Sacituzumab govitecano

O sacituzumab govitecano é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido ao Trop-2. O anticorpo, o sacituzumab (uma IgG1κ hRS7 humanizada), reconhece o Trop-2, uma proteína de superfície altamente expressa em muitas células cancerosas. Transporta o SN-38, um inibidor da topoisomerase I de pequena molécula, ligado por um ligante hidrolisável; em média, 7–8 moléculas de SN-38 estão ligadas a cada molécula de anticorpo.

Mecanismo de ação

• Ligação e internalização: o anticorpo liga-se às células tumorais que expressam o Trop-2 e é rapidamente internalizado pela célula.
• Libertação da carga: o SN-38 é libertado do ligante hidrolisável, muito provavelmente no interior da célula.
• Inibição da topoisomerase I: o SN-38 impede a religação das quebras de cadeia simples do ADN provocadas pela topoisomerase I. O dano resultante no ADN conduz à apoptose e à morte celular.
• Contributo do anticorpo: dados limitados sugerem que a parte do anticorpo pode acrescentar uma toxicidade celular própria dirigida pelo anticorpo.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por via intravenosa. Após a primeira dose de 10 mg/kg, a concentração máxima média foi de cerca de 258 µg/ml para o conjugado e de cerca de 97 ng/ml para o SN-38 livre. O pembrolizumab não altera a farmacocinética de nenhum dos dois.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 4,79 l. O SN-38 permanece maioritariamente ligado ao anticorpo no soro; o SN-38 livre representou apenas cerca de 2–5 % do total num estudo inicial.
• Metabolismo: não foram realizados estudos de metabolismo do conjugado. O SN-38 é metabolizado pela UGT1A1 e o seu glucuronido é encontrado no soro.
• Eliminação: semivida mediana de cerca de 170 horas para o conjugado e de 21,4 horas para o SN-38 livre; depuração de cerca de 0,129 l/h. A eliminação renal do SN-38 é mínima.
• Populações especiais: a idade, a raça e o compromisso renal ligeiro ou moderado não tiveram efeito na farmacocinética. A exposição é semelhante no compromisso hepático ligeiro; os dados são limitados no compromisso hepático moderado ou grave e inexistentes no compromisso renal grave.

• Cancro da mama triplo negativo (CMTN), com pembrolizumab: adultos com CMTN irressecável localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica sistémica prévia para a doença metastática e cujos tumores expressam PD-L1 com uma pontuação positiva combinada (CPS) de, pelo menos, 10.
• CMTN, monoterapia em primeira linha: adultos com CMTN irressecável localmente avançado ou metastático que não receberam terapêutica sistémica prévia para a doença metastática e que não são candidatos a terapêutica com inibidores de PD-1 ou PD-L1.
• CMTN, monoterapia em linhas posteriores: adultos com CMTN irressecável ou metastático que receberam duas ou mais terapêuticas sistémicas prévias, pelo menos uma delas para a doença avançada.
• Cancro da mama com recetores hormonais (RH) positivos e HER2 negativo, monoterapia: adultos com doença irressecável ou metastática que receberam terapêutica de base endócrina e, pelo menos, duas terapêuticas sistémicas adicionais no contexto avançado.

• Hipersensibilidade ao sacituzumab govitecano ou a qualquer um dos excipientes (MES, polissorbato 80, trealose di-hidratada).

As listas abaixo referem-se à monoterapia (963 doentes, dados agrupados de quatro estudos). As reações mais frequentes foram neutropenia (67,3 %), náuseas (62,1 %), diarreia (59,9 %), fadiga (57,4 %), alopecia (48,3 %), anemia (40,1 %), obstipação (36,7 %), vómitos (31,3 %) e diminuição do apetite (23,3 %). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes foram neutropenia (48,6 %), diarreia (10,0 %), leucopenia (9,6 %), anemia (7,7 %), fadiga (5,8 %), neutropenia febril (5,6 %) e linfopenia (3,1 %). Com pembrolizumab (221 doentes), o perfil foi, em geral, semelhante, sendo a diarreia (70,1 %) e as náuseas (67,9 %) as mais frequentes, e a associação não aumentou as reações imunomediadas relacionadas com o pembrolizumab. As frequências referem-se a todas as causas, pelo que alguns acontecimentos podem ter outras causas.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, infeção das vias respiratórias superiores, neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, hipersensibilidade, diminuição do apetite, hipocaliemia, hipomagnesemia, cefaleia, tonturas, dispneia, tosse, diarreia, vómitos, obstipação, estomatite, náuseas, dor abdominal, alopecia, erupção cutânea, prurido, dor nas costas, artralgia, fadiga (incluindo astenia), aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, pneumonia, gripe, bronquite, nasofaringite, sinusite, herpes oral, neutropenia febril, trombocitopenia, desidratação, hiperglicemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, insónia, ansiedade, disgeusia, hipotensão, epistaxe, tosse produtiva, rinorreia, congestão nasal, síndrome de tosse das vias aéreas superiores, colite neutropénica, colite, dor abdominal superior, dispepsia, doença de refluxo gastroesofágico, distensão abdominal, erupção cutânea maculopapular, hiperpigmentação da pele, dermatite acneiforme, pele seca, dor torácica musculosquelética, espasmos musculares, hematúria, proteinúria, disúria, dor, arrepios, diminuição de peso, tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, aumento da lactato desidrogenase no sangue, reação relacionada com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): enterite.

As reações graves importantes são a neutropenia grave ou com risco de vida (a neutropenia levou a uma redução da dose em 14,2 % dos doentes e ocorreram infeções fatais secundárias à neutropenia em 0,6 %), a diarreia grave (início mediano aos 13 dias) e a hipersensibilidade (12,8 % dos doentes até ao dia seguinte à administração; de grau 3 ou superior em 0,5 %). Os doentes com 65 anos ou mais tiveram mais neutropenia febril, diarreia grave e infeções fatais.

Não foram realizados estudos de interação. O SN-38 é depurado pela UGT1A1, pelo que os medicamentos que afetam esta enzima podem alterar a exposição.

• Inibidores da UGT1A1 (por exemplo, propofol, cetoconazol, inibidores da tirosina cinase do EGFR): podem aumentar a exposição ao SN-38 e a taxa de reações adversas. Utilizar com precaução.
• Indutores da UGT1A1 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, ritonavir, tipranavir): podem diminuir a exposição ao SN-38. Utilizar com precaução.
• Num pequeno número de doentes a tomar inibidores (15) ou indutores (7), a exposição ao SN-38 livre foi comparável à dos doentes que não tomavam nenhum dos dois.
• Pembrolizumab: sem efeito na farmacocinética do sacituzumab govitecano ou do SN-38.

O sacituzumab govitecano tem de ser prescrito e administrado por profissionais de saúde com experiência em terapêutica antineoplásica, num ambiente com instalações completas de reanimação. Destina-se apenas a utilização intravenosa e tem de ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde com experiência no manuseamento de medicamentos antineoplásicos. Não pode ser administrado por injeção intravenosa rápida nem em bólus.

Dose recomendada

• 10 mg/kg de peso corporal em perfusão intravenosa uma vez por semana nos dias 1 e 8 de ciclos de 21 dias, isolado ou com pembrolizumab, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Com pembrolizumab: administrar primeiro o sacituzumab govitecano quando ambos são administrados no mesmo dia (consultar o RCM do pembrolizumab para a respetiva dose). O estado de PD-L1 é determinado com um dispositivo de diagnóstico in vitro com marcação CE destinado a ser utilizado com o pembrolizumab ou, se não existir nenhum disponível, com outro teste validado.
• Primeira perfusão: durante 3 horas. Perfusões seguintes: durante 1 a 2 horas se as anteriores tiverem sido toleradas. Os doentes são observados durante cada perfusão e, pelo menos, 30 minutos depois, para deteção de reações relacionadas com a perfusão.

Tratamento preventivo

• Antes de cada dose: tratamento pré-perfusão contra as reações à perfusão (antipiréticos, bloqueadores H1 e H2 ou corticosteroides, por exemplo 50 mg de hidrocortisona ou equivalente) e antieméticos (dois ou três medicamentos, por exemplo dexametasona com um antagonista dos recetores 5-HT3 ou NK-1). Dar aos doentes medicamentos para levar para casa contra as náuseas e os vómitos.
• Neutropenia: considerar a profilaxia primária com G-CSF desde o primeiro ciclo em doentes com maior risco de neutropenia febril.

Ajustes da dose

A dose pode ser reduzida de 10 mg/kg para 7,5 mg/kg e depois para 5 mg/kg; se for necessária nova redução, o tratamento é interrompido. A dose não é novamente aumentada.

• Neutropenia: não administrar no dia 1 se a contagem de neutrófilos for inferior a 1500/mm³, no dia 8 se for inferior a 1000/mm³, nem durante a febre neutropénica. Após neutropenia de grau 3 ou 4 ou neutropenia febril, suspender até à recuperação, administrar G-CSF conforme indicado e reduzir um nível em caso de neutropenia febril repetida ou neutropenia prolongada.
• Náuseas, vómitos, diarreia: em acontecimentos de grau 3 ou 4 não controlados com medicamentos de suporte, suspender até grau 1 ou inferior e depois reduzir um nível a cada ocorrência.
• Reações à perfusão: abrandar ou interromper a perfusão em reações de grau 1 a 3; interromper o tratamento no grau 4.
• Outras toxicidades de grau 3 ou 4 apesar de tratamento ideal: suspender até grau 1 ou inferior e depois reduzir um nível.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose aos 65 anos ou mais; os dados a partir dos 75 anos são limitados.
• Compromisso hepático: sem alteração no compromisso ligeiro (bilirrubina até 1,5 vezes o limite superior do normal e AST/ALT inferiores a 3 vezes). A segurança no compromisso moderado ou grave não está estabelecida e deve evitar-se a utilização quando a bilirrubina excede 1,5 vezes, ou a AST/ALT excedem 3 vezes (5 vezes com metástases hepáticas), o limite superior.
• Compromisso renal: sem alteração no compromisso ligeiro ou moderado. Não estudado no compromisso grave ou na doença renal terminal (depuração da creatinina inferior a 15 ml/min).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas; sem dados.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote de cada produto administrado devem ser claramente registados, para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico.

Neutropenia

Pode ocorrer neutropenia grave ou com risco de vida e foram observadas infeções fatais com neutropenia, sobretudo nos primeiros dois ciclos. As contagens de neutrófilos são monitorizadas durante o tratamento. Os fatores de risco de neutropenia febril incluem idade igual ou superior a 65 anos, neutropenia anterior, mau estado funcional, disfunção de órgãos e várias comorbilidades; nestes doentes considera-se a profilaxia com G-CSF.

Diarreia

Pode ocorrer diarreia grave, que em alguns casos causa desidratação e lesão renal aguda. O tratamento não é administrado na diarreia de grau 3 ou 4 e é retomado quando esta desce para grau 1 ou inferior. No início da diarreia, se não for encontrada causa infecciosa, é iniciada loperamida, com reposição de líquidos e eletrólitos conforme necessário. Os doentes com resposta colinérgica excessiva (cólicas abdominais, diarreia, salivação) podem receber atropina antes das doses seguintes.

Hipersensibilidade e reações à perfusão

Pode ocorrer hipersensibilidade grave e com risco de vida, incluindo anafilaxia. Recomenda-se o tratamento pré-perfusão, os doentes são observados durante e, pelo menos, 30 minutos após cada perfusão, e a velocidade é reduzida ou a perfusão interrompida se ocorrer uma reação. O tratamento é interrompido definitivamente perante uma reação relacionada com a perfusão com risco de vida.

Náuseas e vómitos

O medicamento é emetogénico, pelo que são administrados antieméticos preventivos. É suspenso em caso de náuseas de grau 3 ou vómitos de grau 3 ou 4 e retomado com medidas de suporte adicionais assim que estes descerem para grau 1 ou inferior.

Atividade reduzida da UGT1A1

As pessoas homozigóticas para o alelo UGT1A1*28 têm maior risco de neutropenia, neutropenia febril, anemia e outras reações adversas: a neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreu em 59,6 % destas, contra 44,9 % dos doentes com o gene de tipo selvagem, e as taxas também foram mais elevadas nos doentes heterozigóticos para UGT1A1*6. Os doentes com atividade reduzida conhecida da UGT1A1 são monitorizados de perto. Não é necessário realizar testes, porque a gestão e as modificações da dose são as mesmas para todos os doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres que possam engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose; os doentes do sexo masculino com parceiras que possam engravidar, durante 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados. O medicamento pode causar teratogenicidade ou morte embrionária e fetal, porque contém o SN-38 genotóxico e atua em células de divisão rápida. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a situação da mulher o exija, e o estado de gravidez é verificado antes do início do tratamento. Uma mulher que engravide tem de contactar o seu médico de imediato.
• Amamentação: não se sabe se passa para o leite humano; a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: os resultados em animais sugerem que pode comprometer a fertilidade em mulheres com potencial reprodutivo; não existem dados em seres humanos.

Sódio

O medicamento é preparado com uma solução de cloreto de sódio, que deve ser contabilizada na ingestão diária total de sódio do doente.

Efeito na capacidade de conduzir

O sacituzumab govitecano tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, por exemplo devido a tonturas ou fadiga.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico a 2–8 °C. Não congelar e manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. É manuseado como um medicamento citotóxico e mantido numa cadeia de frio ininterrupta até a farmácia hospitalar preparar a perfusão. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos. Não utilizar após o prazo de validade.
• Após reconstituição: utilizar a solução reconstituída imediatamente para preparar a solução diluída. O saco de perfusão com a solução diluída pode ser conservado num frigorífico a 2–8 °C durante até 24 horas, protegido da luz e sem congelar, e depois administrado à temperatura ambiente (até 25 °C) no prazo de 8 horas, incluindo o tempo de perfusão.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), prescrito e administrado por profissionais de saúde com experiência em terapêutica antineoplásica. O sacituzumab govitecano é administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, numa cadeia de frio refrigerada (2–8 °C). Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de 200 mg.