Ruxolitinib

Ruxolitinib è un inibitore selettivo delle chinasi associate a Janus JAK1 e JAK2. Questi enzimi trasmettono i segnali di molte citochine e fattori di crescita importanti per la formazione del sangue e per la funzione immunitaria. Lo stesso principio attivo viene utilizzato in due modi. Assunto per via orale come Jakavi, agisce su tutto l’organismo nelle neoplasie mieloproliferative e nella malattia del trapianto contro l’ospite, una complicanza del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Applicato sulla pelle come Opzelura, è un prodotto distinto con un’esposizione sistemica limitata. La farmacologia descritta di seguito è quella di Jakavi.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di JAK1 e JAK2: i valori di IC50 sono 3,3 nM per JAK1 e 2,8 nM per gli enzimi JAK2. Esiste anche una certa attività contro JAK3 e TYK2.
• Mielofibrosi (MF) e policitemia vera (PV): entrambe sono neoplasie mieloproliferative associate a una segnalazione di JAK1 e JAK2 disregolata. Si ritiene che alla base vi siano livelli elevati di citochine circolanti che attivano la via JAK-STAT, mutazioni con guadagno di funzione come JAK2 V617F e il silenziamento dei meccanismi regolatori negativi. I pazienti con MF mostrano una segnalazione JAK disregolata indipendentemente dalla presenza di JAK2 V617F, e mutazioni attivanti di JAK2 (V617F o dell’esone 12) si riscontrano in oltre il 95% dei pazienti con PV. Ruxolitinib inibisce la segnalazione JAK-STAT e la proliferazione di modelli cellulari citochino-dipendenti di tumori del sangue.
• Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD): le vie JAK-STAT regolano lo sviluppo, la proliferazione e l’attivazione di tipi di cellule immunitarie importanti nella GvHD. Bloccando JAK1 e JAK2, ruxolitinib limita l’espansione dei linfociti T del donatore e le risposte pro-infiammatorie.
• Effetti farmacodinamici: ruxolitinib inibisce la fosforilazione di STAT3 indotta dalle citochine nel sangue intero di soggetti sani, pazienti con MF e pazienti con PV. L’inibizione è massima 2 ore dopo la somministrazione e ritorna quasi ai valori basali entro 8 ore, per cui né il farmaco progenitore né i suoi metaboliti attivi si accumulano. Nella MF, i marcatori infiammatori elevati associati ai sintomi costituzionali (TNFα, IL-6 e PCR) sono diminuiti con il trattamento.

Farmacocinetica

• Assorbimento: ruxolitinib è un composto di classe 1 nel Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (alta permeabilità e solubilità, rapida dissoluzione). Viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime circa 1 ora dopo una dose e un assorbimento orale del 95% o superiore. La concentrazione massima e l’esposizione totale aumentano in proporzione alla dose con dosi singole da 5 a 200 mg. Un pasto ricco di grassi ha ridotto la concentrazione massima del 24% e aumentato l’esposizione totale del 4%, il che non è clinicamente rilevante, per cui Jakavi si assume con o senza cibo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 75 l nei pazienti con MF e PV, 67,5 l nella GvHD acuta di adolescenti e adulti, 60,9 l nella GvHD cronica di adolescenti e adulti e circa 30 l nei bambini con una superficie corporea inferiore a 1 m². Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 97%, soprattutto all’albumina. L’autoradiografia dell’intero corpo nei ratti non ha mostrato penetrazione della barriera ematoencefalica.
• Metabolismo: principalmente da parte di CYP3A4 (oltre il 50%), con un ulteriore contributo di CYP2C9. Ruxolitinib immodificato è l’entità principale nel plasma (circa il 60% del materiale correlato al farmaco). Due metaboliti attivi principali rappresentano il 25% e l’11% dell’AUC del composto progenitore e hanno da metà a un quinto della sua attività correlata a JAK; insieme, tutti i metaboliti attivi contribuiscono per circa il 18% alla farmacodinamica complessiva. A concentrazioni clinicamente rilevanti ruxolitinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 e non è un potente induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 in vitro. I dati in vitro indicano che può inibire la glicoproteina P e BCRP.
• Eliminazione: ruxolitinib viene eliminato principalmente tramite metabolismo. L’emivita di eliminazione media è di circa 3 ore e di circa 5,8 ore per i metaboliti. Dopo una dose radiomarcata, circa il 74% è stato ritrovato nelle urine e il 22% nelle feci, soprattutto sotto forma di metaboliti idrossilati e ossidati, e meno dell’1% della radioattività era ruxolitinib immodificato.
• Popolazioni speciali: l’insufficienza renale grave e l’insufficienza epatica richiedono dosi iniziali più basse (vedere Somministrazione e posologia).

Jakavi (compresse e soluzione orale) e Opzelura (crema) sono medicinali distinti con RCP distinti.

Compresse di Jakavi

• Mielofibrosi (MF): trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia negli adulti con mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica), mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale.
• Policitemia vera (PV): adulti con policitemia vera resistenti o intolleranti all’idrossicarbamide.
• Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) acuta: adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 28 giorni con GvHD acuta che hanno una risposta inadeguata ai corticosteroidi o ad altre terapie sistemiche.
• GvHD cronica: adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 mesi con GvHD cronica che hanno una risposta inadeguata ai corticosteroidi o ad altre terapie sistemiche.

Jakavi 5 mg/ml soluzione orale

• GvHD acuta (da 28 giorni di età) e GvHD cronica (da 6 mesi di età), come sopra. La soluzione orale è solo per la GvHD.

Crema Opzelura

• Vitiligine: vitiligine non segmentale con coinvolgimento del viso negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età.
• Dermatite atopica: dermatite atopica moderata negli adulti per i quali i corticosteroidi topici e gli inibitori topici della calcineurina sono inadeguati o inappropriati.

• Jakavi (compresse e soluzione orale): ipersensibilità a ruxolitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti; gravidanza e allattamento.
• Opzelura (crema): ipersensibilità a ruxolitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti; gravidanza e allattamento.

Jakavi (compresse e soluzione orale)

Le variazioni della conta ematica sono le reazioni più frequenti e dipendono dalla dose. Le percentuali riportate di seguito sono i dati dell’RCP; i dati della conta ematica per MF e PV si riferiscono a qualsiasi grado secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

• Mielofibrosi: anemia 83,8%, trombocitopenia 80,5% e neutropenia 20,8%. Le reazioni non ematologiche più frequenti sono state ecchimosi (33,3%), altri sanguinamenti come epistassi, emorragia post-procedurale e sangue nelle urine (24,3%) e capogiro (21,9%). Le alterazioni di laboratorio più frequenti sono state alanina aminotransferasi aumentata (40,7%), aspartato aminotransferasi aumentata (31,5%) e trigliceridi aumentati (25,2%). Il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi nel 30,0% dei pazienti.
• Policitemia vera: anemia 61,8%, trombocitopenia 25,0% e neutropenia 5,3%. Le reazioni non ematologiche più frequenti sono state aumento di peso (20,3%), capogiro (19,4%) e cefalea (17,9%), e le alterazioni di laboratorio più frequenti sono state alanina aminotransferasi aumentata (45,3%), aspartato aminotransferasi aumentata (42,6%) e colesterolo aumentato (34,7%). Il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi nel 19,4% dei pazienti.
• GvHD acuta (studio REACH2, adulti e adolescenti): trombocitopenia 85,2%, anemia 75,0% e neutropenia 65,1%; infezione da citomegalovirus (CMV) 32,3%, sepsi 25,4%, infezione delle vie urinarie 17,9%, nausea 16,4% e ipertensione 13,4%; alanina aminotransferasi aumentata 54,9%, aspartato aminotransferasi 52,3% e colesterolo 49,2%. Il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi nel 29,4%.
• GvHD cronica (studio REACH3, adulti e adolescenti): anemia 68,6%, neutropenia 36,2% e trombocitopenia 34,4%; ipertensione 15,0% e cefalea 10,2%; colesterolo aumentato 52,3%, aspartato aminotransferasi 52,2% e alanina aminotransferasi 43,1%. Il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi nel 18,1%.
• In 106 bambini e adolescenti con GvHD (da 2 a meno di 18 anni) il profilo di sicurezza è risultato simile a quello degli adulti, e nei pazienti con GvHD di età superiore a 65 anni non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.

Gruppi di frequenza per MF e PV (follow-up a lungo termine degli studi di fase 3; dove le due malattie differiscono, ciò è indicato):

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia, infezioni delle vie urinarie, herpes zoster, sanguinamento di qualsiasi tipo (comprese ecchimosi e altri sanguinamenti), colesterolo aumentato, trigliceridi aumentati, aumento di peso, capogiro, cefalea, lipasi aumentata, stipsi, alanina e aspartato aminotransferasi aumentate, ipertensione; inoltre neutropenia ed emorragia gastrointestinale nella MF.

Comuni (≥1/100, <1/10): pancitopenia, flatulenza; nella MF sepsi ed emorragia intracranica; nella PV neutropenia, emorragia gastrointestinale e polmonite.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): nella PV emorragia intracranica e sepsi.

Non nota: riattivazione dell’epatite B (segnalata dopo la commercializzazione).

Nella GvHD l’RCP riporta le frequenze per ciascuno studio. Nella GvHD acuta e cronica, anemia, trombocitopenia, neutropenia, colesterolo aumentato, alanina e aspartato aminotransferasi aumentate e ipertensione sono molto comuni. Nella GvHD acuta negli adulti e negli adolescenti, anche infezione da CMV, sepsi, infezione delle vie urinarie, nausea e pancitopenia sono molto comuni. Nella GvHD cronica, anche lipasi aumentata, creatinfosfochinasi aumentata e cefalea sono molto comuni.

Le reazioni gravi importanti comprendono infezioni gravi batteriche, micobatteriche, fungine, virali e altre infezioni opportunistiche (comprese polmonite, sepsi e tubercolosi), riattivazione dell’epatite B, leucoencefalopatia multifocale progressiva, eventi cardiaci avversi maggiori, trombosi, linfoma e altre neoplasie maligne compreso il tumore della pelle non melanoma, ed effetti da sospensione dopo l’interruzione. Nello studio REACH2 sulla GvHD acuta, una sepsi fatale (grado 5) si è verificata in 20 pazienti (10%).

Reazioni selezionate:

• Anemia: nella MF, la prima anemia di grado 2 o superiore è comparsa dopo una mediana di 1,5 mesi. L’emoglobina è scesa fino a un punto minimo di circa 10 g/l al di sotto del basale dopo 8-12 settimane, per poi recuperare fino a un nuovo stato stazionario di circa 5 g/l al di sotto del basale. Nello studio COMFORT-I, il 60,6% dei pazienti con MF trattati con Jakavi e il 37,7% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto trasfusioni di globuli rossi.
• Trombocitopenia: nella MF, la trombocitopenia di grado 3 o 4 è comparsa dopo una mediana di circa 8 settimane ed è stata generalmente reversibile con una dose più bassa o un’interruzione. La conta piastrinica è tornata sopra 50.000/mm³ dopo una mediana di 14 giorni.
• Neutropenia: nella MF, la neutropenia di grado 3 o 4 è comparsa dopo una mediana di 12 settimane.
• Sanguinamento: negli studi di fase 3 sulla MF è stato segnalato sanguinamento di qualsiasi tipo nel 32,6% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 23,2% dei controlli, con eventi di grado 3-4 nel 4,7% e nel 3,1%.
• Pressione arteriosa: negli studi sulla MF è stato registrato almeno una volta un aumento della pressione sistolica di 20 mmHg o più nel 31,5% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 19,5% dei controlli.
• Alla sospensione: i sintomi della MF come affaticamento, dolore osseo, febbre, prurito, sudorazioni notturne, splenomegalia sintomatica e perdita di peso possono ripresentarsi, e il punteggio totale dei sintomi è tornato al basale entro 7 giorni dalla sospensione.

Opzelura (crema)

La reazione più comune è l’acne nella sede di applicazione (5,8% nella vitiligine e 4,4% nella dermatite atopica).

Comuni (≥1/100, <1/10): acne nella sede di applicazione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): herpes zoster.

Queste riguardano Jakavi. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Ruxolitinib viene eliminato da CYP3A4 e CYP2C9, per cui i medicinali che inibiscono questi enzimi ne aumentano l’esposizione. Per Opzelura, vedere il suo RCP.

• Forti inibitori di CYP3A4 (come boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina e voriconazolo): il ketoconazolo ha aumentato la concentrazione massima di una dose singola da 10 mg del 33% e l’AUC del 91%, e ha prolungato l’emivita da 3,7 a 6,0 ore. La dose unitaria di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50%, somministrata due volte al giorno, con un attento monitoraggio delle citopenie (per esempio due volte alla settimana) e titolazione della dose in base a sicurezza ed efficacia.
• Doppi inibitori di CYP2C9 e CYP3A4 (come fluconazolo): il fluconazolo ha aumentato la concentrazione massima del 47% e l’AUC del 232%. Si deve considerare una riduzione della dose del 50% e si devono evitare dosi di fluconazolo superiori a 200 mg al giorno.
• Terapie citoriduttive: l’uso con Jakavi è stato associato a citopenie gestibili.
• Erba di San Giovanni: questa erba induce CYP3A4 e può ridurre i livelli di ruxolitinib, per cui occorre cautela.
• Pompelmo: i prodotti a base di pompelmo inibiscono CYP3A4 e devono essere evitati.
• Cibo: Jakavi può essere assunto con o senza cibo.

Jakavi: chi avvia il trattamento e come si assume

Il trattamento con Jakavi deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima dell’inizio si esegue un emocromo completo con formula leucocitaria, che viene ripetuto ogni 2-4 settimane fino a quando la dose è stabile e successivamente secondo indicazione clinica. Jakavi si assume per via orale, con o senza cibo.

Jakavi: dosi iniziali

• Mielofibrosi (in base alla conta piastrinica): oltre 200.000/mm³, 20 mg due volte al giorno; da 100.000 a 200.000/mm³, 15 mg due volte al giorno; da 75.000 a meno di 100.000/mm³, 10 mg due volte al giorno; da 50.000 a meno di 75.000/mm³, 5 mg due volte al giorno.
• Policitemia vera: 10 mg due volte al giorno.
• GvHD, acuta e cronica (in base all’età): 12 anni e oltre, 10 mg due volte al giorno; da 6 anni a meno di 12 anni, 5 mg due volte al giorno; per la GvHD acuta da 28 giorni a meno di 6 anni, e per la GvHD cronica da 6 mesi a meno di 6 anni, 8 mg/m² due volte al giorno. La compressa può essere utilizzata dai pazienti in grado di deglutirla intera; in caso contrario si utilizza la soluzione orale. Jakavi può essere aggiunto ai corticosteroidi e agli inibitori della calcineurina.

Jakavi: soluzione orale (5 mg/ml)

• Utilizzata solo per la GvHD. Le dosi iniziali sono 10 mg (2 ml) due volte al giorno da 12 anni, 5 mg (1 ml) due volte al giorno da 6 a meno di 12 anni e 8 mg/m² due volte al giorno sotto i 6 anni. Sotto i 6 anni il volume viene stabilito in base alla superficie corporea del bambino utilizzando la tabella dell’RCP, da 0,3 ml (da 0,16 a 0,21 m²) a 1,8 ml (da 1,10 a 1,15 m²).
• Un operatore sanitario deve discutere con chi presta assistenza come somministrare la dose giornaliera prescritta prima della prima dose. La dose viene assunta ogni giorno più o meno alla stessa ora utilizzando la siringa orale riutilizzabile fornita.

Jakavi: aggiustamenti della dose

• MF e PV: le dosi vengono titolate in base a efficacia e sicurezza. Se l’efficacia è insufficiente e la conta ematica lo consente, la dose può essere aumentata al massimo di 5 mg due volte al giorno, fino a un massimo di 25 mg due volte al giorno. La dose iniziale non viene aumentata nelle prime quattro settimane e successivamente non più spesso di ogni 2 settimane. Il trattamento viene interrotto se le piastrine scendono sotto 50.000/mm³ o i neutrofili sotto 500/mm³; nella PV viene anche sospeso se l’emoglobina è inferiore a 8 g/dl. L’RCP riporta gli schemi dettagliati di riduzione della dose.
• GvHD: possono essere necessarie riduzioni della dose o interruzioni in caso di trombocitopenia, neutropenia o bilirubina totale aumentata dopo la terapia di supporto standard (fattori di crescita, terapia anti-infettiva, trasfusione). La dose iniziale viene ridotta di circa il 50% due volte al giorno e il trattamento viene sospeso se tale dose non è tollerata.
• Con forti inibitori di CYP3A4 o doppi inibitori di CYP2C9/CYP3A4: ridurre la dose unitaria di circa il 50%, due volte al giorno (vedere Interazioni farmacologiche).

Jakavi: sospensione e riduzione graduale

• GvHD: nei pazienti che hanno risposto e hanno sospeso i corticosteroidi si può considerare la riduzione graduale, con una riduzione della dose del 50% ogni due mesi. Se segni o sintomi di GvHD ricompaiono durante o dopo la riduzione graduale, si deve considerare di aumentare nuovamente la dose.
• MF: i sintomi possono ripresentarsi nell’arco di circa una settimana dopo l’interruzione o la sospensione del trattamento. A meno che non sia necessaria una sospensione brusca, si può considerare una riduzione graduale, anche se il suo beneficio non è dimostrato.

Jakavi: popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), ridurre la dose iniziale, in base alla conta piastrinica per MF, PV e GvHD, di circa il 50%, somministrata due volte al giorno, con attento monitoraggio.
• Malattia renale terminale in emodialisi: i dati sono limitati. Per la MF l’RCP riporta dosi singole dopo la dialisi da 15 a 20 mg, o due dosi da 10 mg a distanza di 12 ore, somministrate solo nei giorni di emodialisi: una dose singola da 15 mg se le piastrine sono 100.000-200.000/mm³, e una dose singola da 20 mg o due dosi da 10 mg se le piastrine sono oltre 200.000/mm³. Per la PV la dose iniziale è una dose singola da 10 mg, o due dosi da 5 mg a distanza di 12 ore, solo nei giorni di emodialisi. Queste raccomandazioni si basano su simulazioni e richiedono un attento monitoraggio. Non ci sono dati per i pazienti con GvHD e malattia renale terminale.
• Compromissione epatica: nella MF e nella PV, ridurre la dose iniziale di circa il 50%. Nella GvHD con compromissione epatica non correlata alla GvHD, ridurla del 50%. Nella GvHD con coinvolgimento epatico e bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma, monitorare più spesso la conta ematica e ridurre la dose di un livello di dose. I pazienti nei quali viene riscontrata compromissione epatica durante il trattamento necessitano di una conta ematica almeno ogni una o due settimane per le prime 6 settimane e successivamente secondo indicazione.
• Anziani: nessun ulteriore aggiustamento nella GvHD.
• Bambini: dosi per la GvHD come sopra; per MF e PV, vedere l’RCP.

Jakavi: dose dimenticata

Non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la successiva dose abituale.

Crema Opzelura: dose

Opzelura viene iniziato e supervisionato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali viene utilizzato. Si applica uno strato sottile due volte al giorno, a distanza di almeno 8 ore, sulla più piccola area cutanea necessaria.

• Vitiligine: applicare sulla pelle depigmentata fino a un massimo del 10% della superficie corporea (un’area grande quanto 10 volte il palmo di una mano con le 5 dita). Non utilizzare più di due tubi da 100 g al mese. Una ripigmentazione soddisfacente può richiedere più di 24 settimane; considerare l’interruzione se la ripigmentazione nelle aree trattate è inferiore al 25% alla settimana 52. Il trattamento in un’area può essere interrotto quando la ripigmentazione è soddisfacente e può essere ripreso se la depigmentazione ricompare. Non è necessaria una riduzione graduale.
• Dermatite atopica: applicare sulla pelle interessata fino a un massimo del 20% della superficie corporea fino alla scomparsa delle lesioni. Non utilizzare più di quattro tubi da 100 g al mese. Se segni e sintomi ricompaiono, riprendere il trattamento delle aree interessate. Interrompere se non si osserva alcun miglioramento dopo 8 settimane di applicazione due volte al giorno.
• Compromissione epatica e renale: non sono stati condotti studi, ma poiché l’esposizione sistemica è limitata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per precauzione, la crema non deve essere utilizzata nella malattia renale terminale per mancanza di dati di sicurezza.

Jakavi: mielosoppressione e conta ematica

• Jakavi può causare trombocitopenia, anemia e neutropenia. Prima del trattamento è necessario un emocromo completo con formula leucocitaria, e il trattamento viene interrotto nei pazienti con MF con piastrine inferiori a 50.000/mm³ o neutrofili inferiori a 500/mm³.
• I pazienti con MF le cui piastrine sono inferiori a 200.000/mm³ all’inizio hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia. Di solito è reversibile con una dose più bassa o una breve interruzione; possono essere necessarie trasfusioni di piastrine.
• L’anemia può richiedere una trasfusione, una modifica della dose o un’interruzione. I pazienti con emoglobina inferiore a 10,0 g/dl all’inizio hanno maggiori probabilità di scendere sotto 8,0 g/dl (79,3% contro 30,1%) e necessitano di un monitoraggio più frequente. La neutropenia inferiore a 500 è generalmente reversibile quando Jakavi viene sospeso.

Jakavi: infezioni, tubercolosi e screening per l’epatite B

• Si sono verificate infezioni gravi batteriche, micobatteriche, fungine, virali e altre infezioni opportunistiche. Il rischio viene valutato prima del trattamento, i pazienti vengono osservati per rilevare segni di infezione e trattati tempestivamente, e Jakavi non viene iniziato finché un’infezione grave attiva non si è risolta.
• Tubercolosi: prima dell’inizio, i pazienti vengono valutati per tubercolosi attiva e latente secondo le raccomandazioni locali (anamnesi, contatto, radiografia del torace, test della tubercolina o test di rilascio dell’interferone gamma, come applicabile). I test cutanei con tubercolina possono risultare falsamente negativi nei pazienti gravemente malati o immunocompromessi.
• Epatite B: nell’infezione cronica sono stati segnalati aumenti della carica virale dell’epatite B, con o senza enzimi epatici aumentati. Si raccomanda lo screening per l’epatite B prima del trattamento, e i pazienti con infezione cronica vengono trattati e monitorati secondo le linee guida cliniche.
• Herpes zoster: i pazienti devono conoscere i segni precoci e cercare un trattamento il prima possibile.

Jakavi: leucoencefalopatia multifocale progressiva

• È stata segnalata PML. I medici devono prestare attenzione a sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici che i pazienti potrebbero non notare e considerare un neurologo in caso di segni nuovi o in peggioramento. Se si sospetta la PML, la somministrazione viene sospesa fino a quando non viene esclusa.

Jakavi: eventi cardiovascolari, trombosi e neoplasie maligne

• Eventi cardiaci avversi maggiori (MACE): un ampio studio su un altro inibitore di JAK, tofacitinib, in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con un fattore di rischio cardiovascolare ha rilevato più MACE rispetto agli inibitori del TNF, e con Jakavi sono stati segnalati MACE. Benefici e rischi vengono valutati prima di iniziare o continuare il trattamento, soprattutto nei pazienti di 65 anni e oltre, nei fumatori attuali o passati di lunga data e nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare.
• Trombosi: sono state segnalate trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Negli studi su MF e PV i tassi di eventi tromboembolici erano simili con Jakavi e con il trattamento di controllo. Benefici e rischi vengono valutati, soprattutto in presenza di fattori di rischio cardiovascolare, e i sintomi di trombosi vengono valutati e trattati tempestivamente.
• Seconde neoplasie maligne primarie: con gli inibitori di JAK, incluso Jakavi, sono stati segnalati linfoma e altre neoplasie maligne. Con ruxolitinib sono stati segnalati tumori cutanei non melanoma (carcinoma basocellulare, a cellule squamose e a cellule di Merkel); la maggior parte dei pazienti con MF e PV aveva ricevuto in precedenza un lungo trattamento con idrossicarbamide e aveva avuto un precedente tumore cutaneo non melanoma o lesioni cutanee premaligne. Per i pazienti a maggior rischio di tumore della pelle si raccomanda un esame periodico della cute.

Jakavi: lipidi

• Il trattamento è associato ad aumenti del colesterolo totale, HDL e LDL e dei trigliceridi. I lipidi vengono monitorati e la dislipidemia viene trattata secondo le linee guida cliniche.

Jakavi: interruzione del trattamento

• Dopo l’interruzione o la sospensione, i sintomi della MF possono ripresentarsi nell’arco di circa una settimana. I pazienti che hanno sospeso Jakavi hanno avuto eventi avversi gravi, in particolare durante una malattia intercorrente acuta, e non è stabilito se la sospensione brusca vi abbia contribuito. A meno che non sia necessaria una sospensione brusca, si può considerare una riduzione graduale, anche se la sua utilità non è dimostrata.

Opzelura: limiti d’uso

• Applicare solo sulla pelle, come strato sottile, entro i limiti di superficie corporea e di tubi mensili sopra indicati. L’herpes zoster è stato segnalato non comunemente. La crema non deve essere utilizzata in gravidanza o durante l’allattamento, né nella malattia renale terminale. L’RCP di Opzelura contiene tutte le sue avvertenze.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Jakavi: gravidanza: controindicato. Non esistono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e fetotossicità ma non teratogenicità nei ratti o nei conigli; i margini di esposizione erano bassi, per cui il rischio per l’uomo è sconosciuto. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento. Se si verifica una gravidanza, rischio e beneficio vengono valutati per la singola paziente, con un’attenta consulenza sul rischio per il feto.
• Jakavi: allattamento: controindicato, e l’allattamento deve essere interrotto all’inizio del trattamento. Non è noto se ruxolitinib o i suoi metaboliti passino nel latte umano, ma i dati sugli animali mostrano escrezione nel latte.
• Jakavi: fertilità: non esistono dati nell’uomo e negli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.
• Opzelura: controindicato in gravidanza e durante l’allattamento.

Eccipienti: lattosio, glicole propilenico e parabeni

• Le compresse di Jakavi contengono lattosio monoidrato (71,45 mg nella compressa da 5 mg fino a 285,80 mg nella compressa da 20 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, quindi sono essenzialmente privi di sodio.
• La soluzione orale di Jakavi contiene glicole propilenico (150 mg/ml), metile paraidrossibenzoato (1,2 mg/ml) e propile paraidrossibenzoato (0,4 mg/ml), eccipienti con effetti noti; vedere il suo RCP per le relative avvertenze.

Effetti sulla guida

Jakavi ha un effetto sedativo nullo o trascurabile. I pazienti che avvertono capogiro dopo averlo assunto non devono guidare né usare macchinari.

Le compresse di Jakavi, la soluzione orale di Jakavi e la crema Opzelura si conservano tutte a non più di 30 °C. Nessuno richiede refrigerazione, quindi non è necessaria la catena del freddo. Tenere i prodotti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. La soluzione orale di Jakavi deve essere utilizzata entro 60 giorni dall’apertura e Opzelura entro 6 mesi dalla prima apertura. Le compresse sono fornite in blister di PVC/PE/PVDC/alluminio da 14 o 56 compresse, o in confezioni multiple da 168 compresse (3 confezioni da 56); la soluzione orale è fornita in un flacone da 60 ml (300 mg); potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

• Compresse di Jakavi: 3 anni.
• Soluzione orale di Jakavi: 2 anni; dopo l’apertura, utilizzare entro 60 giorni.
• Crema Opzelura: 21 mesi; dopo la prima apertura, 6 mesi.

Solo con prescrizione medica (Rx). Jakavi è soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B) e il trattamento viene iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse e la soluzione orale di Jakavi si assumono a casa, perciò vengono forniti su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura; non è necessaria la consegna con catena del freddo. Opzelura è anch’esso soggetto a sola prescrizione medica, viene iniziato e supervisionato da medici esperti nelle patologie che tratta ed è applicato dal paziente; viene fornito su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura.