Sacituzumab govitecán

Sacituzumab govitecán es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a Trop-2. El anticuerpo, sacituzumab (una IgG1κ hRS7 humanizada), reconoce Trop-2, una proteína de superficie muy expresada en muchas células cancerosas. Lleva SN-38, un inhibidor de la topoisomerasa I de molécula pequeña, unido mediante un enlazador hidrolizable; por término medio hay 7–8 moléculas de SN-38 unidas a cada molécula de anticuerpo.

Mecanismo de acción

• Unión e internalización: el anticuerpo se une a las células tumorales que expresan Trop-2 y es captado rápidamente por la célula.
• Liberación de la carga: SN-38 se libera del enlazador hidrolizable, muy probablemente dentro de la célula.
• Inhibición de la topoisomerasa I: SN-38 impide la religación de las roturas de cadena sencilla del ADN producidas por la topoisomerasa I. El daño resultante en el ADN conduce a la apoptosis y a la muerte celular.
• Contribución del anticuerpo: datos limitados sugieren que la parte del anticuerpo puede aportar una toxicidad celular dirigida por el anticuerpo propia.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. Tras la primera dosis de 10 mg/kg, la concentración máxima media fue de unos 258 µg/ml para el conjugado y de unos 97 ng/ml para el SN-38 libre. Pembrolizumab no modifica la farmacocinética de ninguno de los dos.
• Distribución: volumen de distribución en el estado estacionario de unos 4,79 l. SN-38 permanece unido en su mayor parte al anticuerpo en el suero; el SN-38 libre representó solo alrededor del 2–5 % del total en un estudio inicial.
• Metabolismo: no se han realizado estudios de metabolismo del conjugado. SN-38 se metaboliza por la UGT1A1, y su glucurónido se encuentra en el suero.
• Eliminación: semivida mediana de unas 170 horas para el conjugado y de 21,4 horas para el SN-38 libre; aclaramiento de unos 0,129 l/h. La eliminación renal de SN-38 es mínima.
• Poblaciones especiales: la edad, la raza y la insuficiencia renal leve o moderada no tuvieron efecto sobre la farmacocinética. La exposición es similar en la insuficiencia hepática leve; los datos son limitados en la insuficiencia hepática moderada o grave y no existen en la insuficiencia renal grave.

• Cáncer de mama triple negativo (CMTN), con pembrolizumab: adultos con CMTN irresecable localmente avanzado o metastásico que no han recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica y cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS) de al menos 10.
• CMTN, monoterapia en primera línea: adultos con CMTN irresecable localmente avanzado o metastásico que no han recibido tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica y que no son candidatos a tratamiento con inhibidores de PD-1 o PD-L1.
• CMTN, monoterapia en líneas posteriores: adultos con CMTN irresecable o metastásico que han recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada.
• Cáncer de mama con receptores hormonales (HR) positivos y HER2 negativo, monoterapia: adultos con enfermedad irresecable o metastásica que han recibido un tratamiento de base endocrina y al menos otros dos tratamientos sistémicos en el contexto avanzado.

• Hipersensibilidad a sacituzumab govitecán o a alguno de los excipientes (MES, polisorbato 80, trehalosa dihidrato).

Las listas siguientes corresponden a la monoterapia (963 pacientes, datos agrupados de cuatro estudios). Las reacciones más frecuentes fueron neutropenia (67,3 %), náuseas (62,1 %), diarrea (59,9 %), fatiga (57,4 %), alopecia (48,3 %), anemia (40,1 %), estreñimiento (36,7 %), vómitos (31,3 %) y disminución del apetito (23,3 %). Las reacciones de grado 3 o superior más frecuentes fueron neutropenia (48,6 %), diarrea (10,0 %), leucopenia (9,6 %), anemia (7,7 %), fatiga (5,8 %), neutropenia febril (5,6 %) y linfopenia (3,1 %). Con pembrolizumab (221 pacientes) el perfil fue en general similar, con diarrea (70,1 %) y náuseas (67,9 %) como las más frecuentes, y la combinación no aumentó las reacciones inmunomediadas relacionadas con pembrolizumab. Las frecuencias corresponden a todas las causas, por lo que algunos acontecimientos pueden tener otras causas.

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, infección de las vías respiratorias altas, neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, hipersensibilidad, disminución del apetito, hipopotasemia, hipomagnesemia, cefalea, mareo, disnea, tos, diarrea, vómitos, estreñimiento, estomatitis, náuseas, dolor abdominal, alopecia, erupción cutánea, prurito, dolor de espalda, artralgia, fatiga (incluida astenia), fosfatasa alcalina en sangre aumentada.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neumonía, gripe, bronquitis, nasofaringitis, sinusitis, herpes oral, neutropenia febril, trombocitopenia, deshidratación, hiperglucemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, insomnio, ansiedad, disgeusia, hipotensión, epistaxis, tos productiva, rinorrea, congestión nasal, síndrome de tos de las vías respiratorias altas, colitis neutropénica, colitis, dolor abdominal superior, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, distensión abdominal, erupción maculopapular, hiperpigmentación de la piel, dermatitis acneiforme, piel seca, dolor torácico musculoesquelético, espasmos musculares, hematuria, proteinuria, disuria, dolor, escalofríos, peso disminuido, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, lactato deshidrogenasa en sangre aumentada, reacción relacionada con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): enteritis.

Las reacciones graves importantes son la neutropenia grave o potencialmente mortal (la neutropenia llevó a una reducción de la dosis en el 14,2 % de los pacientes, y se produjeron infecciones mortales secundarias a la neutropenia en el 0,6 %), la diarrea grave (mediana de inicio a los 13 días) y la hipersensibilidad (12,8 % de los pacientes hasta el día siguiente a la administración; de grado 3 o superior en el 0,5 %). Los pacientes de 65 años o más tuvieron más neutropenia febril, diarrea grave e infecciones mortales.

No se han realizado estudios de interacciones. SN-38 se elimina por la UGT1A1, por lo que los medicamentos que afectan a esta enzima pueden modificar la exposición.

• Inhibidores de la UGT1A1 (por ejemplo, propofol, ketoconazol, inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR): pueden aumentar la exposición a SN-38 y la tasa de reacciones adversas. Utilizar con precaución.
• Inductores de la UGT1A1 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, ritonavir, tipranavir): pueden disminuir la exposición a SN-38. Utilizar con precaución.
• En un pequeño número de pacientes que tomaban inhibidores (15) o inductores (7), la exposición a SN-38 libre fue comparable a la de los pacientes que no tomaban ninguno de los dos.
• Pembrolizumab: sin efecto sobre la farmacocinética de sacituzumab govitecán ni de SN-38.

Sacituzumab govitecán debe ser prescrito y administrado por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento del cáncer, en un entorno con todos los medios de reanimación. Es solo para uso intravenoso y debe ser reconstituido y diluido por un profesional sanitario con experiencia en la manipulación de medicamentos contra el cáncer. No debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Dosis recomendada

• 10 mg/kg de peso corporal en perfusión intravenosa una vez por semana, los días 1 y 8 de ciclos de 21 días, solo o con pembrolizumab, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Con pembrolizumab: administrar primero sacituzumab govitecán cuando ambos se administran el mismo día (para la dosis de pembrolizumab, véase su ficha técnica). El estado de PD-L1 se determina con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE destinado a su uso con pembrolizumab o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada.
• Primera perfusión: en 3 horas. Perfusiones posteriores: en 1 a 2 horas si las anteriores fueron bien toleradas. Se observa a los pacientes durante cada perfusión y durante al menos 30 minutos después para detectar reacciones relacionadas con la perfusión.

Tratamiento preventivo

• Antes de cada dosis: tratamiento previo a la perfusión frente a las reacciones a la perfusión (antipiréticos, bloqueantes H1 y H2 o corticosteroides, por ejemplo 50 mg de hidrocortisona o equivalente) y antieméticos (dos o tres medicamentos, por ejemplo dexametasona con un antagonista del receptor 5-HT3 o NK-1). Entregar a los pacientes medicamentos para llevar a casa contra las náuseas y los vómitos.
• Neutropenia: considerar la profilaxis primaria con G-CSF desde el primer ciclo en pacientes con mayor riesgo de neutropenia febril.

Ajustes de dosis

La dosis puede reducirse de 10 mg/kg a 7,5 mg/kg y después a 5 mg/kg; si se necesita una nueva reducción, se suspende el tratamiento. La dosis no se vuelve a aumentar.

• Neutropenia: no administrar el día 1 si el recuento de neutrófilos es inferior a 1.500/mm³, el día 8 si es inferior a 1.000/mm³, ni durante la fiebre neutropénica. Tras una neutropenia de grado 3 o 4 o una neutropenia febril, suspender hasta la recuperación, administrar G-CSF según esté indicado y reducir un nivel en caso de neutropenia febril repetida o neutropenia prolongada.
• Náuseas, vómitos, diarrea: en los acontecimientos de grado 3 o 4 no controlados con medicamentos de soporte, suspender hasta grado 1 o inferior y después reducir un nivel con cada aparición.
• Reacciones a la perfusión: ralentizar o interrumpir la perfusión en las reacciones de grado 1 a 3; suspender el tratamiento en el grado 4.
• Otras toxicidades de grado 3 o 4 a pesar del tratamiento óptimo: suspender hasta grado 1 o inferior y después reducir un nivel.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años; los datos a partir de los 75 años son limitados.
• Insuficiencia hepática: sin cambios en la insuficiencia leve (bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad y AST/ALT por debajo de 3 veces). No se ha establecido la seguridad en la insuficiencia moderada o grave, y debe evitarse el uso cuando la bilirrubina supere 1,5 veces, o la AST/ALT supere 3 veces (5 veces con metástasis hepáticas), el límite superior.
• Insuficiencia renal: sin cambios en la insuficiencia leve o moderada. No se ha estudiado en la insuficiencia grave ni en la enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min).
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia de 0 a 18 años; no hay datos.

Trazabilidad

Deben registrarse claramente el nombre y el número de lote de cada producto administrado, para mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico.

Neutropenia

Puede producirse neutropenia grave o potencialmente mortal, y se observaron infecciones mortales con neutropenia, sobre todo en los dos primeros ciclos. Se controlan los recuentos de neutrófilos durante el tratamiento. Los factores de riesgo de neutropenia febril incluyen la edad de 65 años o más, una neutropenia previa, un mal estado funcional, la disfunción de órganos y varias comorbilidades; en estos pacientes se considera la profilaxis con G-CSF.

Diarrea

Puede producirse diarrea grave, que en algunos casos causa deshidratación y lesión renal aguda. El tratamiento no se administra en la diarrea de grado 3 o 4 y se reanuda cuando baja a grado 1 o inferior. Al inicio de la diarrea, si no se encuentra una causa infecciosa, se empieza con loperamida, con reposición de líquidos y electrolitos según sea necesario. Los pacientes con una respuesta colinérgica excesiva (calambres abdominales, diarrea, salivación) pueden recibir atropina antes de las dosis siguientes.

Hipersensibilidad y reacciones a la perfusión

Pueden producirse hipersensibilidad grave y potencialmente mortal, incluida la anafilaxia. Se recomienda el tratamiento previo a la perfusión, se observa a los pacientes durante cada perfusión y durante al menos 30 minutos después, y se reduce la velocidad o se interrumpe la perfusión si se produce una reacción. El tratamiento se suspende definitivamente ante una reacción relacionada con la perfusión potencialmente mortal.

Náuseas y vómitos

El medicamento es emetógeno, por lo que se administran antieméticos preventivos. Se suspende ante náuseas de grado 3 o vómitos de grado 3 o 4 y se reanuda con medidas de soporte adicionales cuando estos bajan a grado 1 o inferior.

Actividad reducida de UGT1A1

Las personas homocigotas para el alelo UGT1A1*28 tienen un mayor riesgo de neutropenia, neutropenia febril, anemia y otras reacciones adversas: la neutropenia de grado 3 o 4 se produjo en el 59,6 % de ellas, frente al 44,9 % de los pacientes con el gen de tipo natural, y las tasas también fueron mayores en los pacientes heterocigotos para UGT1A1*6. Los pacientes con actividad reducida conocida de UGT1A1 se vigilan estrechamente. No es necesario realizar pruebas, porque el manejo y las modificaciones de la dosis son los mismos para todos los pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la última dosis; los pacientes varones con parejas que puedan quedarse embarazadas, durante los 3 meses siguientes a la última dosis.
• Embarazo: no hay datos. El medicamento puede causar teratogenicidad o muerte embrionaria y fetal, porque contiene el SN-38 genotóxico y actúa sobre células de división rápida. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación de la mujer lo requiera, y se verifica el estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Una mujer que se quede embarazada debe ponerse en contacto con su médico de inmediato.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna; debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: los hallazgos en animales sugieren que puede alterar la fertilidad en mujeres en edad fértil; no hay datos en humanos.

Sodio

El medicamento se prepara con una solución de cloruro de sodio, que debe contarse en la ingesta diaria total de sodio del paciente.

Efecto sobre la capacidad para conducir

Sacituzumab govitecán tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, por ejemplo por mareo o fatiga.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar y mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Se manipula como un medicamento citotóxico y se mantiene en una cadena de frío ininterrumpida hasta que la farmacia hospitalaria prepara la perfusión. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.
• Tras la reconstitución: utilizar la solución reconstituida inmediatamente para preparar la solución diluida. La bolsa de perfusión con la solución diluida puede conservarse en nevera a 2–8 °C hasta 24 horas, protegida de la luz y sin congelar, y después administrarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) en un plazo de 8 horas, incluido el tiempo de perfusión.

Solo con receta médica (Rx), prescrito y administrado por profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento del cáncer. Sacituzumab govitecán se administra en perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en una cadena de frío refrigerada (2–8 °C). Cada envase contiene un vial de 200 mg.