Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro Trop-2. L’anticorpo, sacituzumab (un’IgG1κ hRS7 umanizzata), riconosce Trop-2, una proteina di superficie altamente espressa su molte cellule tumorali. Porta SN-38, un inibitore della topoisomerasi I a basso peso molecolare, legato mediante un linker idrolizzabile; in media 7–8 molecole di SN-38 sono legate a ciascuna molecola di anticorpo.

Meccanismo d’azione

• Legame e internalizzazione: l’anticorpo si lega alle cellule tumorali che esprimono Trop-2 e viene rapidamente internalizzato nella cellula.
• Rilascio del carico utile: SN-38 viene rilasciato dal linker idrolizzabile, molto probabilmente all’interno della cellula.
• Inibizione della topoisomerasi I: SN-38 impedisce la riligazione delle rotture a singolo filamento del DNA create dalla topoisomerasi I. Il conseguente danno al DNA porta ad apoptosi e morte cellulare.
• Contributo dell’anticorpo: evidenze limitate suggeriscono che la parte anticorpale possa aggiungere una propria tossicità cellulare mediata dall’anticorpo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa. Dopo la prima dose di 10 mg/kg, la concentrazione massima media è stata di circa 258 µg/ml per il coniugato e di circa 97 ng/ml per SN-38 libero. Pembrolizumab non modifica la farmacocinetica di nessuno dei due.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo steady state di circa 4,79 l. SN-38 rimane per lo più legato all’anticorpo nel siero; SN-38 libero rappresentava solo circa il 2–5% del totale in uno studio iniziale.
• Metabolismo: non sono stati condotti studi sul metabolismo del coniugato. SN-38 viene metabolizzato da UGT1A1 e il suo glucuronide si ritrova nel siero.
• Eliminazione: emivita mediana di circa 170 ore per il coniugato e di 21,4 ore per SN-38 libero; clearance di circa 0,129 l/h. L’eliminazione renale di SN-38 è minima.
• Popolazioni speciali: età, razza e compromissione renale lieve o moderata non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica. L’esposizione è simile nella compromissione epatica lieve; i dati sono limitati nella compromissione epatica moderata o grave e assenti nella compromissione renale grave.

• Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), con pembrolizumab: adulti con TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia metastatica e i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) di almeno 10.
• TNBC, monoterapia di prima linea: adulti con TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia metastatica e non sono candidati a una terapia con inibitori di PD-1 o PD-L1.
• TNBC, monoterapia nelle linee successive: adulti con TNBC non resecabile o metastatico che hanno ricevuto due o più precedenti terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia avanzata.
• Carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR) e HER2-negativo, monoterapia: adulti con malattia non resecabile o metastatica che hanno ricevuto una terapia a base endocrina e almeno due ulteriori terapie sistemiche nel contesto avanzato.

• Ipersensibilità a sacituzumab govitecan o a uno qualsiasi degli eccipienti (MES, polisorbato 80, trealosio diidrato).

Gli elenchi seguenti si riferiscono alla monoterapia (963 pazienti, dati aggregati di quattro studi). Le reazioni più comuni sono state neutropenia (67,3%), nausea (62,1%), diarrea (59,9%), affaticamento (57,4%), alopecia (48,3%), anemia (40,1%), stipsi (36,7%), vomito (31,3%) e diminuzione dell’appetito (23,3%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni sono state neutropenia (48,6%), diarrea (10,0%), leucopenia (9,6%), anemia (7,7%), affaticamento (5,8%), neutropenia febbrile (5,6%) e linfopenia (3,1%). Con pembrolizumab (221 pazienti) il profilo è stato in generale simile, con diarrea (70,1%) e nausea (67,9%) più frequenti, e la combinazione non ha aumentato le reazioni immuno-mediate correlate a pembrolizumab. Le frequenze sono per tutte le cause, quindi alcuni eventi possono avere altre cause.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, ipersensibilità, diminuzione dell’appetito, ipokaliemia, ipomagnesiemia, cefalea, capogiro, dispnea, tosse, diarrea, vomito, stipsi, stomatite, nausea, dolore addominale, alopecia, eruzione cutanea, prurito, dolore dorsale, artralgia, affaticamento (inclusa astenia), aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, polmonite, influenza, bronchite, rinofaringite, sinusite, herpes orale, neutropenia febbrile, trombocitopenia, disidratazione, iperglicemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia, insonnia, ansia, disgeusia, ipotensione, epistassi, tosse produttiva, rinorrea, congestione nasale, sindrome da tosse delle vie aeree superiori, colite neutropenica, colite, dolore addominale superiore, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione addominale, eruzione cutanea maculo-papulare, iperpigmentazione cutanea, dermatite acneiforme, cute secca, dolore toracico muscoloscheletrico, spasmi muscolari, ematuria, proteinuria, disuria, dolore, brividi, peso diminuito, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, aumento della lattato deidrogenasi ematica, reazione correlata all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): enterite.

Le reazioni gravi importanti sono la neutropenia grave o pericolosa per la vita (la neutropenia ha portato a una riduzione della dose nel 14,2% dei pazienti e infezioni fatali secondarie alla neutropenia si sono verificate nello 0,6%), la diarrea grave (esordio mediano a 13 giorni) e l’ipersensibilità (12,8% dei pazienti fino al giorno dopo la somministrazione; di grado 3 o superiore nello 0,5%). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno avuto più neutropenia febbrile, diarrea grave e infezioni fatali.

Non sono stati condotti studi di interazione. SN-38 viene eliminato da UGT1A1, quindi i medicinali che influenzano questo enzima possono modificare l’esposizione.

• Inibitori di UGT1A1 (per esempio propofol, ketoconazolo, inibitori della tirosin-chinasi di EGFR): possono aumentare l’esposizione a SN-38 e la frequenza delle reazioni avverse. Usare con cautela.
• Induttori di UGT1A1 (per esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina, ritonavir, tipranavir): possono ridurre l’esposizione a SN-38. Usare con cautela.
• In un piccolo numero di pazienti che assumevano inibitori (15) o induttori (7), l’esposizione a SN-38 libero era paragonabile a quella dei pazienti che non assumevano né gli uni né gli altri.
• Pembrolizumab: nessun effetto sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan o di SN-38.

Sacituzumab govitecan deve essere prescritto e somministrato da operatori sanitari esperti nella terapia antitumorale, in un ambiente con strutture di rianimazione complete. È solo per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario esperto nella manipolazione dei medicinali antitumorali. Non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.

Dose raccomandata

• 10 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa una volta alla settimana nei giorni 1 e 8 di cicli di 21 giorni, da solo o con pembrolizumab, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Con pembrolizumab: somministrare prima sacituzumab govitecan quando entrambi vengono somministrati nello stesso giorno (per la dose di pembrolizumab vedere il suo RCP). Lo stato di PD-L1 viene verificato con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE destinato all’uso con pembrolizumab o, se non disponibile, con un altro test validato.
• Prima infusione: in 3 ore. Infusioni successive: in un tempo da 1 a 2 ore se le precedenti sono state tollerate. I pazienti vengono osservati durante ogni infusione e per almeno 30 minuti dopo, per rilevare reazioni correlate all’infusione.

Trattamento preventivo

• Prima di ogni dose: trattamento pre-infusione contro le reazioni all’infusione (antipiretici, bloccanti dei recettori H1 e H2 o corticosteroidi, per esempio 50 mg di idrocortisone o equivalente) e antiemetici (due o tre medicinali, per esempio desametasone con un antagonista del recettore 5-HT3 o NK-1). Fornire ai pazienti medicinali da portare a casa contro nausea e vomito.
• Neutropenia: considerare la profilassi primaria con G-CSF fin dal primo ciclo nei pazienti a maggior rischio di neutropenia febbrile.

Aggiustamenti della dose

La dose può essere ridotta da 10 mg/kg a 7,5 mg/kg e poi a 5 mg/kg; se è necessaria un’ulteriore riduzione, il trattamento viene interrotto. La dose non viene aumentata di nuovo.

• Neutropenia: non somministrare il giorno 1 se la conta dei neutrofili è inferiore a 1.500/mm³, il giorno 8 se è inferiore a 1.000/mm³, né durante la febbre neutropenica. Dopo neutropenia di grado 3 o 4 o neutropenia febbrile, sospendere fino a recupero, somministrare G-CSF come indicato e ridurre di un livello in caso di neutropenia febbrile ripetuta o neutropenia prolungata.
• Nausea, vomito, diarrea: per eventi di grado 3 o 4 non controllati con medicinali di supporto, sospendere fino a grado 1 o inferiore, poi ridurre di un livello a ogni comparsa.
• Reazioni all’infusione: rallentare o interrompere l’infusione nelle reazioni di grado da 1 a 3; interrompere il trattamento nel grado 4.
• Altre tossicità di grado 3 o 4 nonostante una gestione ottimale: sospendere fino a grado 1 o inferiore, poi ridurre di un livello.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più; i dati dai 75 anni sono limitati.
• Compromissione epatica: nessuna modifica nella compromissione lieve (bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore della norma e AST/ALT inferiori a 3 volte). La sicurezza nella compromissione moderata o grave non è stabilita e l’uso va evitato quando la bilirubina supera 1,5 volte, o AST/ALT superano 3 volte (5 volte con metastasi epatiche), il limite superiore.
• Compromissione renale: nessuna modifica nella compromissione lieve o moderata. Non studiato nella compromissione grave o nella malattia renale terminale (clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min).
• Bambini e adolescenti: sicurezza ed efficacia da 0 a 18 anni non sono state stabilite; non ci sono dati.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto di ogni prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente, per migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico.

Neutropenia

Possono verificarsi neutropenia grave o pericolosa per la vita e sono state osservate infezioni fatali con neutropenia, soprattutto nei primi due cicli. La conta dei neutrofili viene monitorata durante il trattamento. I fattori di rischio per la neutropenia febbrile comprendono età pari o superiore a 65 anni, una precedente neutropenia, uno scarso performance status, disfunzione d’organo e diverse comorbilità; in questi pazienti si valuta la profilassi con G-CSF.

Diarrea

Può verificarsi diarrea grave, che in alcuni casi causa disidratazione e danno renale acuto. Il trattamento non viene somministrato in caso di diarrea di grado 3 o 4 e riprende quando scende al grado 1 o inferiore. All’esordio della diarrea, se non si trova una causa infettiva, si inizia loperamide, con reintegro di liquidi ed elettroliti secondo necessità. I pazienti con una risposta colinergica eccessiva (crampi addominali, diarrea, salivazione) possono ricevere atropina prima delle dosi successive.

Ipersensibilità e reazioni all’infusione

Possono verificarsi ipersensibilità grave e pericolosa per la vita, inclusa l’anafilassi. Si raccomanda il trattamento pre-infusione, i pazienti vengono osservati durante ogni infusione e per almeno 30 minuti dopo, e la velocità viene ridotta o l’infusione interrotta se si verifica una reazione. Il trattamento viene interrotto definitivamente in caso di reazione correlata all’infusione pericolosa per la vita.

Nausea e vomito

Il medicinale è emetogeno, quindi si somministrano antiemetici preventivi. Viene sospeso per nausea di grado 3 o vomito di grado 3 o 4 e ripreso con ulteriori misure di supporto quando questi scendono al grado 1 o inferiore.

Attività ridotta di UGT1A1

Le persone omozigoti per l’allele UGT1A1*28 hanno un rischio maggiore di neutropenia, neutropenia febbrile, anemia e altre reazioni avverse: la neutropenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 59,6% di esse, contro il 44,9% dei pazienti con il gene wild-type, e le percentuali erano più alte anche nei pazienti eterozigoti per UGT1A1*6. I pazienti con attività ridotta nota di UGT1A1 vengono monitorati attentamente. Il test non è richiesto, perché la gestione e le modifiche della dose sono le stesse per tutti i pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne che potrebbero iniziare una gravidanza devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose; i pazienti di sesso maschile con partner che potrebbero iniziare una gravidanza, per 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati. Il medicinale può causare teratogenicità o morte embrio-fetale, perché contiene il genotossico SN-38 e agisce sulle cellule a rapida divisione. Non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione della donna lo richieda, e lo stato di gravidanza viene verificato prima dell’inizio del trattamento. Una donna che inizia una gravidanza deve contattare subito il medico.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno; l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: i dati sugli animali suggeriscono che possa compromettere la fertilità nelle donne in età fertile; non ci sono dati sull’uomo.

Sodio

Il medicinale viene preparato con una soluzione di sodio cloruro, che deve essere conteggiata nell’assunzione giornaliera totale di sodio del paziente.

Effetti sulla guida

Sacituzumab govitecan ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari, per esempio a causa di capogiro o affaticamento.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare e tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Viene manipolato come medicinale citotossico e mantenuto in una catena del freddo ininterrotta fino a quando la farmacia ospedaliera prepara l’infusione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni. Non usare dopo la data di scadenza.
• Dopo la ricostituzione: usare subito la soluzione ricostituita per preparare la soluzione diluita. La sacca per infusione con la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero a 2–8 °C fino a 24 ore, al riparo dalla luce e senza congelare, e poi somministrata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) entro 8 ore, compreso il tempo di infusione.

Solo su prescrizione medica (Rx), prescritto e somministrato da operatori sanitari esperti nella terapia antitumorale. Sacituzumab govitecan viene somministrato per infusione endovenosa in ospedale, quindi è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in una catena del freddo refrigerata (2–8 °C). Ogni confezione contiene un flaconcino da 200 mg.