Selinexor

Selinexor è un inibitore selettivo dell’esportazione nucleare (SINE) covalente reversibile che blocca in modo specifico l’esportina 1 (XPO1). XPO1 è il principale trasportatore che sposta fuori dal nucleo cellulare molte proteine cargo, tra cui proteine oncosoppressori, regolatori della crescita e gli RNA messaggeri di proteine che favoriscono la crescita (oncogeniche). Il mantenimento di questi cargo nel nucleo agisce contro la cellula tumorale.

Meccanismo d’azione

• Blocco di XPO1: selinexor si lega all’esportina 1 e le impedisce di trasportare il proprio cargo fuori dal nucleo.
• Accumulo di oncosoppressori: le proteine oncosoppressori si accumulano nel nucleo, il che arresta il ciclo cellulare, riduce oncoproteine come c-Myc e ciclina D1 e porta all’apoptosi delle cellule tumorali. Viene descritta anche la ritenzione nucleare dell’inibitore di NF-κB, con minore attività di NF-κB.
• Effetto della combinazione: con desametasone e/o bortezomib, selinexor ha mostrato effetti citotossici sinergici nel mieloma multiplo in vitro e una maggiore attività antitumorale in modelli di xenotrapianto murino, compresi modelli resistenti agli inibitori del proteasoma.
• Elettrofisiologia cardiaca: l’intervallo QTc è stato studiato con dosi multiple fino a 175 mg due volte alla settimana in pazienti con neoplasie ematologiche fortemente pretrattati. Selinexor non ha avuto un effetto di rilievo (non superiore a 20 ms) al livello di dose terapeutico.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 4 ore da una dose orale. Un pasto ad alto contenuto di grassi (800–1.000 calorie, circa la metà da grassi) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione.
• Distribuzione: legato per il 95,0% alle proteine plasmatiche umane; volume di distribuzione apparente di circa 133 l nei pazienti oncologici (analisi di popolazione).
• Metabolismo: tramite CYP3A4, diverse UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) e glutatione S-transferasi (GST).
• Eliminazione: emivita media di 6–8 ore dopo una singola dose da 80 mg; clearance totale apparente di circa 18,6 l/h nei pazienti oncologici.
• Popolazioni speciali: età (18–94 anni), sesso e razza non hanno avuto un effetto clinicamente significativo. La funzione renale, compresa la compromissione grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), non ha modificato l’esposizione. La compromissione epatica lieve e moderata non ha avuto un effetto clinicamente rilevante; nella compromissione grave (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma) l’esposizione normalizzata per la dose è risultata fino al 32% più alta.

Nexpovio è indicato negli adulti con mieloma multiplo:

• In associazione con bortezomib e desametasone: trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
• In associazione con desametasone: trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia è refrattaria ad almeno due inibitori del proteasoma, due agenti immunomodulatori e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

• Ipersensibilità a selinexor o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Con bortezomib e desametasone (SVd, 195 pazienti) le reazioni più frequenti (≥30%) sono state trombocitopenia (62%), nausea (50%), affaticamento (42%), anemia (37%), appetito ridotto (35%), diarrea (33%) e neuropatia periferica (33%). Con desametasone (Sd, 214 pazienti, 83 dei quali con malattia penta-refrattaria) sono state nausea (75%), trombocitopenia (75%), affaticamento (66%), anemia (60%), appetito ridotto (56%), peso diminuito (49%), diarrea (47%), vomito (43%), iponatriemia (40%), neutropenia (36%) e leucopenia (30%). Le reazioni gravi segnalate più comunemente (≥3%) sono state polmonite, cataratta, sepsi, diarrea, vomito e anemia con SVd, e polmonite, sepsi, trombocitopenia, danno renale acuto e anemia con Sd.

Con bortezomib e desametasone (SVd)

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, rinofaringite, trombocitopenia, anemia, neutropenia (compresa la neutropenia febbrile), appetito ridotto, insonnia, neuropatia periferica, capogiro, cefalea, cataratta, visione offuscata, tosse, nausea, diarrea, vomito, stipsi, affaticamento, piressia, astenia, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione delle vie respiratorie inferiori, leucopenia, linfopenia, iponatriemia, disidratazione, ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperpotassiemia, ipomagnesiemia, stato confusionale, sincope, amnesia (compresa la compromissione della memoria), disturbo dell’equilibrio, disgeusia, ageusia, vertigine, tachicardia, ipotensione, dispnea, epistassi, dolore addominale, dispepsia, secchezza delle fauci, flatulenza, alopecia, sudorazioni notturne, prurito, creatinina ematica aumentata, danno renale acuto, deterioramento delle condizioni fisiche generali, malessere, aspartato e alanina aminotransferasi aumentate, caduta, contusione.

Con desametasone (Sd)

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, iponatriemia, disidratazione, appetito ridotto, iperglicemia, ipopotassiemia, stato confusionale, insonnia, capogiro, disgeusia, cefalea, visione offuscata, dispnea, epistassi, tosse, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, stipsi, affaticamento, piressia, astenia, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, batteriemia, neutropenia febbrile, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperpotassiemia, ipomagnesiemia, iperamilasemia, iperuricemia, iperlipasemia, delirio, allucinazione, neuropatia periferica, sincope, ageusia, disturbo del gusto, disturbo dell’equilibrio, disturbo cognitivo, disturbo dell’attenzione, compromissione della memoria, cataratta, compromissione della vista, tachicardia, ipotensione, dispepsia, secchezza delle fauci, fastidio addominale, flatulenza, alopecia, sudorazioni notturne, prurito, spasmi muscolari, creatinina ematica aumentata, danno renale acuto, deterioramento delle condizioni fisiche generali, malessere, disturbo della deambulazione, brividi, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi e fosfatasi alcalina aumentate, caduta.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da lisi tumorale, encefalopatia.

Trombocitopenia (occasionalmente con emorragia grave), neutropenia con infezione, nausea, vomito e diarrea gravi, iponatriemia, cataratta di nuova insorgenza o in peggioramento e sindrome da lisi tumorale sono le reazioni da tenere maggiormente sotto controllo; vedere Avvertenze speciali.

Sono disponibili pochi dati sulle interazioni e nessuno ha mostrato un effetto clinicamente significativo su selinexor.

• Forte induttore di CYP3A4 e UGT: carbamazepina (fino a 300 mg due volte al giorno) non ha causato alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a selinexor.
• Forte inibitore di CYP3A4: claritromicina (500 mg due volte al giorno per 7 giorni) non ha causato alcuna differenza clinicamente significativa.
• Paracetamolo: fino a 1.000 mg al giorno non ha causato alcuna differenza clinicamente significativa.
• Medicinali che causano capogiro o confusione: i pazienti non devono assumerli senza consiglio medico, perché selinexor può causare questi effetti da solo.
• Medicinali in associazione: le interazioni di bortezomib e desametasone sono descritte nei rispettivi RCP.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione del mieloma multiplo. Nexpovio è per uso orale. La compressa va deglutita intera con acqua, più o meno alla stessa ora in ogni giorno di somministrazione. Non deve essere frantumata, masticata, spezzata o divisa, per evitare il rischio di irritazione cutanea dovuta al principio attivo. Può essere assunta con o senza cibo. Un trattamento concomitante profilattico con un antagonista del recettore 5-HT3 e/o altri agenti antinausea deve essere somministrato prima e durante il trattamento.

Dosi raccomandate

• Con bortezomib e desametasone (SVd), ciclo di 35 giorni: selinexor 100 mg per via orale una volta alla settimana il giorno 1 di ogni settimana (la dose non deve superare 70 mg/m² per dose); bortezomib 1,3 mg/m² per via sottocutanea una volta alla settimana il giorno 1 di ogni settimana per 4 settimane, seguite da 1 settimana di pausa; desametasone 20 mg per via orale due volte alla settimana nei giorni 1 e 2 di ogni settimana. Il trattamento continua fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Con desametasone (Sd): selinexor 80 mg per via orale nei giorni 1 e 3 di ogni settimana, con desametasone 20 mg per via orale nei giorni 1 e 3 di ogni settimana. Il trattamento continua fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Per le dosi e le modifiche della dose di bortezomib e desametasone, vedere i rispettivi RCP.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Livelli di dose SVd: dose iniziale 100 mg una volta alla settimana; prima riduzione 80 mg una volta alla settimana; seconda riduzione 60 mg una volta alla settimana; terza riduzione 40 mg una volta alla settimana.
• Livelli di dose Sd: dose iniziale 80 mg nei giorni 1 e 3 di ogni settimana (160 mg alla settimana); prima riduzione 100 mg una volta alla settimana; seconda riduzione 80 mg una volta alla settimana; terza riduzione 60 mg una volta alla settimana.
• Se i sintomi non si risolvono, il trattamento deve essere interrotto.
• La Tabella 2 dell’RCP indica l’intervento da adottare per ogni reazione avversa in base al grado (ad esempio, una conta piastrinica da 25.000 a meno di 75.000/µl richiede una riduzione di un livello di dose). Emocromo, sodio, peso corporeo e stato nutrizionale vengono controllati più spesso nei primi due mesi.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave; non ci sono dati nella malattia renale allo stadio terminale o in emodialisi, quindi non è possibile formulare una raccomandazione sulla dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale ≤1 volta il limite superiore della norma con AST superiore a 1 volta, oppure bilirubina superiore a 1 fino a 1,5 volte con qualsiasi AST) o moderata (bilirubina superiore a 1,5 fino a 3 volte con qualsiasi AST). Nella compromissione grave (bilirubina superiore a 3 volte con qualsiasi AST) la dose iniziale è ridotta a 80 mg una volta alla settimana con SVd o a 100 mg una volta alla settimana con Sd; le dosi successive possono essere aumentate o ridotte in base alla sicurezza e alla tollerabilità.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; nessun dato.

Dose dimenticata, ritardata o vomitata

Se una dose viene dimenticata o ritardata, oppure il paziente vomita dopo una dose, la dose non viene ripetuta. La dose successiva viene assunta il giorno successivo previsto regolarmente.

Medicinali in associazione

Prima di iniziare, leggere l’RCP di ciascun medicinale somministrato con selinexor, comprese le sue avvertenze, precauzioni e i trattamenti concomitanti raccomandati.

Terapia di supporto

I pazienti devono mantenere un adeguato apporto di liquidi e calorie per tutta la durata del trattamento; l’idratazione per via endovenosa deve essere presa in considerazione per quelli a rischio di disidratazione. Prima e durante il trattamento viene effettuata la profilassi con un antagonista del recettore 5-HT3 e/o altri agenti antinausea.

Trombocitopenia e neutropenia

L’emocromo completo viene controllato al basale, durante il trattamento e come clinicamente indicato, più spesso nei primi due mesi. La trombocitopenia di grado 3/4 può portare a emorragie clinicamente significative e, in rari casi, a emorragie potenzialmente fatali; i pazienti vengono monitorati per rilevare segni di sanguinamento. Può essere gestita con interruzioni o modifiche della dose e trasfusioni di piastrine. È stata segnalata neutropenia grave, in alcuni casi con infezione concomitante; i pazienti vengono monitorati per rilevare segni di infezione e possono essere usati fattori stimolanti le colonie.

Tossicità gastrointestinale, perdita di peso e anoressia

Nausea, vomito e diarrea possono essere gravi e richiedere medicinali antiemetici e antidiarroici; i liquidi con elettroliti prevengono la disidratazione nei pazienti a rischio. Selinexor può anche causare perdita di peso e anoressia: il peso corporeo, lo stato nutrizionale e lo stato volemico vengono controllati al basale, durante il trattamento e come indicato. Possono essere necessari una modifica della dose, stimolanti dell’appetito e una consulenza nutrizionale.

Stato confusionale e capogiro

I pazienti devono evitare situazioni in cui il capogiro o la confusione potrebbero costituire un problema e non devono assumere altri medicinali che possano causarli senza consiglio medico. Non devono guidare né utilizzare macchinari pesanti finché i sintomi non si sono risolti.

Iponatriemia

I livelli di sodio vengono controllati al basale, durante il trattamento e come indicato, più spesso nei primi due mesi. Il sodio viene corretto per l’iperglicemia concomitante (glucosio sierico superiore a 150 mg/dl) e per l’elevata paraproteina sierica. L’iponatriemia viene trattata secondo le linee guida mediche (cloruro di sodio per via endovenosa e/o compresse di sale, con revisione della dieta) e può richiedere un’interruzione o una modifica della dose.

Cataratta

Può verificarsi l’insorgenza o il peggioramento di una cataratta. Può essere eseguito un esame oculistico come clinicamente indicato e la cataratta viene trattata secondo le linee guida mediche, compreso l’intervento chirurgico se giustificato.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata la sindrome da lisi tumorale. I pazienti ad alto rischio vengono monitorati attentamente e la sindrome viene trattata tempestivamente secondo le linee guida istituzionali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza o astenersi dai rapporti sessuali durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose; prima di iniziare è raccomandato un test di gravidanza. Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile in età riproduttiva devono usare un metodo contraccettivo efficace, oppure astenersi dall’attività sessuale, durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato danni al feto. Selinexor non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo. Se si verifica una gravidanza, selinexor viene sospeso immediatamente e alla paziente viene comunicato il potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se selinexor o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: sulla base dei risultati negli animali, selinexor può compromettere la fertilità nelle donne e negli uomini.

Sodio

Ogni compressa da 20 mg contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Selinexor può avere un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare affaticamento, stato confusionale e capogiro, e i pazienti con questi sintomi non devono guidare né usare macchinari.

Nexpovio non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse sono fornite in blister di PVC/PCTFE/PVC-alluminio, confezionati in astucci interni a prova di bambino (quattro per astuccio esterno). Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

5 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione del mieloma multiplo. Nexpovio è una compressa assunta per via orale nei giorni di somministrazione, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.