Sacituzumab govitécan

Le sacituzumab govitécan est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre Trop-2. L’anticorps, le sacituzumab (une IgG1κ hRS7 humanisée), reconnaît Trop-2, une protéine de surface fortement exprimée sur de nombreuses cellules cancéreuses. Il porte le SN-38, un inhibiteur de la topoisomérase I de petite taille moléculaire, fixé par un lieur hydrolysable ; en moyenne, 7–8 molécules de SN-38 sont liées à chaque molécule d’anticorps.

Mécanisme d’action

• Liaison et internalisation : l’anticorps se lie aux cellules tumorales exprimant Trop-2 et est rapidement internalisé dans la cellule.
• Libération de la charge utile : le SN-38 est libéré du lieur hydrolysable, très probablement à l’intérieur de la cellule.
• Inhibition de la topoisomérase I : le SN-38 empêche la religation des cassures simple-brin de l’ADN produites par la topoisomérase I. Les lésions de l’ADN qui en résultent entraînent l’apoptose et la mort cellulaire.
• Contribution de l’anticorps : des données limitées suggèrent que la partie anticorps peut ajouter une toxicité cellulaire propre, dirigée par l’anticorps.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse. Après la première dose de 10 mg/kg, la concentration maximale moyenne était d’environ 258 µg/ml pour le conjugué et d’environ 97 ng/ml pour le SN-38 libre. Le pembrolizumab ne modifie la pharmacocinétique d’aucun des deux.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 4,79 l. Le SN-38 reste en grande partie lié à l’anticorps dans le sérum ; le SN-38 libre ne représentait qu’environ 2–5 % du total dans une étude précoce.
• Métabolisme : aucune étude du métabolisme du conjugué n’a été réalisée. Le SN-38 est métabolisé par l’UGT1A1, et son glucuronide est retrouvé dans le sérum.
• Élimination : demi-vie médiane d’environ 170 heures pour le conjugué et de 21,4 heures pour le SN-38 libre ; clairance d’environ 0,129 l/h. L’élimination rénale du SN-38 est minime.
• Populations particulières : l’âge, l’origine ethnique et l’insuffisance rénale légère ou modérée n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique. L’exposition est similaire en cas d’insuffisance hépatique légère ; les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, et absentes en cas d’insuffisance rénale sévère.

• Cancer du sein triple négatif (CSTN), avec le pembrolizumab : adultes atteints d’un CSTN non résécable, localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) d’au moins 10.
• CSTN, monothérapie en première ligne : adultes atteints d’un CSTN non résécable, localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique et non candidats à un traitement par un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1.
• CSTN, monothérapie en ligne ultérieure : adultes atteints d’un CSTN non résécable ou métastatique ayant reçu deux traitements systémiques antérieurs ou plus, dont au moins un pour la maladie avancée.
• Cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs et HER2 négatif, monothérapie : adultes atteints d’une maladie non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement endocrinien et au moins deux traitements systémiques supplémentaires au stade avancé.

• Hypersensibilité au sacituzumab govitécan ou à l’un des excipients (MES, polysorbate 80, tréhalose dihydraté).

Les listes ci-dessous concernent la monothérapie (963 patients, données groupées de quatre études). Les réactions les plus fréquentes étaient la neutropénie (67,3 %), les nausées (62,1 %), la diarrhée (59,9 %), la fatigue (57,4 %), l’alopécie (48,3 %), l’anémie (40,1 %), la constipation (36,7 %), les vomissements (31,3 %) et la diminution de l’appétit (23,3 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes étaient la neutropénie (48,6 %), la diarrhée (10,0 %), la leucopénie (9,6 %), l’anémie (7,7 %), la fatigue (5,8 %), la neutropénie fébrile (5,6 %) et la lymphopénie (3,1 %). Avec le pembrolizumab (221 patients), le profil était globalement similaire, la diarrhée (70,1 %) et les nausées (67,9 %) étant les plus fréquentes, et l’association n’a pas augmenté les réactions à médiation immunitaire liées au pembrolizumab. Les fréquences sont toutes causes confondues, de sorte que certains événements peuvent avoir d’autres causes.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, anémie, leucopénie, lymphopénie, hypersensibilité, diminution de l’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie, céphalées, sensation vertigineuse, dyspnée, toux, diarrhée, vomissements, constipation, stomatite, nausées, douleur abdominale, alopécie, éruption cutanée, prurit, dorsalgie, arthralgie, fatigue (y compris asthénie), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, pneumonie, grippe, bronchite, rhinopharyngite, sinusite, herpès buccal, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, déshydratation, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie, insomnie, anxiété, dysgueusie, hypotension, épistaxis, toux productive, rhinorrhée, congestion nasale, syndrome de toux des voies aériennes supérieures, colite neutropénique, colite, douleur abdominale haute, dyspepsie, maladie de reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, éruption maculo-papuleuse, hyperpigmentation cutanée, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, douleur thoracique musculosquelettique, spasmes musculaires, hématurie, protéinurie, dysurie, douleur, frissons, perte de poids, allongement du temps de céphaline activée, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, réaction liée à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : entérite.

Les réactions graves importantes sont la neutropénie sévère ou engageant le pronostic vital (la neutropénie a conduit à une réduction de dose chez 14,2 % des patients, et des infections mortelles secondaires à la neutropénie sont survenues chez 0,6 %), la diarrhée sévère (délai médian d’apparition de 13 jours) et l’hypersensibilité (12,8 % des patients jusqu’au lendemain de l’administration ; de grade 3 ou supérieur chez 0,5 %). Les patients âgés de 65 ans ou plus présentaient davantage de neutropénie fébrile, de diarrhée sévère et d’infections mortelles.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le SN-38 est éliminé par l’UGT1A1, de sorte que les médicaments qui agissent sur cette enzyme peuvent modifier l’exposition.

• Inhibiteurs de l’UGT1A1 (par exemple le propofol, le kétoconazole, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR) : peuvent augmenter l’exposition au SN-38 et la fréquence des effets indésirables. À utiliser avec prudence.
• Inducteurs de l’UGT1A1 (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine, le ritonavir, le tipranavir) : peuvent diminuer l’exposition au SN-38. À utiliser avec prudence.
• Chez un petit nombre de patients prenant des inhibiteurs (15) ou des inducteurs (7), l’exposition au SN-38 libre était comparable à celle des patients ne prenant ni l’un ni l’autre.
• Pembrolizumab : aucun effet sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitécan ni du SN-38.

Le sacituzumab govitécan doit être prescrit et administré par des professionnels de santé expérimentés dans le traitement anticancéreux, dans un environnement disposant de tous les moyens de réanimation. Il est réservé à la voie intraveineuse et doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé expérimenté dans la manipulation des médicaments anticancéreux. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus.

Dose recommandée

• 10 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse une fois par semaine aux jours 1 et 8 de cycles de 21 jours, seul ou avec le pembrolizumab, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Avec le pembrolizumab : administrer d’abord le sacituzumab govitécan lorsque les deux sont administrés le même jour (pour la dose du pembrolizumab, voir son RCP). Le statut PD-L1 est déterminé à l’aide d’un dispositif de diagnostic in vitro marqué CE destiné à être utilisé avec le pembrolizumab ou, à défaut, d’un autre test validé.
• Première perfusion : sur 3 heures. Perfusions suivantes : sur 1 à 2 heures si les précédentes ont été bien tolérées. Les patients sont surveillés pendant chaque perfusion et pendant au moins 30 minutes après, afin de détecter les réactions liées à la perfusion.

Traitement préventif

• Avant chaque dose : traitement préalable à la perfusion contre les réactions à la perfusion (antipyrétiques, antagonistes des récepteurs H1 et H2 ou corticoïdes, par exemple 50 mg d’hydrocortisone ou équivalent) et antiémétiques (deux ou trois médicaments, par exemple la dexaméthasone avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 ou NK-1). Remettre aux patients des médicaments à emporter contre les nausées et les vomissements.
• Neutropénie : envisager une prophylaxie primaire par G-CSF dès le premier cycle chez les patients à risque plus élevé de neutropénie fébrile.

Ajustements de dose

La dose peut être réduite de 10 mg/kg à 7,5 mg/kg puis à 5 mg/kg ; si une nouvelle réduction est nécessaire, le traitement est arrêté. La dose n’est pas augmentée de nouveau.

• Neutropénie : ne pas administrer au jour 1 si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³, au jour 8 s’il est inférieur à 1 000/mm³, ni en cas de fièvre neutropénique. Après une neutropénie de grade 3 ou 4 ou une neutropénie fébrile, suspendre jusqu’à la récupération, administrer du G-CSF selon les indications et réduire d’un niveau en cas de neutropénie fébrile répétée ou de neutropénie prolongée.
• Nausées, vomissements, diarrhée : pour les événements de grade 3 ou 4 non contrôlés par les médicaments de soutien, suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, puis réduire d’un niveau à chaque survenue.
• Réactions à la perfusion : ralentir ou interrompre la perfusion en cas de réactions de grade 1 à 3 ; arrêter le traitement en cas de grade 4.
• Autres toxicités de grade 3 ou 4 malgré une prise en charge optimale : suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, puis réduire d’un niveau.

Populations particulières

• Personnes âgées : aucun ajustement de dose à partir de 65 ans ; les données à partir de 75 ans sont limitées.
• Insuffisance hépatique : aucun changement en cas d’insuffisance légère (bilirubine jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et ASAT/ALAT inférieures à 3 fois). La sécurité en cas d’insuffisance modérée ou sévère n’est pas établie, et l’utilisation doit être évitée lorsque la bilirubine dépasse 1,5 fois, ou que les ASAT/ALAT dépassent 3 fois (5 fois en cas de métastases hépatiques), la limite supérieure.
• Insuffisance rénale : aucun changement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Non étudié en cas d’insuffisance sévère ou d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de 0 à 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot de chaque produit administré doivent être clairement enregistrés, afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique.

Neutropénie

Une neutropénie sévère ou engageant le pronostic vital peut survenir, et des infections mortelles avec neutropénie ont été observées, principalement au cours des deux premiers cycles. La numération des neutrophiles est surveillée pendant le traitement. Les facteurs de risque de neutropénie fébrile comprennent un âge de 65 ans ou plus, une neutropénie antérieure, un mauvais indice de performance, un dysfonctionnement d’organe et plusieurs comorbidités ; une prophylaxie par G-CSF est envisagée chez ces patients.

Diarrhée

Une diarrhée sévère peut survenir, entraînant dans certains cas une déshydratation et une insuffisance rénale aiguë. Le traitement n’est pas administré en cas de diarrhée de grade 3 ou 4 et reprend lorsqu’elle redescend au grade 1 ou moins. Dès l’apparition d’une diarrhée, si aucune cause infectieuse n’est trouvée, le lopéramide est débuté, avec un remplacement des liquides et des électrolytes si nécessaire. Les patients présentant une réponse cholinergique excessive (crampes abdominales, diarrhée, salivation) peuvent recevoir de l’atropine avant les doses suivantes.

Hypersensibilité et réactions à la perfusion

Une hypersensibilité sévère et engageant le pronostic vital, y compris une anaphylaxie, peut survenir. Un traitement préalable à la perfusion est recommandé, les patients sont surveillés pendant chaque perfusion et pendant au moins 30 minutes après, et le débit est ralenti ou la perfusion interrompue si une réaction survient. Le traitement est arrêté définitivement en cas de réaction liée à la perfusion engageant le pronostic vital.

Nausées et vomissements

Le médicament est émétisant, c’est pourquoi des antiémétiques préventifs sont administrés. Il est suspendu en cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4, et repris avec des mesures de soutien supplémentaires lorsque ceux-ci redescendent au grade 1 ou moins.

Activité réduite de l’UGT1A1

Les personnes homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 ont un risque plus élevé de neutropénie, de neutropénie fébrile, d’anémie et d’autres effets indésirables : une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 59,6 % d’entre elles, contre 44,9 % des patients porteurs du gène de type sauvage, et les taux étaient également plus élevés chez les patients hétérozygotes pour UGT1A1*6. Les patients ayant une activité réduite connue de l’UGT1A1 sont surveillés de près. Un test n’est pas requis, car la prise en charge et les modifications de dose sont les mêmes pour tous les patients.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes susceptibles de devenir enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose ; les patients de sexe masculin dont les partenaires pourraient devenir enceintes, pendant 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe aucune donnée. Le médicament peut provoquer une tératogénicité ou une mort embryo-fœtale, car il contient le SN-38 génotoxique et cible les cellules à division rapide. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme l’exige, et le statut de grossesse est vérifié avant le début du traitement. Une femme qui devient enceinte doit contacter immédiatement son médecin.
• Allaitement : on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel ; l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : les données chez l’animal suggèrent qu’il pourrait altérer la fertilité chez les femmes en âge de procréer ; il n’existe aucune donnée chez l’être humain.

Sodium

Le médicament est préparé avec une solution de chlorure de sodium, qui doit être comptabilisée dans l’apport sodé quotidien total du patient.

Effet sur la conduite

Le sacituzumab govitécan a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par exemple en raison de sensations vertigineuses ou de fatigue.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler, et conserver le flacon dans son carton d’emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Il est manipulé comme un médicament cytotoxique et maintenu dans une chaîne du froid ininterrompue jusqu’à ce que la pharmacie hospitalière prépare la perfusion. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.
• Après reconstitution : utiliser immédiatement la solution reconstituée pour préparer la solution diluée. La poche de perfusion contenant la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur à 2–8 °C pendant 24 heures au maximum, à l’abri de la lumière et sans congélation, puis administrée à température ambiante (jusqu’à 25 °C) dans un délai de 8 heures, durée de la perfusion comprise.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), prescrit et administré par des professionnels de santé expérimentés dans le traitement anticancéreux. Le sacituzumab govitécan est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans une chaîne du froid réfrigérée (2–8 °C). Chaque boîte contient un flacon de 200 mg.