepin (bis zu 300 mg zweimal täglich) verursachte keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Selinexor-Exposition.
• Starker CYP3A4-Inhibitor: Clarithromycin (500 mg zweimal täglich über 7 Tage) verursachte keinen klinisch signifikanten Unterschied.
• Paracetamol: bis zu 1.000 mg täglich verursachten keinen klinisch signifikanten Unterschied.
• Arzneimittel, die Schwindel oder Verwirrtheit verursachen: Patienten sollten sie nicht ohne ärztlichen Rat einnehmen, da Selinexor diese Wirkungen selbst hervorrufen kann.
• Kombinationspartner: Wechselwirkungen von Bortezomib und Dexamethason sind in deren eigenen Fachinformationen beschrieben.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Behandlung des multiplen Myeloms erfahren sind. Nexpovio ist zum Einnehmen. Die Tablette wird im Ganzen mit Wasser geschluckt, an jedem Einnahmetag etwa zur gleichen Zeit. Sie darf nicht zerdrückt, gekaut, gebrochen oder geteilt werden, um das Risiko einer Hautreizung durch den Wirkstoff zu vermeiden. Sie kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Vor und während der Behandlung sollte eine begleitende prophylaktische Behandlung mit einem 5-HT3-Antagonisten und/oder anderen Mitteln gegen Übelkeit erfolgen.

Empfohlene Dosen

• Mit Bortezomib und Dexamethason (SVd), 35-Tage-Zyklus: Selinexor 100 mg oral einmal wöchentlich an Tag 1 jeder Woche (die Dosis sollte 70 mg/m² pro Dosis nicht überschreiten); Bortezomib 1,3 mg/m² subkutan einmal wöchentlich an Tag 1 jeder Woche über 4 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause; Dexamethason 20 mg oral zweimal wöchentlich an Tag 1 und 2 jeder Woche. Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• Mit Dexamethason (Sd): Selinexor 80 mg oral an Tag 1 und 3 jeder Woche, mit Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 3 jeder Woche. Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• Zu den Dosen und Dosisänderungen von Bortezomib und Dexamethason siehe deren eigene Fachinformationen.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen SVd: Anfangsdosis 100 mg einmal wöchentlich; erste Reduktion 80 mg einmal wöchentlich; zweite Reduktion 60 mg einmal wöchentlich; dritte Reduktion 40 mg einmal wöchentlich.
• Dosisstufen Sd: Anfangsdosis 80 mg an Tag 1 und 3 jeder Woche (160 mg pro Woche); erste Reduktion 100 mg einmal wöchentlich; zweite Reduktion 80 mg einmal wöchentlich; dritte Reduktion 60 mg einmal wöchentlich.
• Wenn die Symptome nicht abklingen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• Tabelle 2 der Fachinformation nennt die Maßnahme für jede Nebenwirkung nach Schweregrad (zum Beispiel erfordert eine Thrombozytenzahl von 25.000 bis unter 75.000/µl eine Reduktion um eine Dosisstufe). Blutbild, Natrium, Körpergewicht und Ernährungszustand werden in den ersten zwei Monaten häufiger kontrolliert.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung; keine Daten bei terminaler Niereninsuffizienz oder Hämodialyse, daher kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Einschränkung (Gesamtbilirubin ≤1-Faches der Obergrenze des Normbereichs bei AST über dem 1-Fachen, oder Bilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen bei beliebigem AST) oder mittelschwerer Einschränkung (Bilirubin über dem 1,5- bis 3-Fachen bei beliebigem AST). Bei schwerer Einschränkung (Bilirubin über dem 3-Fachen bei beliebigem AST) wird die Anfangsdosis auf 80 mg einmal wöchentlich mit SVd oder 100 mg einmal wöchentlich mit Sd reduziert; spätere Dosen können je nach Sicherheit und Verträglichkeit erhöht oder verringert werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; keine Daten.

Versäumte, verspätete oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis versäumt oder verspätet eingenommen oder erbricht der Patient nach einer Dosis, wird die Dosis nicht wiederholt. Die nächste Dosis wird am nächsten regulär vorgesehenen Tag eingenommen.

Kombinationspartner

Vor Behandlungsbeginn ist die Fachinformation jedes zusammen mit Selinexor angewendeten Arzneimittels zu lesen, einschließlich seiner Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und empfohlenen begleitenden Behandlungen.

Supportivtherapie

Patienten sollten während der gesamten Behandlung eine ausreichende Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr aufrechterhalten; bei Patienten mit Dehydratationsrisiko sollte eine intravenöse Hydratation erwogen werden. Vor und während der Behandlung erfolgt eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Antagonisten und/oder anderen Mitteln gegen Übelkeit.

Thrombozytopenie und Neutropenie

Das große Blutbild wird zu Beginn, während der Behandlung und nach klinischer Indikation kontrolliert, in den ersten zwei Monaten häufiger. Eine Thrombozytopenie vom Grad 3/4 kann zu klinisch signifikanten Blutungen und in seltenen Fällen zu potenziell tödlichen Hämorrhagien führen; die Patienten werden auf Anzeichen von Blutungen überwacht. Sie kann durch Dosisunterbrechungen oder -modifikationen und Thrombozytentransfusionen behandelt werden. Über schwere Neutropenie wurde berichtet, in einigen Fällen mit gleichzeitiger Infektion; die Patienten werden auf Anzeichen einer Infektion überwacht, und koloniestimulierende Faktoren können angewendet werden.

Gastrointestinale Toxizität, Gewichtsverlust und Anorexie

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö können schwer sein und Antiemetika und Antidiarrhoika erfordern; Flüssigkeit mit Elektrolyten beugt bei gefährdeten Patienten einer Dehydratation vor. Selinexor kann außerdem Gewichtsverlust und Anorexie verursachen: Körpergewicht, Ernährungszustand und Volumenstatus werden zu Beginn, während der Behandlung und nach Indikation kontrolliert. Dosismodifikation, Appetitstimulanzien und eine Ernährungsberatung können erforderlich sein.

Verwirrtheitszustand und Schwindelgefühl

Patienten sollten Situationen vermeiden, in denen Schwindelgefühl oder Verwirrtheit ein Problem darstellen könnten, und sollten keine anderen Arzneimittel, die diese hervorrufen können, ohne ärztlichen Rat einnehmen. Sie sollten kein Fahrzeug führen und keine schweren Maschinen bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Hyponatriämie

Der Natriumspiegel wird zu Beginn, während der Behandlung und nach Indikation kontrolliert, in den ersten zwei Monaten häufiger. Natrium wird für eine gleichzeitige Hyperglykämie (Serumglukose über 150 mg/dl) und ein hohes Serum-Paraprotein korrigiert. Die Hyponatriämie wird gemäß den medizinischen Leitlinien behandelt (intravenöses Natriumchlorid und/oder Salztabletten, mit Überprüfung der Ernährung) und kann eine Dosisunterbrechung oder -modifikation erfordern.

Katarakt

Es kann zu einem neu auftretenden oder sich verschlechternden Katarakt kommen. Eine Augenuntersuchung kann nach klinischer Indikation erfolgen, und der Katarakt wird gemäß den medizinischen Leitlinien behandelt, einschließlich einer Operation, falls gerechtfertigt.

Tumorlysesyndrom

Über ein Tumorlysesyndrom wurde berichtet. Patienten mit hohem Risiko werden engmaschig überwacht, und es wird umgehend gemäß den institutionellen Leitlinien behandelt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Schwangerschaft vermeiden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten; vor Beginn wird ein Schwangerschaftstest empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im zeugungsfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten.
• Schwangerschaft: keine Daten bei schwangeren Frauen; Tierstudien zeigten fetale Schäden. Selinexor wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen. Tritt eine Schwangerschaft ein, wird Selinexor sofort abgesetzt, und die Patientin wird über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Selinexor oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Aufgrund von Befunden bei Tieren kann Selinexor die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen.

Natrium

Jede 20-mg-Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Selinexor kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es kann Fatigue, Verwirrtheitszustand und Schwindelgefühl verursachen, und Patienten mit diesen Symptomen sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Nexpovio erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Tabletten werden in PVC/PCTFE/PVC-Aluminium-Blisterpackungen geliefert, die in kindergesicherten Innenkartons verpackt sind (vier pro Umkarton). Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

5 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der in der Behandlung des multiplen Myeloms erfahren ist. Nexpovio ist eine Tablette, die an den Einnahmetagen über den Mund eingenommen wird, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.