Сацитузумаб говитекан

Сацитузумаб говитекан — конъюгат «антитело-препарат», направленный на Trop-2. Антитело сацитузумаб (гуманизированное hRS7 IgG1κ) распознаёт Trop-2 — поверхностный белок, в высокой степени экспрессируемый на многих раковых клетках. Оно несёт SN-38, низкомолекулярный ингибитор топоизомеразы I, присоединённый гидролизуемым линкером; в среднем к каждой молекуле антитела присоединено 7–8 молекул SN-38.

Механизм действия

• Связывание и интернализация: антитело связывается с опухолевыми клетками, экспрессирующими Trop-2, и быстро поглощается клеткой.
• Высвобождение полезной нагрузки: SN-38 высвобождается из гидролизуемого линкера, вероятнее всего внутри клетки.
• Ингибирование топоизомеразы I: SN-38 препятствует повторному лигированию однонитевых разрывов ДНК, образуемых топоизомеразой I. Возникающее повреждение ДНК приводит к апоптозу и гибели клетки.
• Вклад антитела: ограниченные данные позволяют предполагать, что антитело может добавлять собственную токсичность для клеток, направляемую антителом.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. После первой дозы 10 мг/кг средняя пиковая концентрация составила около 258 мкг/мл для конъюгата и около 97 нг/мл для свободного SN-38. Пембролизумаб не изменяет фармакокинетику ни того, ни другого.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 4,79 л. В сыворотке SN-38 остаётся в основном связанным с антителом; на долю свободного SN-38 в раннем исследовании приходилось лишь около 2–5 % от общего количества.
• Метаболизм: исследований метаболизма конъюгата не проводилось. SN-38 метаболизируется UGT1A1, и его глюкуронид обнаруживается в сыворотке.
• Выведение: медиана периода полувыведения около 170 часов для конъюгата и 21,4 часа для свободного SN-38; клиренс около 0,129 л/ч. Почечное выведение SN-38 минимально.
• Особые группы пациентов: возраст, раса и лёгкое или умеренное нарушение функции почек не влияли на фармакокинетику. Экспозиция сходна при лёгком нарушении функции печени; данные ограничены при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени и отсутствуют при тяжёлом нарушении функции почек.

• Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), в комбинации с пембролизумабом: взрослые с нерезектабельным местнораспространённым или метастатическим ТНРМЖ, ранее не получавшие системной терапии по поводу метастатического заболевания и опухоли которых экспрессируют PD-L1 с комбинированным показателем позитивности (CPS) не менее 10.
• ТНРМЖ, монотерапия в первой линии: взрослые с нерезектабельным местнораспространённым или метастатическим ТНРМЖ, ранее не получавшие системной терапии по поводу метастатического заболевания и не являющиеся кандидатами для терапии ингибиторами PD-1 или PD-L1.
• ТНРМЖ, монотерапия в последующих линиях: взрослые с нерезектабельным или метастатическим ТНРМЖ, получившие две или более предшествующих системных терапий, по меньшей мере одна из которых — по поводу распространённого заболевания.
• Рак молочной железы с положительными гормональными рецепторами (HR) и отрицательным HER2, монотерапия: взрослые с нерезектабельным или метастатическим заболеванием, получившие терапию на основе эндокринных препаратов и не менее двух дополнительных системных терапий при распространённом заболевании.

• Гиперчувствительность к сацитузумабу говитекану или к любому из вспомогательных веществ (MES, полисорбат 80, трегалозы дигидрат).

Приведённые ниже списки относятся к монотерапии (963 пациента, объединённые данные четырёх исследований). Наиболее частыми реакциями были нейтропения (67,3 %), тошнота (62,1 %), диарея (59,9 %), утомляемость (57,4 %), алопеция (48,3 %), анемия (40,1 %), запор (36,7 %), рвота (31,3 %) и снижение аппетита (23,3 %). Наиболее частыми реакциями 3-й или более высокой степени были нейтропения (48,6 %), диарея (10,0 %), лейкопения (9,6 %), анемия (7,7 %), утомляемость (5,8 %), фебрильная нейтропения (5,6 %) и лимфопения (3,1 %). При применении с пембролизумабом (221 пациент) профиль в целом был сходным, чаще всего отмечались диарея (70,1 %) и тошнота (67,9 %), а комбинация не увеличивала частоту иммуноопосредованных реакций, связанных с пембролизумабом. Частоты приведены для всех причин, поэтому некоторые явления могут иметь другие причины.

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, гиперчувствительность, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия, головная боль, головокружение, одышка, кашель, диарея, рвота, запор, стоматит, тошнота, боль в животе, алопеция, сыпь, зуд, боль в спине, артралгия, утомляемость (включая астению), повышение щелочной фосфатазы в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмония, грипп, бронхит, назофарингит, синусит, оральный герпес, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, бессонница, тревога, дисгевзия, артериальная гипотензия, носовое кровотечение, продуктивный кашель, ринорея, заложенность носа, синдром кашля верхних дыхательных путей, нейтропенический колит, колит, боль в верхней части живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, макуло-папулёзная сыпь, гиперпигментация кожи, акнеформный дерматит, сухость кожи, скелетно-мышечная боль в груди, мышечные спазмы, гематурия, протеинурия, дизурия, боль, озноб, снижение массы тела, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение лактатдегидрогеназы в крови, реакция, связанная с инфузией.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): энтерит.

К важным серьёзным реакциям относятся тяжёлая или угрожающая жизни нейтропения (нейтропения привела к снижению дозы у 14,2 % пациентов, а смертельные инфекции на фоне нейтропении возникли у 0,6 %), тяжёлая диарея (медиана времени до начала — 13 дней) и гиперчувствительность (12,8 % пациентов — до следующего дня после введения; 3-й или более высокой степени — у 0,5 %). У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще отмечались фебрильная нейтропения, тяжёлая диарея и смертельные инфекции.

Исследований взаимодействия не проводилось. SN-38 выводится с помощью UGT1A1, поэтому лекарственные средства, влияющие на этот фермент, могут изменять экспозицию.

• Ингибиторы UGT1A1 (например, пропофол, кетоконазол, ингибиторы тирозинкиназы EGFR): могут повышать экспозицию SN-38 и частоту нежелательных реакций. Применять с осторожностью.
• Индукторы UGT1A1 (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, ритонавир, типранавир): могут снижать экспозицию SN-38. Применять с осторожностью.
• У небольшого числа пациентов, принимавших ингибиторы (15) или индукторы (7), экспозиция свободного SN-38 была сопоставима с таковой у пациентов, не принимавших ни тех, ни других.
• Пембролизумаб: не влияет на фармакокинетику сацитузумаба говитекана или SN-38.

Сацитузумаб говитекан должен назначаться и вводиться медицинскими работниками, имеющими опыт противоопухолевой терапии, в условиях, где есть всё необходимое для реанимации. Он предназначен только для внутривенного применения, и восстанавливать и разводить его должен медицинский работник, имеющий опыт обращения с противоопухолевыми препаратами. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Рекомендуемая доза

• 10 мг/кг массы тела внутривенной инфузией один раз в неделю в 1-й и 8-й дни 21-дневных циклов, отдельно или с пембролизумабом, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• С пембролизумабом: если оба препарата вводятся в один день, сацитузумаб говитекан вводят первым (дозу пембролизумаба см. в его SmPC). Статус PD-L1 определяют с помощью диагностического изделия in vitro с маркировкой CE, предназначенного для применения с пембролизумабом, или, если такого нет, другого валидированного теста.
• Первая инфузия: в течение 3 часов. Последующие инфузии: в течение от 1 до 2 часов, если предыдущие переносились хорошо. За пациентами наблюдают во время каждой инфузии и не менее 30 минут после неё для выявления реакций, связанных с инфузией.

Профилактическое лечение

• Перед каждой дозой: преинфузионная терапия для предупреждения инфузионных реакций (жаропонижающие, блокаторы H1- и H2-рецепторов или кортикостероиды, например 50 мг гидрокортизона или эквивалент) и противорвотные препараты (два или три препарата, например дексаметазон с антагонистом рецепторов 5-HT3 или NK-1). Пациентам выдают с собой препараты от тошноты и рвоты.
• Нейтропения: у пациентов с повышенным риском фебрильной нейтропении рассмотреть первичную профилактику Г-КСФ с первого цикла.

Коррекция дозы

Дозу можно снизить с 10 мг/кг до 7,5 мг/кг, а затем до 5 мг/кг; если необходимо дальнейшее снижение, лечение прекращают. Дозу повторно не увеличивают.

• Нейтропения: не вводить в 1-й день, если число нейтрофилов ниже 1 500/мм³, в 8-й день — если оно ниже 1 000/мм³, а также при нейтропенической лихорадке. После нейтропении 3-й или 4-й степени или фебрильной нейтропении приостановить лечение до восстановления, ввести Г-КСФ по показаниям и снизить дозу на один уровень при повторной фебрильной нейтропении или затяжной нейтропении.
• Тошнота, рвота, диарея: при явлениях 3-й или 4-й степени, не контролируемых поддерживающими препаратами, приостановить лечение до 1-й степени или ниже, затем снижать дозу на один уровень при каждом повторении.
• Инфузионные реакции: при реакциях от 1-й до 3-й степени замедлить или прервать инфузию; при 4-й степени прекратить лечение.
• Другая токсичность 3-й или 4-й степени, несмотря на оптимальное ведение: приостановить лечение до 1-й степени или ниже, затем снизить дозу на один уровень.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется в возрасте 65 лет и старше; данные для возраста от 75 лет ограничены.
• Нарушение функции печени: изменений нет при лёгком нарушении (билирубин до 1,5 раза выше верхней границы нормы, АСТ/АЛТ ниже 3 раз). Безопасность при умеренном или тяжёлом нарушении не установлена, и следует избегать применения, когда билирубин превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза либо АСТ/АЛТ превышают её в 3 раза (в 5 раз при метастазах в печень).
• Нарушение функции почек: изменений нет при лёгком или умеренном нарушении. Не изучалось при тяжёлом нарушении и терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данных нет.

Прослеживаемость

Название и номер серии каждого введённого препарата необходимо чётко регистрировать, чтобы улучшить прослеживаемость этого биологического лекарственного препарата.

Нейтропения

Может развиться тяжёлая или угрожающая жизни нейтропения, наблюдались смертельные инфекции на фоне нейтропении, главным образом в первые два цикла. Число нейтрофилов контролируют в ходе лечения. К факторам риска фебрильной нейтропении относятся возраст 65 лет и старше, предшествующая нейтропения, плохой функциональный статус, нарушение функции органов и несколько сопутствующих заболеваний; таким пациентам рассматривают профилактику Г-КСФ.

Диарея

Может развиться тяжёлая диарея, в некоторых случаях приводящая к обезвоживанию и острому повреждению почек. При диарее 3-й или 4-й степени лечение не проводят и возобновляют его, когда она снижается до 1-й степени или ниже. При появлении диареи, если инфекционная причина не обнаружена, начинают приём лоперамида, при необходимости с восполнением жидкости и электролитов. Пациентам с чрезмерным холинергическим ответом (спазмы в животе, диарея, слюнотечение) перед последующими дозами можно вводить атропин.

Гиперчувствительность и инфузионные реакции

Могут развиться тяжёлые и угрожающие жизни реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию. Рекомендуется преинфузионная терапия, за пациентами наблюдают во время каждой инфузии и не менее 30 минут после неё, а при возникновении реакции скорость замедляют или инфузию прерывают. При угрожающей жизни инфузионной реакции лечение прекращают навсегда.

Тошнота и рвота

Препарат вызывает рвоту, поэтому назначают профилактические противорвотные препараты. Его приостанавливают при тошноте 3-й степени или рвоте 3-й или 4-й степени и возобновляют с дополнительными поддерживающими мерами, когда эти явления снижаются до 1-й степени или ниже.

Сниженная активность UGT1A1

У людей, гомозиготных по аллелю UGT1A1*28, выше риск нейтропении, фебрильной нейтропении, анемии и других нежелательных реакций: нейтропения 3-й или 4-й степени возникла у 59,6 % из них против 44,9 % пациентов с геном дикого типа, а у пациентов, гетерозиготных по UGT1A1*6, частота также была выше. Пациентов с известной сниженной активностью UGT1A1 тщательно наблюдают. Тестирование не требуется, поскольку тактика ведения и коррекция дозы одинаковы для всех пациентов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы; пациенты-мужчины, партнёрши которых могут забеременеть, — в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных нет. Препарат может вызывать тератогенность или эмбриофетальную гибель, поскольку содержит генотоксичный SN-38 и действует на быстро делящиеся клетки. Его не следует применять при беременности, если только состояние женщины этого не требует, а статус беременности проверяют до начала лечения. Женщина, которая забеременела, должна немедленно обратиться к врачу.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли он в грудное молоко; грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 месяца после последней дозы.
• Фертильность: данные, полученные на животных, позволяют предположить, что он может нарушать фертильность у женщин с репродуктивным потенциалом; данных у человека нет.

Натрий

Препарат готовят с использованием раствора натрия хлорида, который следует учитывать в общем суточном потреблении натрия пациентом.

Влияние на управление транспортом

Сацитузумаб говитекан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, например из-за головокружения или утомляемости.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать; флакон хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Препарат обрабатывают как цитотоксическое лекарственное средство и хранят в непрерывной холодовой цепи до приготовления инфузии больничной аптекой. Условия хранения после восстановления и разведения см. Срок годности.

• Невскрытый флакон: 3 года. Не использовать после истечения срока годности.
• После восстановления: восстановленный раствор использовать сразу для приготовления разведённого раствора. Инфузионный пакет с разведённым раствором можно хранить в холодильнике при 2–8 °C до 24 часов, в защищённом от света месте и без замораживания, а затем вводить при комнатной температуре (до 25 °C) в течение 8 часов, включая время инфузии.

Только по рецепту (Rx), назначается и вводится медицинскими работниками, имеющими опыт противоопухолевой терапии. Сацитузумаб говитекан вводится внутривенной инфузией в больнице, поэтому поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, в охлаждаемой холодовой цепи (2–8 °C). Каждая упаковка содержит один флакон 200 мг.