Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan is een tegen Trop-2 gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Het antilichaam, sacituzumab (een gehumaniseerd hRS7-IgG1κ), herkent Trop-2, een oppervlakte-eiwit dat in hoge mate tot expressie komt op veel kankercellen. Het draagt SN-38, een topo-isomerase I-remmer met een klein molecuul, vastgemaakt via een hydrolyseerbare linker; gemiddeld zijn 7–8 SN-38-moleculen aan elk antilichaammolecuul gebonden.

Werkingsmechanisme

• Binding en internalisatie: het antilichaam bindt aan tumorcellen die Trop-2 tot expressie brengen en wordt snel door de cel opgenomen.
• Vrijkomen van de lading: SN-38 komt vrij uit de hydrolyseerbare linker, hoogstwaarschijnlijk in de cel.
• Remming van topo-isomerase I: SN-38 voorkomt de herverbinding van enkelstrengs-DNA-breuken die door topo-isomerase I zijn gemaakt. De daaruit voortvloeiende DNA-schade leidt tot apoptose en celdood.
• Bijdrage van het antilichaam: beperkt bewijs wijst erop dat het antilichaamdeel een eigen, door het antilichaam gerichte celtoxiciteit kan toevoegen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: intraveneus toegediend. Na de eerste dosis van 10 mg/kg was de gemiddelde piekconcentratie ongeveer 258 µg/ml voor het conjugaat en ongeveer 97 ng/ml voor vrij SN-38. Pembrolizumab verandert de farmacokinetiek van geen van beide.
• Distributie: distributievolume bij steady state ongeveer 4,79 l. SN-38 blijft in het serum grotendeels aan het antilichaam gebonden; vrij SN-38 was in een eerdere studie slechts ongeveer 2–5% van het totaal.
• Metabolisme: er zijn geen metabolismestudies van het conjugaat uitgevoerd. SN-38 wordt gemetaboliseerd door UGT1A1, en het glucuronide ervan wordt in serum aangetroffen.
• Eliminatie: mediane halfwaardetijd ongeveer 170 uur voor het conjugaat en 21,4 uur voor vrij SN-38; klaring ongeveer 0,129 l/u. De renale eliminatie van SN-38 is minimaal.
• Speciale populaties: leeftijd, ras en lichte of matige nierfunctiestoornis hadden geen effect op de farmacokinetiek. De blootstelling is vergelijkbaar bij een lichte leverfunctiestoornis; de gegevens zijn beperkt bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis en ontbreken bij een ernstige nierfunctiestoornis.

• Triple-negatieve borstkanker (TNBC), met pembrolizumab: volwassenen met niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC die geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen en van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een gecombineerde positieve score (CPS) van ten minste 10.
• TNBC, eerstelijns monotherapie: volwassenen met niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC die geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen en niet in aanmerking komen voor behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer.
• TNBC, monotherapie in latere lijnen: volwassenen met niet-reseceerbare of gemetastaseerde TNBC die twee of meer eerdere systemische therapieën hebben gekregen, waarvan ten minste één voor gevorderde ziekte.
• Hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker, monotherapie: volwassenen met niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte die een op endocriene therapie gebaseerde behandeling en ten minste twee aanvullende systemische therapieën in de gevorderde setting hebben gekregen.

• Overgevoeligheid voor sacituzumab govitecan of voor een van de hulpstoffen (MES, polysorbaat 80, trehalosedihydraat).

De onderstaande lijsten gelden voor monotherapie (963 patiënten, gepoold uit vier studies). De meest voorkomende reacties waren neutropenie (67,3%), misselijkheid (62,1%), diarree (59,9%), vermoeidheid (57,4%), alopecia (48,3%), anemie (40,1%), constipatie (36,7%), braken (31,3%) en verminderde eetlust (23,3%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger waren neutropenie (48,6%), diarree (10,0%), leukopenie (9,6%), anemie (7,7%), vermoeidheid (5,8%), febriele neutropenie (5,6%) en lymfopenie (3,1%). Met pembrolizumab (221 patiënten) was het profiel over het algemeen vergelijkbaar, waarbij diarree (70,1%) en misselijkheid (67,9%) het vaakst voorkwamen, en de combinatie verhoogde de aan pembrolizumab gerelateerde immuungemedieerde reacties niet. De frequenties gelden voor alle oorzaken, zodat sommige voorvallen andere oorzaken kunnen hebben.

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, anemie, leukopenie, lymfopenie, overgevoeligheid, verminderde eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, hoesten, diarree, braken, constipatie, stomatitis, misselijkheid, buikpijn, alopecia, huiduitslag, pruritus, rugpijn, artralgie, vermoeidheid (inclusief asthenie), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, pneumonie, griep, bronchitis, nasofaryngitis, sinusitis, orale herpes, febriele neutropenie, trombocytopenie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, slapeloosheid, angst, dysgeusie, hypotensie, epistaxis, productieve hoest, rinorroe, verstopte neus, hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, neutropenische colitis, colitis, pijn in de bovenbuik, dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, abdominale distensie, maculopapulaire huiduitslag, huidhyperpigmentatie, acneïforme dermatitis, droge huid, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, hematurie, proteïnurie, dysurie, pijn, koude rillingen, gewichtsafname, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verhoogde lactaatdehydrogenase in het bloed, infusiegerelateerde reactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): enteritis.

Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige of levensbedreigende neutropenie (neutropenie leidde bij 14,2% van de patiënten tot dosisverlaging, en fatale infecties secundair aan neutropenie traden op bij 0,6%), ernstige diarree (mediane aanvang na 13 dagen) en overgevoeligheid (12,8% van de patiënten tot de dag na de toediening; graad 3 of hoger bij 0,5%). Patiënten van 65 jaar of ouder hadden meer febriele neutropenie, ernstige diarree en fatale infecties.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. SN-38 wordt via UGT1A1 geklaard, dus geneesmiddelen die dit enzym beïnvloeden, kunnen de blootstelling veranderen.

• UGT1A1-remmers (bijvoorbeeld propofol, ketoconazol, EGFR-tyrosinekinaseremmers): kunnen de blootstelling aan SN-38 en het aantal bijwerkingen verhogen. Met voorzichtigheid gebruiken.
• UGT1A1-inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, ritonavir, tipranavir): kunnen de blootstelling aan SN-38 verlagen. Met voorzichtigheid gebruiken.
• Bij een klein aantal patiënten dat remmers (15) of inductoren (7) gebruikte, was de blootstelling aan vrij SN-38 vergelijkbaar met die bij patiënten die geen van beide gebruikten.
• Pembrolizumab: geen effect op de farmacokinetiek van sacituzumab govitecan of SN-38.

Sacituzumab govitecan moet worden voorgeschreven en toegediend door zorgprofessionals met ervaring in de behandeling van kanker, in een omgeving met volledige reanimatiefaciliteiten. Het is uitsluitend voor intraveneus gebruik en moet worden gereconstitueerd en verdund door een zorgprofessional met ervaring in het omgaan met geneesmiddelen tegen kanker. Het mag niet als intraveneuze injectie (push) of bolus worden gegeven.

Aanbevolen dosis

• 10 mg/kg lichaamsgewicht als intraveneuze infusie eenmaal per week op dag 1 en dag 8 van cycli van 21 dagen, alleen of met pembrolizumab, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Met pembrolizumab: geef eerst sacituzumab govitecan wanneer beide op dezelfde dag worden gegeven (zie de SmPC van pembrolizumab voor de dosis). De PD-L1-status wordt bepaald met een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnosticum dat bedoeld is voor gebruik met pembrolizumab of, als dat niet beschikbaar is, met een andere gevalideerde test.
• Eerste infusie: gedurende 3 uur. Latere infusies: gedurende 1 tot 2 uur als de eerdere werden verdragen. Patiënten worden tijdens elke infusie en gedurende ten minste 30 minuten daarna geobserveerd op infusiegerelateerde reacties.

Preventieve behandeling

• Vóór elke dosis: behandeling vóór de infusie tegen infusiereacties (antipyretica, H1- en H2-blokkers of corticosteroïden, bijvoorbeeld 50 mg hydrocortison of equivalent) en anti-emetica (twee of drie geneesmiddelen, bijvoorbeeld dexamethason met een 5-HT3- of een NK-1-receptorantagonist). Geef patiënten geneesmiddelen tegen misselijkheid en braken mee naar huis.
• Neutropenie: overweeg primaire profylaxe met G-CSF vanaf de eerste cyclus bij patiënten met een hoger risico op febriele neutropenie.

Dosisaanpassingen

De dosis kan worden verlaagd van 10 mg/kg naar 7,5 mg/kg en vervolgens naar 5 mg/kg; als een verdere verlaging nodig is, wordt de behandeling gestopt. De dosis wordt niet opnieuw verhoogd.

• Neutropenie: geef niet op dag 1 als het aantal neutrofielen lager is dan 1.500/mm³, op dag 8 als het lager is dan 1.000/mm³, of tijdens neutropene koorts. Stel na neutropenie van graad 3 of 4 of febriele neutropenie uit tot herstel, geef G-CSF zoals aangegeven en verlaag met één niveau bij herhaalde febriele neutropenie of langdurige neutropenie.
• Misselijkheid, braken, diarree: stel bij voorvallen van graad 3 of 4 die niet onder controle komen met ondersteunende geneesmiddelen uit tot graad 1 of lager en verlaag daarna met één niveau bij elk optreden.
• Infusiereacties: vertraag of onderbreek de infusie bij reacties van graad 1 tot 3; stop de behandeling bij graad 4.
• Andere toxiciteiten van graad 3 of 4 ondanks optimale behandeling: stel uit tot graad 1 of lager en verlaag daarna met één niveau.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij 65 jaar of ouder; gegevens vanaf 75 jaar zijn beperkt.
• Leverfunctiestoornis: geen verandering bij een lichte stoornis (bilirubine tot 1,5 keer de bovengrens van normaal en ASAT/ALAT lager dan 3 keer). De veiligheid bij een matige of ernstige stoornis is niet vastgesteld en gebruik moet worden vermeden wanneer bilirubine hoger is dan 1,5 keer, of ASAT/ALAT hoger zijn dan 3 keer (5 keer bij levermetastasen), de bovengrens.
• Nierfunctiestoornis: geen verandering bij een lichte of matige stoornis. Niet onderzocht bij een ernstige stoornis of terminale nierziekte (creatinineklaring lager dan 15 ml/min).
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld; geen gegevens.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van elk toegediend product moeten duidelijk worden vastgelegd, om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren.

Neutropenie

Er kan ernstige of levensbedreigende neutropenie optreden, en fatale infecties met neutropenie werden gezien, vooral in de eerste twee cycli. Het aantal neutrofielen wordt tijdens de behandeling gecontroleerd. Risicofactoren voor febriele neutropenie zijn onder meer een leeftijd van 65 jaar of ouder, eerdere neutropenie, een slechte performancestatus, orgaandisfunctie en meerdere comorbiditeiten; bij deze patiënten wordt G-CSF-profylaxe overwogen.

Diarree

Er kan ernstige diarree optreden, die in sommige gevallen leidt tot uitdroging en acuut nierletsel. Bij diarree van graad 3 of 4 wordt de behandeling niet gegeven en hervat wanneer deze daalt tot graad 1 of lager. Bij het begin van diarree wordt, als er geen infectieuze oorzaak wordt gevonden, loperamide gestart, met vocht- en elektrolytenvervanging indien nodig. Patiënten met een overmatige cholinerge respons (buikkrampen, diarree, speekselvloed) kunnen vóór latere doses atropine krijgen.

Overgevoeligheid en infusiereacties

Er kan ernstige en levensbedreigende overgevoeligheid optreden, waaronder anafylaxie. Behandeling vóór de infusie wordt aanbevolen, patiënten worden tijdens en gedurende ten minste 30 minuten na elke infusie geobserveerd, en de snelheid wordt verlaagd of de infusie onderbroken als er een reactie optreedt. De behandeling wordt definitief gestopt bij een levensbedreigende infusiegerelateerde reactie.

Misselijkheid en braken

Het geneesmiddel is emetogeen, dus er worden preventief anti-emetica gegeven. Het wordt uitgesteld bij misselijkheid van graad 3 of braken van graad 3 of 4 en hervat met extra ondersteunende maatregelen zodra deze dalen tot graad 1 of lager.

Verminderde UGT1A1-activiteit

Mensen die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel hebben een hoger risico op neutropenie, febriele neutropenie, anemie en andere bijwerkingen: neutropenie van graad 3 of 4 trad op bij 59,6% van hen, tegenover 44,9% van de patiënten met het wildtype-gen, en de percentages waren ook hoger bij patiënten die heterozygoot zijn voor UGT1A1*6. Patiënten met bekende verminderde UGT1A1-activiteit worden nauwlettend gecontroleerd. Testen is niet vereist, omdat de behandeling en de dosisaanpassingen voor alle patiënten hetzelfde zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken; mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens. Het geneesmiddel kan teratogeniciteit of embryofoetale sterfte veroorzaken, omdat het het genotoxische SN-38 bevat en zich richt op snel delende cellen. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist, en de zwangerschapsstatus wordt gecontroleerd voordat de behandeling begint. Een vrouw die zwanger wordt, moet onmiddellijk contact opnemen met haar arts.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk overgaat; borstvoeding moet tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis worden gestopt.
• Vruchtbaarheid: bevindingen bij dieren wijzen erop dat het de vruchtbaarheid bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd kan verminderen; er zijn geen gegevens bij mensen.

Natrium

Het geneesmiddel wordt bereid met een natriumchlorideoplossing, die moet worden meegeteld in de totale dagelijkse natriuminname van de patiënt.

Invloed op de rijvaardigheid

Sacituzumab govitecan heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, bijvoorbeeld door duizeligheid of vermoeidheid.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen, en bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het wordt behandeld als een cytotoxisch geneesmiddel en in een ononderbroken koude keten gehouden tot de ziekenhuisapotheek het infuus bereidt. Zie Houdbaarheid voor de bewaring na reconstitutie en verdunning.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
• Na reconstitutie: gebruik de gereconstitueerde oplossing onmiddellijk om de verdunde oplossing te bereiden. De infusiezak met de verdunde oplossing kan tot 24 uur in een koelkast bij 2–8 °C worden bewaard, beschermd tegen licht en niet ingevroren, en vervolgens binnen 8 uur, inclusief de infusietijd, bij kamertemperatuur (tot 25 °C) worden toegediend.

Uitsluitend op recept (Rx), voorgeschreven en toegediend door zorgprofessionals met ervaring in de behandeling van kanker. Sacituzumab govitecan wordt als intraveneuze infusie in het ziekenhuis gegeven, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, in een gekoelde koude keten (2–8 °C). Elke verpakking bevat één injectieflacon van 200 mg.