Сацитузумаб говітекан

Сацитузумаб говітекан — кон’югат антитіло-препарат, спрямований на Trop-2. Антитіло сацитузумаб (гуманізоване hRS7 IgG1κ) розпізнає Trop-2 — поверхневий білок, що виражено експресується на багатьох ракових клітинах. Воно несе SN-38, низькомолекулярний інгібітор топоізомерази I, приєднаний гідролізовним лінкером; у середньому до кожної молекули антитіла приєднано 7–8 молекул SN-38.

Механізм дії

• Зв’язування та інтерналізація: антитіло зв’язується з пухлинними клітинами, що експресують Trop-2, і швидко поглинається клітиною.
• Вивільнення корисного навантаження: SN-38 вивільняється з гідролізовного лінкера, найімовірніше всередині клітини.
• Інгібування топоізомерази I: SN-38 перешкоджає повторному лігуванню однониткових розривів ДНК, утворюваних топоізомеразою I. Спричинене цим пошкодження ДНК призводить до апоптозу та загибелі клітини.
• Внесок антитіла: обмежені дані дозволяють припускати, що частина антитіла може додавати власну токсичність щодо клітин, спрямовану антитілом.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. Після першої дози 10 мг/кг середня пікова концентрація становила близько 258 мкг/мл для кон’югату та близько 97 нг/мл для вільного SN-38. Пембролізумаб не змінює фармакокінетику жодного з них.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані близько 4,79 л. У сироватці SN-38 залишається здебільшого зв’язаним з антитілом; частка вільного SN-38 у ранньому дослідженні становила лише близько 2–5 % від загальної кількості.
• Метаболізм: досліджень метаболізму кон’югату не проводили. SN-38 метаболізується UGT1A1, а його глюкуронід виявляють у сироватці.
• Виведення: медіана періоду напіввиведення близько 170 годин для кон’югату та 21,4 години для вільного SN-38; кліренс близько 0,129 л/год. Ниркове виведення SN-38 мінімальне.
• Особливі групи пацієнтів: вік, раса та легке або помірне порушення функції нирок не впливали на фармакокінетику. Експозиція подібна при легкому порушенні функції печінки; дані обмежені при помірному або тяжкому порушенні функції печінки та відсутні при тяжкому порушенні функції нирок.

• Потрійно негативний рак молочної залози (ПНРМЗ), у комбінації з пембролізумабом: дорослі з нерезектабельним місцево поширеним або метастатичним ПНРМЗ, які не отримували попередньої системної терапії щодо метастатичного захворювання та пухлини яких експресують PD-L1 з комбінованим показником позитивності (CPS) щонайменше 10.
• ПНРМЗ, монотерапія першої лінії: дорослі з нерезектабельним місцево поширеним або метастатичним ПНРМЗ, які не отримували попередньої системної терапії щодо метастатичного захворювання та не є кандидатами для терапії інгібіторами PD-1 або PD-L1.
• ПНРМЗ, монотерапія наступних ліній: дорослі з нерезектабельним або метастатичним ПНРМЗ, які отримали дві чи більше попередніх системних терапій, щонайменше одна з яких — щодо поширеного захворювання.
• Рак молочної залози з позитивними гормональними рецепторами (HR) та негативним HER2, монотерапія: дорослі з нерезектабельним або метастатичним захворюванням, які отримали терапію на основі ендокринних препаратів і щонайменше дві додаткові системні терапії на стадії поширеного захворювання.

• Гіперчутливість до сацитузумабу говітекану або до будь-якої з допоміжних речовин (MES, полісорбат 80, трегалози дигідрат).

Наведені нижче списки стосуються монотерапії (963 пацієнти, об’єднані дані чотирьох досліджень). Найпоширенішими реакціями були нейтропенія (67,3 %), нудота (62,1 %), діарея (59,9 %), втомлюваність (57,4 %), алопеція (48,3 %), анемія (40,1 %), запор (36,7 %), блювання (31,3 %) та зниження апетиту (23,3 %). Найпоширенішими реакціями 3-го або вищого ступеня були нейтропенія (48,6 %), діарея (10,0 %), лейкопенія (9,6 %), анемія (7,7 %), втомлюваність (5,8 %), фебрильна нейтропенія (5,6 %) та лімфопенія (3,1 %). При застосуванні з пембролізумабом (221 пацієнт) профіль був загалом подібним, найчастіше відзначали діарею (70,1 %) і нудоту (67,9 %), а комбінація не збільшувала частоту імуноопосередкованих реакцій, пов’язаних з пембролізумабом. Частоти наведено для всіх причин, тому деякі події можуть мати інші причини.

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, нейтропенія, анемія, лейкопенія, лімфопенія, гіперчутливість, зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія, головний біль, запаморочення, задишка, кашель, діарея, блювання, запор, стоматит, нудота, біль у животі, алопеція, висип, свербіж, біль у спині, артралгія, втомлюваність (включно з астенією), підвищення лужної фосфатази в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмонія, грип, бронхіт, назофарингіт, синусит, оральний герпес, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, зневоднення, гіперглікемія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, безсоння, тривога, дисгевзія, артеріальна гіпотензія, носова кровотеча, продуктивний кашель, ринорея, закладеність носа, синдром кашлю верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний коліт, коліт, біль у верхній частині живота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, здуття живота, макуло-папульозний висип, гіперпігментація шкіри, акнеформний дерматит, суха шкіра, скелетно-м’язовий біль у грудях, м’язові спазми, гематурія, протеїнурія, дизурія, біль, озноб, зменшення маси тіла, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення лактатдегідрогенази в крові, реакція, пов’язана з інфузією.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): ентерит.

Важливими серйозними реакціями є тяжка або життєзагрозлива нейтропенія (нейтропенія призвела до зниження дози в 14,2 % пацієнтів, а летальні інфекції на тлі нейтропенії виникли в 0,6 %), тяжка діарея (медіана часу до початку — 13 днів) та гіперчутливість (12,8 % пацієнтів — до наступного дня після введення; 3-го або вищого ступеня — у 0,5 %). У пацієнтів віком від 65 років частіше відзначали фебрильну нейтропенію, тяжку діарею та летальні інфекції.

Досліджень взаємодії не проводили. SN-38 виводиться за участю UGT1A1, тому лікарські засоби, що впливають на цей фермент, можуть змінювати експозицію.

• Інгібітори UGT1A1 (наприклад, пропофол, кетоконазол, інгібітори тирозинкінази EGFR): можуть підвищувати експозицію SN-38 і частоту небажаних реакцій. Застосовувати з обережністю.
• Індуктори UGT1A1 (наприклад, карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, ритонавір, типранавір): можуть знижувати експозицію SN-38. Застосовувати з обережністю.
• У невеликої кількості пацієнтів, які приймали інгібітори (15) або індуктори (7), експозиція вільного SN-38 була співставною з такою в пацієнтів, які не приймали ні тих, ні інших.
• Пембролізумаб: не впливає на фармакокінетику сацитузумабу говітекану чи SN-38.

Сацитузумаб говітекан має призначатися й вводитися медичними працівниками, які мають досвід протипухлинної терапії, в умовах, де є все необхідне для реанімації. Він призначений лише для внутрішньовенного застосування, а відновлювати й розводити його має медичний працівник, який має досвід поводження з протипухлинними препаратами. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно.

Рекомендована доза

• 10 мг/кг маси тіла внутрішньовенною інфузією один раз на тиждень на 1-й та 8-й дні 21-денних циклів, окремо або з пембролізумабом, до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• З пембролізумабом: якщо обидва препарати вводять в один день, спочатку вводять сацитузумаб говітекан (дозу пембролізумабу див. в його SmPC). Статус PD-L1 визначають за допомогою діагностичного виробу in vitro з маркуванням CE, призначеного для застосування з пембролізумабом, або, якщо такого немає, іншого валідованого тесту.
• Перша інфузія: протягом 3 годин. Наступні інфузії: протягом від 1 до 2 годин, якщо попередні добре переносилися. За пацієнтами спостерігають під час кожної інфузії та щонайменше 30 хвилин після неї для виявлення реакцій, пов’язаних з інфузією.

Профілактичне лікування

• Перед кожною дозою: прединфузійна терапія для запобігання інфузійним реакціям (жарознижувальні, блокатори H1- та H2-рецепторів або кортикостероїди, наприклад 50 мг гідрокортизону чи еквівалент) і протиблювотні препарати (два або три препарати, наприклад дексаметазон з антагоністом рецепторів 5-HT3 або NK-1). Пацієнтам видають із собою препарати від нудоти та блювання.
• Нейтропенія: у пацієнтів з підвищеним ризиком фебрильної нейтропенії розглянути первинну профілактику Г-КСФ з першого циклу.

Корекція дози

Дозу можна знизити з 10 мг/кг до 7,5 мг/кг, а потім до 5 мг/кг; якщо потрібне подальше зниження, лікування припиняють. Дозу повторно не збільшують.

• Нейтропенія: не вводити в 1-й день, якщо кількість нейтрофілів нижча за 1 500/мм³, у 8-й день — якщо нижча за 1 000/мм³, а також при нейтропенічній гарячці. Після нейтропенії 3-го або 4-го ступеня чи фебрильної нейтропенії призупинити лікування до відновлення, ввести Г-КСФ за показаннями та знизити дозу на один рівень при повторній фебрильній нейтропенії або тривалій нейтропенії.
• Нудота, блювання, діарея: при подіях 3-го або 4-го ступеня, які не контролюються підтримувальними препаратами, призупинити лікування до 1-го ступеня або нижче, потім знижувати дозу на один рівень при кожному повторенні.
• Інфузійні реакції: при реакціях від 1-го до 3-го ступеня сповільнити або перервати інфузію; при 4-му ступені припинити лікування.
• Інша токсичність 3-го або 4-го ступеня, попри оптимальне ведення: призупинити лікування до 1-го ступеня або нижче, потім знизити дозу на один рівень.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна у віці 65 років і старше; дані для віку від 75 років обмежені.
• Порушення функції печінки: змін немає при легкому порушенні (білірубін до 1,5 раза вище верхньої межі норми, АСТ/АЛТ нижче 3 разів). Безпека при помірному або тяжкому порушенні не встановлена, і слід уникати застосування, коли білірубін перевищує верхню межу норми в 1,5 раза або АСТ/АЛТ перевищують її в 3 рази (в 5 разів при метастазах у печінку).
• Порушення функції нирок: змін немає при легкому або помірному порушенні. Не вивчали при тяжкому порушенні та термінальній стадії ниркової недостатності (кліренс креатиніну нижче 15 мл/хв).
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці від 0 до 18 років не встановлені; даних немає.

Простежуваність

Назву та номер серії кожного введеного препарату необхідно чітко реєструвати, щоб покращити простежуваність цього біологічного лікарського засобу.

Нейтропенія

Може розвинутися тяжка або життєзагрозлива нейтропенія, спостерігалися летальні інфекції на тлі нейтропенії, головним чином у перші два цикли. Кількість нейтрофілів контролюють під час лікування. До чинників ризику фебрильної нейтропенії належать вік 65 років і старше, попередня нейтропенія, поганий функціональний статус, порушення функції органів і кілька супутніх захворювань; таким пацієнтам розглядають профілактику Г-КСФ.

Діарея

Може розвинутися тяжка діарея, що в деяких випадках призводить до зневоднення та гострого ураження нирок. При діареї 3-го або 4-го ступеня лікування не проводять і відновлюють його, коли вона знижується до 1-го ступеня або нижче. На початку діареї, якщо інфекційної причини не виявлено, починають приймати лоперамід, за потреби з відновленням рідини й електролітів. Пацієнтам із надмірною холінергічною відповіддю (спазми в животі, діарея, слинотеча) перед наступними дозами можна вводити атропін.

Гіперчутливість та інфузійні реакції

Можуть розвинутися тяжкі та життєзагрозливі реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією. Рекомендується прединфузійна терапія, за пацієнтами спостерігають під час кожної інфузії та щонайменше 30 хвилин після неї, а при виникненні реакції швидкість сповільнюють або інфузію переривають. При життєзагрозливій інфузійній реакції лікування припиняють назавжди.

Нудота та блювання

Препарат спричиняє блювання, тому призначають профілактичні протиблювотні препарати. Його призупиняють при нудоті 3-го ступеня або блюванні 3-го чи 4-го ступеня та відновлюють із додатковими підтримувальними заходами, коли ці явища знижуються до 1-го ступеня або нижче.

Знижена активність UGT1A1

У людей, гомозиготних за алелем UGT1A1*28, вищий ризик нейтропенії, фебрильної нейтропенії, анемії та інших небажаних реакцій: нейтропенія 3-го або 4-го ступеня виникла в 59,6 % із них проти 44,9 % пацієнтів із геном дикого типу, а в пацієнтів, гетерозиготних за UGT1A1*6, частота також була вищою. Пацієнтів із відомою зниженою активністю UGT1A1 ретельно спостерігають. Тестування не потрібне, оскільки тактика ведення та корекція дози однакові для всіх пацієнтів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози; пацієнти-чоловіки, партнерки яких можуть завагітніти, — протягом 3 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних немає. Препарат може спричиняти тератогенність або ембріофетальну загибель, оскільки містить генотоксичний SN-38 і діє на клітини, що швидко діляться. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки стан жінки цього не вимагає, а статус вагітності перевіряють до початку лікування. Жінка, яка завагітніла, повинна негайно звернутися до лікаря.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає він у грудне молоко; грудне вигодовування слід припинити на час лікування та протягом 1 місяця після останньої дози.
• Фертильність: дані, отримані на тваринах, дозволяють припускати, що він може порушувати фертильність у жінок із репродуктивним потенціалом; даних у людини немає.

Натрій

Препарат готують із використанням розчину натрію хлориду, який слід враховувати в загальному добовому споживанні натрію пацієнтом.

Вплив на керування транспортними засобами

Сацитузумаб говітекан незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, наприклад через запаморочення або втомлюваність.

Флакони зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати; флакон зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Препарат обробляють як цитотоксичний лікарський засіб і зберігають у безперервному холодовому ланцюгу до приготування інфузії лікарняною аптекою. Умови зберігання після відновлення та розведення див. Термін придатності.

• Невідкритий флакон: 3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.
• Після відновлення: відновлений розчин використовувати одразу для приготування розведеного розчину. Інфузійний пакет із розведеним розчином можна зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C до 24 годин, захищеним від світла та без заморожування, а потім вводити за кімнатної температури (до 25 °C) протягом 8 годин, включно з часом інфузії.

Лише за рецептом (Rx), призначається й вводиться медичними працівниками, які мають досвід протипухлинної терапії. Сацитузумаб говітекан вводиться внутрішньовенною інфузією в лікарні, тому постачається до лікарні або клініки, яка його вводить, в охолоджуваному холодовому ланцюгу (2–8 °C). Кожна упаковка містить один флакон 200 мг.