Ruxolitinib

Ruxolitinib is een selectieve remmer van de Janus-geassocieerde kinasen JAK1 en JAK2. Deze enzymen geven de signalen door van veel cytokinen en groeifactoren die van belang zijn voor de bloedvorming en de immuunfunctie. Dezelfde werkzame stof wordt op twee manieren gebruikt. Ingeslikt als Jakavi werkt de stof in het hele lichaam bij myeloproliferatieve neoplasmata en bij graft-versus-hostziekte, een complicatie van allogene hematopoëtische celtransplantatie. Op de huid aangebracht als Opzelura is het een afzonderlijk product met beperkte systemische blootstelling. De onderstaande farmacologie is die van Jakavi.

Werkingsmechanisme

• Remming van JAK1 en JAK2: de IC50-waarden zijn 3,3 nM voor JAK1- en 2,8 nM voor JAK2-enzymen. Er is ook enige activiteit tegen JAK3 en TYK2.
• Myelofibrose (MF) en polycythaemia vera (PV): beide zijn myeloproliferatieve neoplasmata die samenhangen met ontregelde JAK1- en JAK2-signalering. De oorzaak omvat naar men aanneemt hoge concentraties circulerende cytokinen die de JAK-STAT-route activeren, gain-of-function-mutaties zoals JAK2 V617F en het uitschakelen van negatieve regulerende mechanismen. Patiënten met MF hebben ontregelde JAK-signalering, ongeacht of zij JAK2 V617F dragen, en activerende JAK2-mutaties (V617F of exon 12) worden gevonden bij meer dan 95% van de patiënten met PV. Ruxolitinib remt de JAK-STAT-signalering en de proliferatie van cytokineafhankelijke celmodellen van bloedkankers.
• Graft-versus-hostziekte (GvHD): JAK-STAT-routes reguleren de ontwikkeling, proliferatie en activering van immuuncelsoorten die belangrijk zijn bij GvHD. Door JAK1 en JAK2 te blokkeren, beperkt ruxolitinib de expansie van donor-T-cellen en pro-inflammatoire reacties.
• Farmacodynamische effecten: ruxolitinib remt de door cytokinen geïnduceerde STAT3-fosforylering in volbloed van gezonde proefpersonen, patiënten met MF en patiënten met PV. De remming is maximaal 2 uur na de dosis en keert na 8 uur bijna terug naar de uitgangswaarde, zodat noch de moederstof noch de actieve metabolieten zich ophopen. Bij MF daalden verhoogde ontstekingsmarkers die samenhangen met constitutionele symptomen (TNFα, IL-6 en CRP) onder behandeling.

Farmacokinetiek

• Absorptie: ruxolitinib is een klasse 1-stof in het Biofarmaceutisch Classificatiesysteem (hoge permeabiliteit en oplosbaarheid, snelle oplossing). Het wordt snel geabsorbeerd, met maximale plasmaconcentraties ongeveer 1 uur na een dosis en een orale absorptie van 95% of meer. De maximale concentratie en de totale blootstelling nemen evenredig met de dosis toe bij enkelvoudige doses van 5 tot 200 mg. Een vetrijke maaltijd verlaagde de maximale concentratie met 24% en verhoogde de totale blootstelling met 4%, wat klinisch niet relevant is, zodat Jakavi met of zonder voedsel wordt ingenomen.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume bij steady state is ongeveer 75 l bij patiënten met MF en PV, 67,5 l bij adolescenten en volwassenen met acute GvHD, 60,9 l bij adolescenten en volwassenen met chronische GvHD en ongeveer 30 l bij kinderen met een lichaamsoppervlak onder 1 m². De plasma-eiwitbinding is ongeveer 97%, vooral aan albumine. Autoradiografie van het hele lichaam bij ratten liet geen penetratie van de bloed-hersenbarrière zien.
• Metabolisme: vooral via CYP3A4 (meer dan 50%), met een aanvullende bijdrage van CYP2C9. Onveranderd ruxolitinib is de belangrijkste component in plasma (ongeveer 60% van het aan het geneesmiddel gerelateerde materiaal). Twee belangrijke actieve metabolieten vertegenwoordigen 25% en 11% van de AUC van de moederstof en hebben de helft tot een vijfde van de JAK-gerelateerde activiteit; samen dragen alle actieve metabolieten ongeveer 18% bij aan de totale farmacodynamiek. Bij klinisch relevante concentraties remt ruxolitinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 niet en is het in vitro geen krachtige inductor van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. In-vitrogegevens wijzen erop dat het P-glycoproteïne en BCRP kan remmen.
• Eliminatie: ruxolitinib wordt voornamelijk door metabolisme geëlimineerd. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 3 uur, en ongeveer 5,8 uur voor de metabolieten. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 74% in de urine en 22% in de feces teruggevonden, vooral als gehydroxyleerde en oxometabolieten, en minder dan 1% van de radioactiviteit was onveranderd ruxolitinib.
• Speciale populaties: ernstige nierfunctiestoornis en leverfunctiestoornis vereisen lagere startdoses (zie Toediening en dosering).

Jakavi (tabletten en drank) en Opzelura (crème) zijn afzonderlijke geneesmiddelen met afzonderlijke SmPC’s.

Jakavi tabletten

• Myelofibrose (MF): behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassenen met primaire myelofibrose (ook bekend als chronische idiopathische myelofibrose), post-polycythaemia-vera-myelofibrose of post-essentiële-trombocytemie-myelofibrose.
• Polycythaemia vera (PV): volwassenen met polycythaemia vera die resistent zijn tegen of hydroxycarbamide niet verdragen.
• Acute graft-versus-hostziekte (GvHD): volwassenen en pediatrische patiënten van 28 dagen en ouder met acute GvHD die een onvoldoende respons hebben op corticosteroïden of andere systemische behandelingen.
• Chronische GvHD: volwassenen en pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder met chronische GvHD die een onvoldoende respons hebben op corticosteroïden of andere systemische behandelingen.

Jakavi 5 mg/ml drank

• Acute GvHD (vanaf een leeftijd van 28 dagen) en chronische GvHD (vanaf een leeftijd van 6 maanden), zoals hierboven. De drank is alleen voor GvHD.

Opzelura crème

• Vitiligo: niet-segmentaal vitiligo met betrokkenheid van het gezicht bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar.
• Atopische dermatitis: matige atopische dermatitis bij volwassenen bij wie topische corticosteroïden en topische calcineurineremmers onvoldoende of ongeschikt zijn.

• Jakavi (tabletten en drank): overgevoeligheid voor ruxolitinib of voor een van de hulpstoffen; zwangerschap en borstvoeding.
• Opzelura (crème): overgevoeligheid voor ruxolitinib of voor een van de hulpstoffen; zwangerschap en borstvoeding.

Jakavi (tabletten en drank)

Veranderingen in het bloedbeeld zijn de meest voorkomende reacties en zijn dosisafhankelijk. De onderstaande percentages zijn de cijfers uit de SmPC; de bloedbeeldcijfers voor MF en PV gelden voor elke graad volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

• Myelofibrose: anemie 83,8%, trombocytopenie 80,5% en neutropenie 20,8%. De meest voorkomende niet-hematologische reacties waren blauwe plekken (33,3%), andere bloedingen zoals neusbloedingen, postprocedurele bloedingen en bloed in de urine (24,3%) en duizeligheid (21,9%). De meest voorkomende laboratoriumafwijkingen waren verhoogd alanineaminotransferase (40,7%), verhoogd aspartaataminotransferase (31,5%) en verhoogde triglyceriden (25,2%). De behandeling werd bij 30,0% van de patiënten gestaakt vanwege bijwerkingen.
• Polycythaemia vera: anemie 61,8%, trombocytopenie 25,0% en neutropenie 5,3%. De meest voorkomende niet-hematologische reacties waren gewichtstoename (20,3%), duizeligheid (19,4%) en hoofdpijn (17,9%), en de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen waren verhoogd alanineaminotransferase (45,3%), verhoogd aspartaataminotransferase (42,6%) en verhoogd cholesterol (34,7%). De behandeling werd bij 19,4% van de patiënten gestaakt vanwege bijwerkingen.
• Acute GvHD (studie REACH2, volwassenen en adolescenten): trombocytopenie 85,2%, anemie 75,0% en neutropenie 65,1%; cytomegalovirus (CMV)-infectie 32,3%, sepsis 25,4%, urineweginfectie 17,9%, misselijkheid 16,4% en hypertensie 13,4%; verhoogd alanineaminotransferase 54,9%, aspartaataminotransferase 52,3% en cholesterol 49,2%. De behandeling werd bij 29,4% gestaakt vanwege bijwerkingen.
• Chronische GvHD (studie REACH3, volwassenen en adolescenten): anemie 68,6%, neutropenie 36,2% en trombocytopenie 34,4%; hypertensie 15,0% en hoofdpijn 10,2%; verhoogd cholesterol 52,3%, aspartaataminotransferase 52,2% en alanineaminotransferase 43,1%. De behandeling werd bij 18,1% gestaakt vanwege bijwerkingen.
• Bij 106 kinderen en adolescenten met GvHD (2 tot jonger dan 18 jaar) was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat bij volwassenen, en bij GvHD-patiënten ouder dan 65 jaar werden geen nieuwe veiligheidsproblemen gevonden.

Frequentiegroepen voor MF en PV (langetermijnvervolg van de fase 3-studies; waar de twee ziekten verschillen, wordt dit vermeld):

Zeer vaak (≥1/10): anemie, trombocytopenie, urineweginfecties, herpes zoster, bloedingen van elke aard (inclusief blauwe plekken en andere bloedingen), verhoogd cholesterol, verhoogde triglyceriden, gewichtstoename, duizeligheid, hoofdpijn, verhoogd lipase, constipatie, verhoogde alanine- en aspartaataminotransferasen, hypertensie; ook neutropenie en gastro-intestinale bloeding bij MF.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pancytopenie, flatulentie; bij MF sepsis en intracraniële bloeding; bij PV neutropenie, gastro-intestinale bloeding en pneumonie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): bij PV intracraniële bloeding en sepsis.

Niet bekend: reactivering van hepatitis B (gemeld na het op de markt komen).

Bij GvHD geeft de SmPC de frequenties per studie. Bij acute en chronische GvHD zijn anemie, trombocytopenie, neutropenie, verhoogd cholesterol, verhoogde alanine- en aspartaataminotransferasen en hypertensie zeer vaak. Bij acute GvHD bij volwassenen en adolescenten zijn CMV-infectie, sepsis, urineweginfectie, misselijkheid en pancytopenie eveneens zeer vaak. Bij chronische GvHD zijn verhoogd lipase, verhoogd creatinefosfokinase en hoofdpijn eveneens zeer vaak.

Belangrijke ernstige reacties zijn onder meer ernstige bacteriële, mycobacteriële, schimmel-, virale en andere opportunistische infecties (waaronder pneumonie, sepsis en tuberculose), reactivering van hepatitis B, progressieve multifocale leuko-encefalopathie, ernstige ongewenste cardiale voorvallen, trombose, lymfoom en andere maligniteiten waaronder niet-melanome huidkanker, en onttrekkingsverschijnselen na het stoppen. In de studie REACH2 bij acute GvHD trad bij 20 patiënten (10%) fatale (graad 5) sepsis op.

Geselecteerde reacties:

• Anemie: bij MF verscheen de eerste anemie van graad 2 of hoger na een mediaan van 1,5 maanden. Het hemoglobine daalde na 8 tot 12 weken tot een laagste punt van ongeveer 10 g/l onder de uitgangswaarde en herstelde daarna naar een nieuwe steady state van ongeveer 5 g/l onder de uitgangswaarde. In de COMFORT-I-studie kreeg 60,6% van de met Jakavi behandelde MF-patiënten en 37,7% van de met placebo behandelde patiënten transfusies van rode bloedcellen.
• Trombocytopenie: bij MF verscheen trombocytopenie van graad 3 of 4 na een mediaan van ongeveer 8 weken en was over het algemeen omkeerbaar met een lagere dosis of een onderbreking. Het aantal bloedplaatjes kwam na een mediaan van 14 dagen weer boven 50.000/mm³.
• Neutropenie: bij MF verscheen neutropenie van graad 3 of 4 na een mediaan van 12 weken.
• Bloedingen: in de fase 3-studies bij MF werden bloedingen van elke aard gemeld bij 32,6% van de patiënten op ruxolitinib en 23,2% van de controles, met voorvallen van graad 3 tot 4 bij 4,7% en 3,1%.
• Bloeddruk: in de MF-studies werd minstens eenmaal een stijging van de systolische bloeddruk met 20 mmHg of meer geregistreerd bij 31,5% van de met ruxolitinib behandelde patiënten en 19,5% van de controlepatiënten.
• Bij het stoppen: MF-symptomen zoals vermoeidheid, botpijn, koorts, jeuk, nachtelijk zweten, symptomatische splenomegalie en gewichtsverlies kunnen terugkeren, en de totale symptoomscore keerde binnen 7 dagen na het stoppen terug naar de uitgangswaarde.

Opzelura (crème)

De meest voorkomende reactie is acne op de toepassingsplaats (5,8% bij vitiligo en 4,4% bij atopische dermatitis).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): acne op de toepassingsplaats.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): herpes zoster.

Deze gelden voor Jakavi. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. Ruxolitinib wordt geklaard door CYP3A4 en CYP2C9, dus geneesmiddelen die deze enzymen remmen, verhogen de blootstelling. Voor Opzelura, zie de eigen SmPC.

• Sterke CYP3A4-remmers (zoals boceprevir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine en voriconazol): ketoconazol verhoogde de maximale concentratie van een enkelvoudige dosis van 10 mg met 33% en de AUC met 91%, en verlengde de halfwaardetijd van 3,7 tot 6,0 uur. De eenheidsdosis ruxolitinib moet met ongeveer 50% worden verlaagd, tweemaal daags gegeven, met nauwlettende controle op cytopenieën (bijvoorbeeld tweemaal per week) en dosistitratie op basis van veiligheid en werkzaamheid.
• Dubbele CYP2C9- en CYP3A4-remmers (zoals fluconazol): fluconazol verhoogde de maximale concentratie met 47% en de AUC met 232%. Een dosisverlaging van 50% moet worden overwogen en fluconazoldoses boven 200 mg per dag moeten worden vermeden.
• Cytoreductieve therapieën: het gebruik met Jakavi ging gepaard met beheersbare cytopenieën.
• Sint-janskruid: dit kruid induceert CYP3A4 en kan de ruxolitinibspiegels verlagen, dus voorzichtigheid is geboden.
• Grapefruit: grapefruitproducten remmen CYP3A4 en moeten worden vermeden.
• Voedsel: Jakavi kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Jakavi: wie de behandeling start en hoe het wordt ingenomen

Behandeling met Jakavi mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Voor de start wordt een volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie gemaakt, dat elke 2 tot 4 weken wordt herhaald totdat de dosis stabiel is en daarna indien klinisch geïndiceerd. Jakavi wordt via de mond ingenomen, met of zonder voedsel.

Jakavi: startdoses

• Myelofibrose (op basis van het aantal bloedplaatjes): boven 200.000/mm³, 20 mg tweemaal daags; 100.000 tot 200.000/mm³, 15 mg tweemaal daags; 75.000 tot minder dan 100.000/mm³, 10 mg tweemaal daags; 50.000 tot minder dan 75.000/mm³, 5 mg tweemaal daags.
• Polycythaemia vera: 10 mg tweemaal daags.
• GvHD, acuut en chronisch (op basis van leeftijd): 12 jaar en ouder, 10 mg tweemaal daags; 6 jaar tot jonger dan 12 jaar, 5 mg tweemaal daags; voor acute GvHD van 28 dagen tot jonger dan 6 jaar en voor chronische GvHD van 6 maanden tot jonger dan 6 jaar, 8 mg/m² tweemaal daags. De tablet kan worden gebruikt door patiënten die hem in zijn geheel kunnen doorslikken; anders wordt de drank gebruikt. Jakavi kan worden toegevoegd aan corticosteroïden en calcineurineremmers.

Jakavi: drank (5 mg/ml)

• Alleen gebruikt voor GvHD. De startdoses zijn 10 mg (2 ml) tweemaal daags vanaf 12 jaar, 5 mg (1 ml) tweemaal daags van 6 tot jonger dan 12 jaar en 8 mg/m² tweemaal daags onder de 6 jaar. Onder de 6 jaar wordt het volume bepaald aan de hand van het lichaamsoppervlak van het kind met de tabel in de SmPC, van 0,3 ml (0,16 tot 0,21 m²) tot 1,8 ml (1,10 tot 1,15 m²).
• Een zorgverlener moet vóór de eerste dosis met de verzorger bespreken hoe de voorgeschreven dagdosis moet worden gegeven. De dosis wordt elke dag op een vergelijkbaar tijdstip ingenomen met de meegeleverde herbruikbare orale spuit.

Jakavi: dosisaanpassingen

• MF en PV: de doses worden getitreerd op werkzaamheid en veiligheid. Als de werkzaamheid onvoldoende is en het bloedbeeld het toelaat, kan de dosis met ten hoogste 5 mg tweemaal daags worden verhoogd, tot een maximum van 25 mg tweemaal daags. De startdosis wordt in de eerste vier weken niet verhoogd en later niet vaker dan elke 2 weken. De behandeling wordt gestaakt als de bloedplaatjes onder 50.000/mm³ of de neutrofielen onder 500/mm³ dalen; bij PV wordt zij ook onderbroken als het hemoglobine lager is dan 8 g/dl. De SmPC geeft de gedetailleerde schema’s voor dosisverlaging.
• GvHD: dosisverlagingen of onderbrekingen kunnen nodig zijn bij trombocytopenie, neutropenie of verhoogd totaal bilirubine na standaard ondersteunende zorg (groeifactoren, anti-infectieve therapie, transfusie). De startdosis wordt met ongeveer 50% verlaagd, tweemaal daags, en de behandeling wordt onderbroken als die dosis niet wordt verdragen.
• Met sterke CYP3A4-remmers of dubbele CYP2C9/CYP3A4-remmers: de eenheidsdosis met ongeveer 50% verlagen, tweemaal daags (zie Geneesmiddelinteracties).

Jakavi: stoppen en afbouwen

• GvHD: bij patiënten die hebben gereageerd en gestopt zijn met corticosteroïden kan afbouwen worden overwogen, met een dosisverlaging van 50% elke twee maanden. Als tekenen of symptomen van GvHD terugkeren tijdens of na het afbouwen, moet opnieuw verhogen worden overwogen.
• MF: symptomen kunnen binnen ongeveer een week terugkeren nadat de behandeling is onderbroken of gestopt. Tenzij abrupt stoppen noodzakelijk is, kan geleidelijk afbouwen worden overwogen, hoewel het voordeel ervan niet is bewezen.

Jakavi: speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) de startdosis, op basis van het aantal bloedplaatjes voor MF, PV en GvHD, met ongeveer 50% verlagen, tweemaal daags gegeven, met zorgvuldige controle.
• Terminale nierziekte bij hemodialyse: de gegevens zijn beperkt. Voor MF geeft de SmPC enkelvoudige doses na de dialyse van 15 tot 20 mg, of twee doses van 10 mg met 12 uur ertussen, alleen gegeven op hemodialysedagen: een enkele dosis van 15 mg als de bloedplaatjes 100.000 tot 200.000/mm³ zijn, en een enkele dosis van 20 mg of twee doses van 10 mg als de bloedplaatjes boven 200.000/mm³ zijn. Voor PV is de startdosis een enkele dosis van 10 mg, of twee doses van 5 mg met 12 uur ertussen, alleen op hemodialysedagen. Deze aanbevelingen berusten op simulaties en vereisen zorgvuldige controle. Er zijn geen gegevens voor GvHD-patiënten met terminale nierziekte.
• Leverfunctiestoornis: bij MF en PV de startdosis met ongeveer 50% verlagen. Bij GvHD met een leverfunctiestoornis die niet aan GvHD gerelateerd is, met 50% verlagen. Bij GvHD met leverbetrokkenheid en totaal bilirubine boven 3 maal de bovengrens van normaal het bloedbeeld vaker controleren en de dosis met één dosisniveau verlagen. Patiënten bij wie tijdens de behandeling een leverfunctiestoornis wordt vastgesteld, hebben tijdens de eerste 6 weken minstens elke een tot twee weken een bloedbeeld nodig en daarna indien geïndiceerd.
• Ouderen: geen aanvullende aanpassing bij GvHD.
• Kinderen: GvHD-doses zoals hierboven; voor MF en PV, zie de SmPC.

Jakavi: gemiste dosis

Neem geen extra dosis. Neem de volgende gebruikelijke dosis.

Opzelura crème: dosis

Opzelura wordt gestart en begeleid door artsen met ervaring in de diagnose en behandeling van de aandoeningen waarvoor het wordt gebruikt. Een dunne laag wordt tweemaal daags aangebracht, met minstens 8 uur ertussen, op het kleinste noodzakelijke huidgebied.

• Vitiligo: aanbrengen op gedepigmenteerde huid tot maximaal 10% van het lichaamsoppervlak (een gebied zo groot als 10 maal de handpalm van één hand met de 5 vingers). Gebruik niet meer dan twee tubes van 100 g per maand. Voor een bevredigende repigmentatie kan meer dan 24 weken nodig zijn; overweeg te stoppen als de repigmentatie in de behandelde gebieden in week 52 lager is dan 25%. De behandeling van een gebied kan worden gestopt zodra de repigmentatie bevredigend is en kan opnieuw worden gestart als de depigmentatie terugkeert. Afbouwen is niet nodig.
• Atopische dermatitis: aanbrengen op de aangedane huid tot maximaal 20% van het lichaamsoppervlak totdat de laesies verdwenen zijn. Gebruik niet meer dan vier tubes van 100 g per maand. Als tekenen en symptomen terugkeren, de behandeling van de aangedane gebieden opnieuw starten. Stoppen als er na 8 weken tweemaal daags gebruik geen verbetering is.
• Lever- en nierfunctiestoornis: er zijn geen studies uitgevoerd, maar omdat de systemische blootstelling beperkt is, is geen dosisaanpassing nodig. Uit voorzorg mag de crème bij terminale nierziekte niet worden gebruikt vanwege het ontbreken van veiligheidsgegevens.

Jakavi: myelosuppressie en bloedbeeld

• Jakavi kan trombocytopenie, anemie en neutropenie veroorzaken. Voor de behandeling is een volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie nodig, en de behandeling wordt gestaakt bij MF-patiënten met bloedplaatjes onder 50.000/mm³ of neutrofielen onder 500/mm³.
• MF-patiënten bij wie de bloedplaatjes bij de start onder 200.000/mm³ liggen, ontwikkelen vaker trombocytopenie. Deze is meestal omkeerbaar met een lagere dosis of een korte onderbreking; transfusies van bloedplaatjes kunnen nodig zijn.
• Anemie kan een transfusie, een dosiswijziging of een onderbreking vereisen. Patiënten met een hemoglobine onder 10,0 g/dl bij de start dalen vaker onder 8,0 g/dl (79,3% versus 30,1%) en moeten vaker worden gecontroleerd. Neutropenie onder 500 is over het algemeen omkeerbaar wanneer Jakavi wordt onderbroken.

Jakavi: infecties, tuberculose en screening op hepatitis B

• Ernstige bacteriële, mycobacteriële, schimmel-, virale en andere opportunistische infecties zijn opgetreden. Het risico wordt vóór de behandeling beoordeeld, patiënten worden gevolgd op tekenen van infectie en snel behandeld, en Jakavi wordt pas gestart wanneer een actieve ernstige infectie is verdwenen.
• Tuberculose: vóór de start worden patiënten beoordeeld op actieve en latente tuberculose volgens lokale aanbevelingen (voorgeschiedenis, contact, röntgenfoto van de longen, tuberculinetest of interferon-gamma-release-assay, indien van toepassing). Tuberculinehuidtests kunnen vals-negatief zijn bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
• Hepatitis B: bij chronische infectie zijn toenames van de hepatitis B-virusbelasting gemeld, met of zonder verhoogde leverenzymen. Screening op hepatitis B wordt aanbevolen vóór de behandeling, en patiënten met een chronische infectie worden behandeld en gecontroleerd volgens klinische richtlijnen.
• Herpes zoster: patiënten moeten de vroege tekenen kennen en zo vroeg mogelijk behandeling zoeken.

Jakavi: progressieve multifocale leuko-encefalopathie

• PML is gemeld. Artsen moeten letten op cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen die patiënten mogelijk niet opmerken, en een neuroloog overwegen bij nieuwe of verergerende verschijnselen. Bij vermoeden van PML wordt de dosering opgeschort totdat PML is uitgesloten.

Jakavi: cardiovasculaire voorvallen, trombose en maligniteit

• Ernstige ongewenste cardiale voorvallen (MACE): een grote studie met een andere JAK-remmer, tofacitinib, bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met een cardiovasculaire risicofactor vond meer MACE dan met TNF-remmers, en met Jakavi zijn MACE gemeld. Voordelen en risico’s worden afgewogen vóór het starten of voortzetten, vooral bij patiënten van 65 jaar en ouder, huidige of vroegere langdurige rokers en patiënten met atherosclerotische hart- en vaatziekte of andere cardiovasculaire risicofactoren.
• Trombose: diepe veneuze trombose en longembolie zijn gemeld. In de MF- en PV-studies waren de percentages trombo-embolische voorvallen vergelijkbaar met Jakavi en met controlebehandeling. Voordelen en risico’s worden afgewogen, vooral bij cardiovasculaire risicofactoren, en symptomen van trombose worden beoordeeld en snel behandeld.
• Tweede primaire maligniteiten: lymfoom en andere maligniteiten zijn gemeld met JAK-remmers, waaronder Jakavi. Niet-melanome huidkankers (basaalcel-, plaveiselcel- en Merkelcelcarcinoom) zijn gemeld met ruxolitinib; de meeste MF- en PV-patiënten hadden eerder langdurig hydroxycarbamide gebruikt en hadden eerder niet-melanome huidkanker of premaligne huidlaesies. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker.

Jakavi: lipiden

• De behandeling hangt samen met stijgingen van totaal, HDL- en LDL-cholesterol en triglyceriden. De lipiden worden gecontroleerd en dyslipidemie wordt behandeld volgens klinische richtlijnen.

Jakavi: stoppen met de behandeling

• Na onderbreking of stopzetting kunnen MF-symptomen binnen ongeveer een week terugkeren. Patiënten die met Jakavi zijn gestopt, hebben ernstige bijwerkingen gehad, vooral tijdens een acute intercurrente ziekte, en het is niet vastgesteld of abrupt stoppen heeft bijgedragen. Tenzij abrupt stoppen noodzakelijk is, kan geleidelijk afbouwen worden overwogen, hoewel het nut ervan niet is bewezen.

Opzelura: gebruiksgrenzen

• Alleen op de huid aanbrengen, als dunne laag, binnen de hierboven genoemde grenzen voor lichaamsoppervlak en tubes per maand. Herpes zoster is soms gemeld. De crème mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap of borstvoeding en niet bij terminale nierziekte. De SmPC van Opzelura bevat alle waarschuwingen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Jakavi: zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden embryotoxiciteit en foetotoxiciteit maar geen teratogeniciteit bij ratten of konijnen; de blootstellingsmarges waren laag, dus het risico voor de mens is onbekend. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Als er een zwangerschap optreedt, worden risico en voordeel individueel beoordeeld, met zorgvuldige voorlichting over het risico voor de foetus.
• Jakavi: borstvoeding: gecontra-indiceerd, en de borstvoeding moet worden gestaakt wanneer de behandeling begint. Het is niet bekend of ruxolitinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, maar dierstudies tonen uitscheiding in melk.
• Jakavi: vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen en bij dieren werd geen effect op de vruchtbaarheid gezien.
• Opzelura: gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Hulpstoffen: lactose, propyleenglycol en parabenen

• Jakavi tabletten bevatten lactosemonohydraat (71,45 mg in de tablet van 5 mg tot 285,80 mg in de tablet van 20 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen deze niet innemen. Ze bevatten minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet en zijn dus in wezen natriumvrij.
• Jakavi drank bevat propyleenglycol (150 mg/ml), methylparahydroxybenzoaat (1,2 mg/ml) en propylparahydroxybenzoaat (0,4 mg/ml), hulpstoffen met bekend effect; zie de SmPC voor de bijbehorende waarschuwingen.

Effect op het rijden

Jakavi heeft geen of een verwaarloosbaar sederend effect. Patiënten die zich duizelig voelen na inname mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Jakavi tabletten, Jakavi drank en Opzelura crème worden allemaal bewaard bij ten hoogste 30 °C. Geen van de producten hoeft gekoeld te worden, dus een koudeketen is niet nodig. Houd de producten buiten het zicht en bereik van kinderen. Jakavi drank moet binnen 60 dagen na opening worden gebruikt en Opzelura binnen 6 maanden na de eerste opening. De tabletten worden geleverd in PVC/PE/PVDC/aluminium blisterverpakkingen van 14 of 56 tabletten, of in multiverpakkingen van 168 tabletten (3 verpakkingen van 56); de drank wordt geleverd in een fles van 60 ml (300 mg); mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

• Jakavi tabletten: 3 jaar.
• Jakavi drank: 2 jaar; na opening binnen 60 dagen gebruiken.
• Opzelura crème: 21 maanden; na de eerste opening 6 maanden.

Uitsluitend op recept (Rx). Jakavi valt onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B) en de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Jakavi tabletten en drank worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek; levering met koudeketen is niet nodig. Opzelura is eveneens uitsluitend op recept verkrijgbaar, wordt gestart en begeleid door artsen met ervaring in de aandoeningen die het behandelt, en wordt door de patiënt aangebracht; het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.