Sacytuzumab gowitekan

Sacytuzumab gowitekan jest koniugatem przeciwciało-lek skierowanym przeciwko Trop-2. Przeciwciało, sacytuzumab (humanizowane przeciwciało hRS7 IgG1κ), rozpoznaje Trop-2, białko powierzchniowe silnie eksprymowane na wielu komórkach nowotworowych. Przenosi SN-38, drobnocząsteczkowy inhibitor topoizomerazy I, przyłączony za pomocą hydrolizowalnego łącznika; średnio do każdej cząsteczki przeciwciała przyłączonych jest 7–8 cząsteczek SN-38.

Mechanizm działania

• Wiązanie i internalizacja: przeciwciało wiąże się z komórkami guza eksprymującymi Trop-2 i jest szybko wchłaniane do komórki.
• Uwolnienie ładunku: SN-38 uwalnia się z hydrolizowalnego łącznika, najprawdopodobniej wewnątrz komórki.
• Hamowanie topoizomerazy I: SN-38 zapobiega ponownemu połączeniu pęknięć jednej nici DNA powstających z udziałem topoizomerazy I. Wynikające z tego uszkodzenie DNA prowadzi do apoptozy i śmierci komórki.
• Udział przeciwciała: ograniczone dane sugerują, że część przeciwciała może dodatkowo wywoływać własną toksyczność wobec komórek kierowaną przez przeciwciało.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany dożylnie. Po pierwszej dawce 10 mg/kg średnie stężenie maksymalne wynosiło około 258 µg/ml dla koniugatu i około 97 ng/ml dla wolnego SN-38. Pembrolizumab nie zmienia farmakokinetyki żadnego z nich.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 4,79 l. W surowicy SN-38 pozostaje w większości związany z przeciwciałem; wolny SN-38 stanowił we wczesnym badaniu tylko około 2–5% całości.
• Metabolizm: nie przeprowadzono badań metabolizmu koniugatu. SN-38 jest metabolizowany przez UGT1A1, a jego glukuronid wykrywa się w surowicy.
• Eliminacja: mediana okresu półtrwania wynosi około 170 godzin dla koniugatu i 21,4 godziny dla wolnego SN-38; klirens około 0,129 l/h. Eliminacja nerkowa SN-38 jest minimalna.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, rasa oraz łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na farmakokinetykę. Ekspozycja jest podobna przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby; dane są ograniczone przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby i nie ma ich przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek.

• Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC), z pembrolizumabem: dorośli z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia systemowego choroby przerzutowej i u których guzy wykazują ekspresję PD-L1 z łącznym wskaźnikiem dodatnim (CPS) wynoszącym co najmniej 10.
• TNBC, monoterapia w pierwszej linii: dorośli z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia systemowego choroby przerzutowej i nie są kandydatami do leczenia inhibitorami PD-1 lub PD-L1.
• TNBC, monoterapia w kolejnych liniach: dorośli z nieoperacyjnym lub przerzutowym TNBC, którzy otrzymali dwie lub więcej wcześniejszych terapii systemowych, w tym co najmniej jedną w chorobie zaawansowanej.
• Rak piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi (HR) i ujemnym HER2, monoterapia: dorośli z nieoperacyjną lub przerzutową chorobą, którzy otrzymali leczenie oparte na terapii endokrynologicznej i co najmniej dwie dodatkowe terapie systemowe w chorobie zaawansowanej.

• Nadwrażliwość na sacytuzumab gowitekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (MES, polisorbat 80, trehaloza dwuwodna).

Poniższe listy dotyczą monoterapii (963 pacjentów, dane zbiorcze z czterech badań). Najczęstszymi reakcjami były neutropenia (67,3%), nudności (62,1%), biegunka (59,9%), zmęczenie (57,4%), łysienie (48,3%), niedokrwistość (40,1%), zaparcie (36,7%), wymioty (31,3%) i zmniejszony apetyt (23,3%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub wyższego były neutropenia (48,6%), biegunka (10,0%), leukopenia (9,6%), niedokrwistość (7,7%), zmęczenie (5,8%), neutropenia z gorączką (5,6%) i limfopenia (3,1%). Z pembrolizumabem (221 pacjentów) profil był na ogół podobny, przy czym najczęściej występowały biegunka (70,1%) i nudności (67,9%), a skojarzenie nie zwiększało reakcji o podłożu immunologicznym związanych z pembrolizumabem. Częstości dotyczą wszystkich przyczyn, więc niektóre zdarzenia mogą mieć inne przyczyny.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia, nadwrażliwość, zmniejszony apetyt, hipokaliemia, hipomagnezemia, ból głowy, zawroty głowy, duszność, kaszel, biegunka, wymioty, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, nudności, ból brzucha, łysienie, wysypka, świąd, ból pleców, ból stawów, zmęczenie (w tym osłabienie), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zapalenie płuc, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok, opryszczka jamy ustnej, neutropenia z gorączką, małopłytkowość, odwodnienie, hiperglikemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia, bezsenność, lęk, zaburzenia smaku, niedociśnienie, krwawienie z nosa, kaszel z odkrztuszaniem, wodnisty wyciek z nosa, zatkany nos, zespół kaszlu górnych dróg oddechowych, neutropeniczne zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, ból w górnej części brzucha, niestrawność, choroba refluksowa przełyku, wzdęcie brzucha, wysypka plamisto-grudkowa, hiperpigmentacja skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, sucha skóra, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, skurcze mięśni, krwiomocz, białkomocz, dyzuria, ból, dreszcze, zmniejszenie masy ciała, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, reakcja związana z wlewem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie jelit.

Ciężkie reakcje o istotnym znaczeniu to ciężka lub zagrażająca życiu neutropenia (neutropenia prowadziła do zmniejszenia dawki u 14,2% pacjentów, a zakończone zgonem zakażenia wtórne do neutropenii wystąpiły u 0,6%), ciężka biegunka (mediana czasu do wystąpienia 13 dni) oraz nadwrażliwość (12,8% pacjentów do dnia po podaniu; stopnia 3 lub wyższego u 0,5%). U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych częściej występowały neutropenia z gorączką, ciężka biegunka i zakażenia zakończone zgonem.

Nie przeprowadzono badań interakcji. SN-38 jest eliminowany przez UGT1A1, więc leki wpływające na ten enzym mogą zmieniać ekspozycję.

• Inhibitory UGT1A1 (na przykład propofol, ketokonazol, inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR): mogą zwiększać ekspozycję na SN-38 i częstość działań niepożądanych. Stosować ostrożnie.
• Induktory UGT1A1 (na przykład karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, rytonawir, typranawir): mogą zmniejszać ekspozycję na SN-38. Stosować ostrożnie.
• U niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących inhibitory (15) lub induktory (7) ekspozycja na wolny SN-38 była porównywalna z ekspozycją u pacjentów nieprzyjmujących żadnych z nich.
• Pembrolizumab: brak wpływu na farmakokinetykę sacytuzumabu gowitekanu lub SN-38.

Sacytuzumab gowitekan musi być przepisywany i podawany przez pracowników opieki zdrowotnej doświadczonych w leczeniu przeciwnowotworowym, w warunkach zapewniających pełne możliwości resuscytacji. Jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego i musi być rekonstytuowany i rozcieńczany przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w postępowaniu z lekami przeciwnowotworowymi. Nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Zalecana dawka

• 10 mg/kg masy ciała w infuzji dożylnej raz w tygodniu w dniach 1. i 8. 21-dniowych cykli, samodzielnie lub z pembrolizumabem, do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Z pembrolizumabem: jeśli oba leki podaje się tego samego dnia, najpierw podać sacytuzumab gowitekan (dawkę pembrolizumabu zob. w jego SmPC). Status PD-L1 oznacza się za pomocą wyrobu do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE, przeznaczonego do stosowania z pembrolizumabem, lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu.
• Pierwszy wlew: w ciągu 3 godzin. Kolejne wlewy: w ciągu od 1 do 2 godzin, jeśli poprzednie były dobrze tolerowane. Pacjentów obserwuje się podczas każdego wlewu i przez co najmniej 30 minut po jego zakończeniu w celu wykrycia reakcji związanych z wlewem.

Leczenie zapobiegawcze

• Przed każdą dawką: leczenie przed wlewem zapobiegające reakcjom na wlew (leki przeciwgorączkowe, leki blokujące receptory H1 i H2 lub kortykosteroidy, na przykład 50 mg hydrokortyzonu lub odpowiednik) oraz leki przeciwwymiotne (dwa lub trzy leki, na przykład deksametazon z antagonistą receptora 5-HT3 lub NK-1). Pacjentom należy wydać do domu leki na nudności i wymioty.
• Neutropenia: u pacjentów o większym ryzyku neutropenii z gorączką rozważyć pierwotną profilaktykę G-CSF od pierwszego cyklu.

Modyfikacje dawki

Dawkę można zmniejszyć z 10 mg/kg do 7,5 mg/kg, a następnie do 5 mg/kg; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie, leczenie przerywa się. Dawki nie zwiększa się ponownie.

• Neutropenia: nie podawać w dniu 1., jeśli liczba neutrofili wynosi poniżej 1500/mm³, w dniu 8., jeśli wynosi poniżej 1000/mm³, ani w czasie gorączki neutropenicznej. Po neutropenii stopnia 3 lub 4 albo neutropenii z gorączką wstrzymać do ustąpienia, podać G-CSF zgodnie ze wskazaniami i zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy powtarzającej się neutropenii z gorączką lub przedłużającej się neutropenii.
• Nudności, wymioty, biegunka: w przypadku zdarzeń stopnia 3 lub 4 niekontrolowanych lekami wspomagającymi wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym wystąpieniu.
• Reakcje na wlew: zwolnić lub przerwać wlew w reakcjach stopnia od 1 do 3; przerwać leczenie w stopniu 4.
• Inne toksyczności stopnia 3 lub 4 mimo optymalnego postępowania: wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki w wieku 65 lat lub starszym; dane od 75. roku życia są ograniczone.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmian przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina do 1,5-krotności górnej granicy normy i AspAT/AlAT poniżej 3-krotności). Bezpieczeństwo przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach nie zostało ustalone, a stosowania należy unikać, gdy bilirubina przekracza 1,5-krotność lub AspAT/AlAT przekraczają 3-krotność (5-krotność przy przerzutach do wątroby) górnej granicy normy.
• Zaburzenia czynności nerek: bez zmian przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano przy ciężkich zaburzeniach ani w schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min).
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w wieku od 0 do 18 lat nie zostały ustalone; brak danych.

Identyfikowalność

Nazwę i numer serii każdego podanego produktu należy wyraźnie zapisać, aby poprawić identyfikowalność tego biologicznego produktu leczniczego.

Neutropenia

Może wystąpić ciężka lub zagrażająca życiu neutropenia, obserwowano też zakończone zgonem zakażenia z neutropenią, głównie w pierwszych dwóch cyklach. W trakcie leczenia monitoruje się liczbę neutrofili. Czynniki ryzyka neutropenii z gorączką obejmują wiek 65 lat lub więcej, wcześniejszą neutropenię, zły stan sprawności ogólnej, zaburzenia czynności narządów i kilka chorób współistniejących; u tych pacjentów rozważa się profilaktykę G-CSF.

Biegunka

Może wystąpić ciężka biegunka, w niektórych przypadkach powodująca odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek. Leczenia nie podaje się w biegunce stopnia 3 lub 4 i wznawia je, gdy ustąpi do stopnia 1 lub niższego. Po wystąpieniu biegunki, jeśli nie stwierdzono przyczyny zakaźnej, rozpoczyna się podawanie loperamidu, w razie potrzeby z uzupełnianiem płynów i elektrolitów. Pacjenci z nadmierną odpowiedzią cholinergiczną (skurcze brzucha, biegunka, ślinotok) mogą otrzymać atropinę przed kolejnymi dawkami.

Nadwrażliwość i reakcje związane z wlewem

Mogą wystąpić ciężkie i zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja. Zaleca się leczenie przed wlewem, pacjentów obserwuje się podczas każdego wlewu i przez co najmniej 30 minut po nim, a w razie wystąpienia reakcji zwalnia się tempo lub przerywa wlew. Leczenie przerywa się na stałe w przypadku zagrażającej życiu reakcji związanej z wlewem.

Nudności i wymioty

Lek ma działanie emetogenne, dlatego podaje się profilaktycznie leki przeciwwymiotne. Wstrzymuje się go przy nudnościach stopnia 3 lub wymiotach stopnia 3 lub 4 i wznawia z dodatkowymi środkami wspomagającymi, gdy ustąpią one do stopnia 1 lub niższego.

Zmniejszona aktywność UGT1A1

Osoby homozygotyczne pod względem allelu UGT1A1*28 mają większe ryzyko neutropenii, neutropenii z gorączką, niedokrwistości i innych działań niepożądanych: neutropenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 59,6% z nich, w porównaniu z 44,9% pacjentów z genem typu dzikiego, a odsetki były wyższe także u pacjentów heterozygotycznych pod względem UGT1A1*6. Pacjentów ze znaną zmniejszoną aktywnością UGT1A1 ściśle monitoruje się. Badanie nie jest wymagane, ponieważ postępowanie i modyfikacje dawki są takie same dla wszystkich pacjentów.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce; pacjenci płci męskiej z partnerkami, które mogą zajść w ciążę, przez 3 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych. Lek może powodować działanie teratogenne lub śmierć zarodka i płodu, ponieważ zawiera genotoksyczny SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kobiety tego wymaga, a status ciąży sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia. Kobieta, która zajdzie w ciążę, musi natychmiast skontaktować się z lekarzem.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 1 miesiąc po ostatniej dawce.
• Płodność: wyniki badań na zwierzętach sugerują, że może on zaburzać płodność u kobiet w wieku rozrodczym; brak danych u ludzi.

Sód

Lek przygotowuje się z roztworem chlorku sodu, który należy wliczyć do całkowitego dziennego spożycia sodu przez pacjenta.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Sacytuzumab gowitekan ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, na przykład z powodu zawrotów głowy lub zmęczenia.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać, a fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Lek traktuje się jak lek cytotoksyczny i utrzymuje w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym do czasu przygotowania infuzji przez aptekę szpitalną. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu, zob. Okres ważności.

• Fiolka nieotwarta: 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności.
• Po rekonstytucji: rekonstytuowany roztwór zużyć natychmiast do przygotowania roztworu rozcieńczonego. Worek infuzyjny z roztworem rozcieńczonym można przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C przez maksymalnie 24 godziny, chroniony przed światłem i niezamrożony, a następnie podać w temperaturze pokojowej (do 25 °C) w ciągu 8 godzin, wliczając czas trwania infuzji.

Wyłącznie na receptę (Rx), przepisywany i podawany przez pracowników opieki zdrowotnej doświadczonych w leczeniu przeciwnowotworowym. Sacytuzumab gowitekan podaje się w infuzji dożylnej w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, w chłodzonym łańcuchu chłodniczym (2–8 °C). Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę 200 mg.