Sacituzumab Govitecan

Sacituzumab govitecan ist ein gegen Trop-2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper Sacituzumab (ein humanisierter hRS7-IgG1κ) erkennt Trop-2, ein Oberflächenprotein, das auf vielen Krebszellen stark exprimiert wird. Er trägt SN-38, einen niedermolekularen Topoisomerase-I-Inhibitor, der über einen hydrolysierbaren Linker gebunden ist; durchschnittlich sind 7–8 SN-38-Moleküle an jedes Antikörpermolekül gebunden.

Wirkmechanismus

• Bindung und Internalisierung: Der Antikörper bindet an Trop-2-exprimierende Tumorzellen und wird rasch in die Zelle aufgenommen.
• Freisetzung der Nutzlast: SN-38 wird aus dem hydrolysierbaren Linker freigesetzt, höchstwahrscheinlich innerhalb der Zelle.
• Hemmung der Topoisomerase I: SN-38 verhindert die Wiederverknüpfung der von der Topoisomerase I verursachten Einzelstrangbrüche der DNA. Die dadurch entstehenden DNA-Schäden führen zu Apoptose und Zelltod.
• Beitrag des Antikörpers: Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass der Antikörperanteil eine eigene antikörpervermittelte Zelltoxizität beisteuern könnte.

Pharmakokinetik

• Resorption: intravenöse Gabe. Nach der ersten Dosis von 10 mg/kg betrug die mittlere Spitzenkonzentration etwa 258 µg/ml für das Konjugat und etwa 97 ng/ml für freies SN-38. Pembrolizumab verändert die Pharmakokinetik keiner der beiden Substanzen.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 4,79 l. SN-38 bleibt im Serum größtenteils an den Antikörper gebunden; freies SN-38 machte in einer frühen Studie nur etwa 2–5 % der Gesamtmenge aus.
• Metabolismus: Es wurden keine Metabolismusstudien mit dem Konjugat durchgeführt. SN-38 wird durch UGT1A1 metabolisiert, und sein Glucuronid wird im Serum nachgewiesen.
• Elimination: mediane Halbwertszeit etwa 170 Stunden für das Konjugat und 21,4 Stunden für freies SN-38; Clearance etwa 0,129 l/h. Die renale Elimination von SN-38 ist minimal.
• Besondere Patientengruppen: Alter, ethnische Zugehörigkeit und leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Die Exposition ist bei leichter Leberfunktionsstörung ähnlich; bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung sind die Daten begrenzt, und bei schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine vor.

• Triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) mit Pembrolizumab: Erwachsene mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC, die keine vorherige systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten haben und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) von mindestens 10 exprimieren.
• TNBC, Monotherapie in der Erstlinie: Erwachsene mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC, die keine vorherige systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten haben und für eine Therapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren nicht in Frage kommen.
• TNBC, Monotherapie in späteren Therapielinien: Erwachsene mit nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC, die zwei oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten haben, davon mindestens eine bei fortgeschrittener Erkrankung.
• Hormonrezeptor (HR)-positives, HER2-negatives Mammakarzinom, Monotherapie: Erwachsene mit nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung, die eine endokrin basierte Therapie und mindestens zwei weitere systemische Therapien in der fortgeschrittenen Situation erhalten haben.

• Überempfindlichkeit gegen Sacituzumab govitecan oder einen der sonstigen Bestandteile (MES, Polysorbat 80, Trehalose-Dihydrat).

Die folgenden Listen beziehen sich auf die Monotherapie (963 Patienten, gepoolt aus vier Studien). Die häufigsten Reaktionen waren Neutropenie (67,3 %), Übelkeit (62,1 %), Diarrhö (59,9 %), Fatigue (57,4 %), Alopezie (48,3 %), Anämie (40,1 %), Obstipation (36,7 %), Erbrechen (31,3 %) und verminderter Appetit (23,3 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder höher waren Neutropenie (48,6 %), Diarrhö (10,0 %), Leukopenie (9,6 %), Anämie (7,7 %), Fatigue (5,8 %), febrile Neutropenie (5,6 %) und Lymphopenie (3,1 %). Mit Pembrolizumab (221 Patienten) war das Profil im Allgemeinen ähnlich, wobei Diarrhö (70,1 %) und Übelkeit (67,9 %) am häufigsten auftraten; die Kombination erhöhte die mit Pembrolizumab verbundenen immunvermittelten Reaktionen nicht. Die Häufigkeiten gelten für alle Ursachen, sodass einige Ereignisse andere Ursachen haben können.

Sehr häufig (≥1/10): Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Stomatitis, Übelkeit, Bauchschmerzen, Alopezie, Hautausschlag, Pruritus, Rückenschmerzen, Arthralgie, Fatigue (einschließlich Asthenie), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Pneumonie, Influenza, Bronchitis, Nasopharyngitis, Sinusitis, oraler Herpes, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Dehydratation, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Schlaflosigkeit, Angst, Dysgeusie, Hypotonie, Epistaxis, produktiver Husten, Rhinorrhö, verstopfte Nase, Upper-Airway-Cough-Syndrom, neutropenische Kolitis, Kolitis, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen, makulopapulöser Hautausschlag, Hauthyperpigmentierung, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, muskuloskelettale Brustschmerzen, Muskelspasmen, Hämaturie, Proteinurie, Dysurie, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewichtsabnahme, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, infusionsbedingte Reaktion.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Enteritis.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind schwere oder lebensbedrohliche Neutropenie (die Neutropenie führte bei 14,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion, und tödliche Infektionen infolge der Neutropenie traten bei 0,6 % auf), schwere Diarrhö (medianer Beginn nach 13 Tagen) und Überempfindlichkeit (12,8 % der Patienten bis zum Tag nach der Gabe; Grad 3 oder höher bei 0,5 %). Patienten ab 65 Jahren hatten häufiger febrile Neutropenie, schwere Diarrhö und tödliche Infektionen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. SN-38 wird über UGT1A1 eliminiert, daher können Arzneimittel, die dieses Enzym beeinflussen, die Exposition verändern.

• UGT1A1-Inhibitoren (zum Beispiel Propofol, Ketoconazol, EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren): können die SN-38-Exposition und die Rate unerwünschter Reaktionen erhöhen. Mit Vorsicht anwenden.
• UGT1A1-Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir, Tipranavir): können die SN-38-Exposition verringern. Mit Vorsicht anwenden.
• Bei einer kleinen Zahl von Patienten, die Inhibitoren (15) oder Induktoren (7) einnahmen, war die Exposition gegenüber freiem SN-38 mit der von Patienten vergleichbar, die keines von beiden einnahmen.
• Pembrolizumab: keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sacituzumab govitecan oder SN-38.

Sacituzumab govitecan muss von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Krebstherapie verschrieben und verabreicht werden, in einer Umgebung mit vollständiger Ausstattung zur Wiederbelebung. Es ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt und muss von medizinischem Fachpersonal, das Erfahrung im Umgang mit Arzneimitteln zur Krebstherapie hat, rekonstituiert und verdünnt werden. Es darf nicht als intravenöse Druckinjektion oder Bolus gegeben werden.

Empfohlene Dosis

• 10 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion einmal wöchentlich an Tag 1 und Tag 8 von 21-Tage-Zyklen, allein oder mit Pembrolizumab, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Mit Pembrolizumab: Sacituzumab govitecan zuerst geben, wenn beide am selben Tag gegeben werden (zur Dosis von Pembrolizumab siehe dessen Fachinformation). Der PD-L1-Status wird mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum, das für die Anwendung mit Pembrolizumab vorgesehen ist, oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestimmt.
• Erste Infusion: über 3 Stunden. Spätere Infusionen: über 1 bis 2 Stunden, wenn die vorherigen vertragen wurden. Die Patienten werden während jeder Infusion und danach mindestens 30 Minuten lang auf infusionsbedingte Reaktionen beobachtet.

Vorbeugende Behandlung

• Vor jeder Dosis: Behandlung vor der Infusion gegen Infusionsreaktionen (Antipyretika, H1- und H2-Blocker oder Kortikosteroide, zum Beispiel 50 mg Hydrocortison oder Äquivalent) und Antiemetika (zwei oder drei Arzneimittel, zum Beispiel Dexamethason mit einem 5-HT3- oder einem NK-1-Rezeptorantagonisten). Den Patienten Arzneimittel gegen Übelkeit und Erbrechen für zu Hause mitgeben.
• Neutropenie: eine primäre Prophylaxe mit G-CSF ab dem ersten Zyklus bei Patienten mit höherem Risiko für febrile Neutropenie erwägen.

Dosisanpassungen

Die Dosis kann von 10 mg/kg auf 7,5 mg/kg und dann auf 5 mg/kg reduziert werden; ist eine weitere Reduktion erforderlich, wird die Behandlung abgebrochen. Die Dosis wird nicht wieder erhöht.

• Neutropenie: An Tag 1 nicht geben, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ liegt, an Tag 8, wenn sie unter 1.000/mm³ liegt, oder bei neutropenischem Fieber. Nach Neutropenie Grad 3 oder 4 oder febriler Neutropenie bis zur Erholung aussetzen, G-CSF nach Indikation geben und bei wiederholter febriler Neutropenie oder anhaltender Neutropenie um eine Stufe reduzieren.
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö: Bei Ereignissen vom Grad 3 oder 4, die mit unterstützenden Arzneimitteln nicht beherrscht werden, bis Grad 1 oder niedriger aussetzen und dann bei jedem Auftreten um eine Stufe reduzieren.
• Infusionsreaktionen: Die Infusion bei Reaktionen vom Grad 1 bis 3 verlangsamen oder unterbrechen; die Behandlung bei Grad 4 abbrechen.
• Andere Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 trotz optimaler Behandlung: bis Grad 1 oder niedriger aussetzen und dann um eine Stufe reduzieren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren; Daten ab 75 Jahren sind begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Änderung bei leichter Funktionsstörung (Bilirubin bis zum 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs und AST/ALT unter dem 3-Fachen). Die Sicherheit bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung ist nicht erwiesen, und die Anwendung sollte vermieden werden, wenn Bilirubin das 1,5-Fache oder AST/ALT das 3-Fache (5-Fache bei Lebermetastasen) der Obergrenze überschreiten.
• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min) nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen; keine Daten.

Rückverfolgbarkeit

Name und Chargenbezeichnung jedes verabreichten Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit dieses biologischen Arzneimittels zu verbessern.

Neutropenie

Es kann zu schwerer oder lebensbedrohlicher Neutropenie kommen, und es wurden tödliche Infektionen mit Neutropenie beobachtet, hauptsächlich in den ersten zwei Zyklen. Die Neutrophilenzahl wird während der Behandlung überwacht. Risikofaktoren für eine febrile Neutropenie sind ein Alter von 65 Jahren oder älter, eine frühere Neutropenie, ein schlechter Allgemeinzustand, Organfunktionsstörungen und mehrere Begleiterkrankungen; bei diesen Patienten wird eine G-CSF-Prophylaxe erwogen.

Diarrhö

Es kann zu schwerer Diarrhö kommen, die in einigen Fällen zu Dehydratation und akuter Nierenschädigung führt. Bei Diarrhö vom Grad 3 oder 4 wird die Behandlung nicht gegeben und wieder aufgenommen, wenn sie auf Grad 1 oder niedriger zurückgeht. Bei Beginn einer Diarrhö wird, wenn keine infektiöse Ursache gefunden wird, Loperamid begonnen, bei Bedarf mit Flüssigkeits- und Elektrolytersatz. Patienten mit einer übermäßigen cholinergen Reaktion (Bauchkrämpfe, Diarrhö, Speichelfluss) können vor späteren Dosen Atropin erhalten.

Überempfindlichkeit und Infusionsreaktionen

Es können schwere und lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie auftreten. Eine Behandlung vor der Infusion wird empfohlen, die Patienten werden während und mindestens 30 Minuten nach jeder Infusion beobachtet, und die Infusionsgeschwindigkeit wird verringert oder die Infusion unterbrochen, wenn eine Reaktion auftritt. Bei einer lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktion wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.

Übelkeit und Erbrechen

Das Arzneimittel wirkt emetogen, daher werden vorbeugend Antiemetika gegeben. Bei Übelkeit vom Grad 3 oder Erbrechen vom Grad 3 oder 4 wird es ausgesetzt und mit zusätzlichen unterstützenden Maßnahmen wieder aufgenommen, sobald diese auf Grad 1 oder niedriger zurückgehen.

Verminderte UGT1A1-Aktivität

Personen, die homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, haben ein höheres Risiko für Neutropenie, febrile Neutropenie, Anämie und andere Nebenwirkungen: Eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 trat bei 59,6 % von ihnen auf, gegenüber 44,9 % der Patienten mit dem Wildtyp-Gen, und auch bei Patienten, die heterozygot für UGT1A1*6 sind, waren die Raten höher. Patienten mit bekannter verminderter UGT1A1-Aktivität werden engmaschig überwacht. Eine Testung ist nicht erforderlich, da das Vorgehen und die Dosisanpassungen für alle Patienten gleich sind.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen, die schwanger werden könnten, müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden; männliche Patienten mit Partnerinnen, die schwanger werden könnten, für 3 Monate nach der letzten Dosis.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten vor. Das Arzneimittel kann Teratogenität oder embryo-fetalen Tod verursachen, da es das genotoxische SN-38 enthält und auf sich schnell teilende Zellen zielt. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert es, und der Schwangerschaftsstatus wird vor Behandlungsbeginn überprüft. Eine Frau, die schwanger wird, muss sich sofort an ihren Arzt wenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht; das Stillen sollte während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• Fertilität: Tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass es die Fertilität bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen könnte; es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Natrium

Das Arzneimittel wird mit einer Natriumchlorid-Lösung zubereitet, die auf die tägliche Gesamtnatriumaufnahme des Patienten angerechnet werden sollte.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Sacituzumab govitecan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, zum Beispiel durch Schwindelgefühl oder Fatigue.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren, und die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Das Arzneimittel wird wie ein zytotoxisches Arzneimittel gehandhabt und in einer ununterbrochenen Kühlkette gehalten, bis die Krankenhausapotheke die Infusion zubereitet. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre. Nach dem Verfalldatum nicht mehr verwenden.
• Nach der Rekonstitution: Die rekonstituierte Lösung sofort zur Herstellung der verdünnten Lösung verwenden. Der Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2–8 °C, vor Licht geschützt und nicht eingefroren, gelagert und dann innerhalb von 8 Stunden einschließlich der Infusionsdauer bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gegeben werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), verschrieben und verabreicht von medizinischem Fachpersonal mit Erfahrung in der Krebstherapie. Sacituzumab govitecan wird als intravenöse Infusion im Krankenhaus gegeben, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, in einer gekühlten Kühlkette (2–8 °C). Jede Packung enthält eine Durchstechflasche mit 200 mg.