Руксолітиніб

Руксолітиніб — селективний інгібітор янус-асоційованих кіназ JAK1 та JAK2. Ці ферменти передають сигнали багатьох цитокінів і факторів росту, важливих для кровотворення та функції імунної системи. Одна й та сама діюча речовина застосовується двома способами. При прийомі всередину у вигляді Jakavi вона діє на весь організм при мієлопроліферативних новоутвореннях і при реакції «трансплантат проти хазяїна» — ускладненні алогенної трансплантації гемопоетичних клітин. При нанесенні на шкіру у вигляді Opzelura це окремий препарат з обмеженою системною експозицією. Наведена нижче фармакологія стосується Jakavi.

Механізм дії

• Інгібування JAK1 та JAK2: значення IC50 становлять 3,3 нМ для ферментів JAK1 і 2,8 нМ для ферментів JAK2. Певна активність відзначається також щодо JAK3 і TYK2.
• Мієлофіброз (МФ) і справжня поліцитемія (СП): обидва захворювання — мієлопроліферативні новоутворення, пов’язані з порушеною регуляцією сигнального шляху JAK1 та JAK2. Вважається, що в основі лежать високі рівні циркулюючих цитокінів, які активують сигнальний шлях JAK-STAT, мутації зі здобуттям функції, такі як JAK2 V617F, і вимкнення механізмів негативної регуляції. У пацієнтів із МФ сигнальний шлях JAK порушений незалежно від наявності JAK2 V617F, а активуючі мутації JAK2 (V617F або в екзоні 12) виявляють більш ніж у 95 % пацієнтів із СП. Руксолітиніб інгібує сигнальний шлях JAK-STAT і проліферацію цитокінзалежних клітинних моделей злоякісних захворювань крові.
• Реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ): сигнальні шляхи JAK-STAT регулюють розвиток, проліферацію та активацію типів імунних клітин, важливих при РТПХ. Блокуючи JAK1 і JAK2, руксолітиніб обмежує експансію донорських Т-клітин і прозапальні реакції.
• Фармакодинамічні ефекти: руксолітиніб інгібує індуковане цитокінами фосфорилювання STAT3 у цільній крові здорових добровольців, пацієнтів із МФ і пацієнтів із СП. Інгібування максимальне через 2 години після прийому дози й до 8 годин повертається майже до вихідного рівня, тому ні вихідна речовина, ні її активні метаболіти не накопичуються. При МФ підвищені маркери запалення, пов’язані з конституційними симптомами (TNFα, IL-6 і СРБ), знижувалися на тлі лікування.

Фармакокінетика

• Всмоктування: руксолітиніб належить до класу 1 Біофармацевтичної класифікаційної системи (висока проникність і розчинність, швидке розчинення). Він швидко всмоктується: максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 1 годину після прийому дози, а всмоктування при прийомі всередину становить 95 % або більше. Максимальна концентрація та загальна експозиція зростають пропорційно дозі при одноразовому прийомі від 5 до 200 мг. Жирна їжа знижувала максимальну концентрацію на 24 % і підвищувала загальну експозицію на 4 %, що не має клінічного значення, тому Jakavi приймають незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 75 л у пацієнтів із МФ і СП, 67,5 л при гострій РТПХ у підлітків і дорослих, 60,9 л при хронічній РТПХ у підлітків і дорослих та близько 30 л у дітей із площею поверхні тіла менше 1 м². Зв’язування з білками плазми становить близько 97 %, переважно з альбуміном. Авторадіографія всього тіла у щурів не виявила проникнення через гематоенцефалічний бар’єр.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4 (понад 50 %) з додатковим внеском CYP2C9. Незмінений руксолітиніб — основна речовина в плазмі (близько 60 % матеріалу, пов’язаного з препаратом). Два основні активні метаболіти становлять 25 % і 11 % AUC вихідної речовини та мають від половини до однієї п’ятої її JAK-пов’язаної активності; разом усі активні метаболіти дають близько 18 % загальної фармакодинаміки. У клінічно значущих концентраціях руксолітиніб не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не є потужним індуктором CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4 in vitro. Дані in vitro вказують на те, що він може інгібувати P-глікопротеїн і BCRP.
• Виведення: руксолітиніб виводиться переважно шляхом метаболізму. Середній період напіввиведення становить близько 3 годин, а для метаболітів — близько 5,8 години. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 74 % було виявлено в сечі та 22 % — у калі, головним чином у вигляді гідроксильованих та оксо-метаболітів, а менше 1 % радіоактивності припадало на незмінений руксолітиніб.
• Особливі групи пацієнтів: тяжка ниркова недостатність і печінкова недостатність потребують нижчих початкових доз (див. Застосування та дозування).

Jakavi (таблетки та розчин для перорального застосування) і Opzelura (крем) — окремі лікарські засоби з окремими SmPC.

Таблетки Jakavi

• Мієлофіброз (МФ): лікування пов’язаної із захворюванням спленомегалії або симптомів у дорослих із первинним мієлофіброзом (також відомим як хронічний ідіопатичний мієлофіброз), мієлофіброзом після справжньої поліцитемії або мієлофіброзом після есенціальної тромбоцитемії.
• Справжня поліцитемія (СП): дорослі зі справжньою поліцитемією, які мають резистентність до гідроксикарбаміду або його непереносимість.
• Гостра реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ): дорослі та діти віком від 28 днів із гострою РТПХ і недостатньою відповіддю на кортикостероїди чи інші види системної терапії.
• Хронічна РТПХ: дорослі та діти віком від 6 місяців із хронічною РТПХ і недостатньою відповіддю на кортикостероїди чи інші види системної терапії.

Jakavi, розчин для перорального застосування 5 мг/мл

• Гостра РТПХ (з віку 28 днів) і хронічна РТПХ (з віку 6 місяців), як зазначено вище. Розчин для перорального застосування призначений лише для РТПХ.

Крем Opzelura

• Вітіліго: несегментарне вітіліго з ураженням обличчя у дорослих і підлітків починаючи з 12 років.
• Атопічний дерматит: атопічний дерматит середнього ступеня тяжкості у дорослих, для яких топічні кортикостероїди та топічні інгібітори кальциневрину недостатньо ефективні або не підходять.

• Jakavi (таблетки та розчин для перорального застосування): гіперчутливість до руксолітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність і годування груддю.
• Opzelura (крем): гіперчутливість до руксолітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин; вагітність і годування груддю.

Jakavi (таблетки та розчин для перорального застосування)

Зміни показників крові — найчастіші реакції, вони залежать від дози. Наведені нижче відсотки — дані з SmPC; показники крові при МФ і СП стосуються будь-якого ступеня за Загальними термінологічними критеріями небажаних явищ (CTCAE).

• Мієлофіброз: анемія 83,8 %, тромбоцитопенія 80,5 % і нейтропенія 20,8 %. Найчастішими негематологічними реакціями були синці (33,3 %), інші кровотечі, такі як носова кровотеча, післяпроцедурна кровотеча та кров у сечі (24,3 %), і запаморочення (21,9 %). Найчастішими лабораторними відхиленнями були підвищення аланінамінотрансферази (40,7 %), підвищення аспартатамінотрансферази (31,5 %) і підвищення тригліцеридів (25,2 %). Лікування було припинено через небажані явища у 30,0 % пацієнтів.
• Справжня поліцитемія: анемія 61,8 %, тромбоцитопенія 25,0 % і нейтропенія 5,3 %. Найчастішими негематологічними реакціями були збільшення маси тіла (20,3 %), запаморочення (19,4 %) і головний біль (17,9 %), а найчастішими лабораторними відхиленнями — підвищення аланінамінотрансферази (45,3 %), підвищення аспартатамінотрансферази (42,6 %) і підвищення холестерину (34,7 %). Лікування було припинено через небажані явища у 19,4 % пацієнтів.
• Гостра РТПХ (дослідження REACH2, дорослі та підлітки): тромбоцитопенія 85,2 %, анемія 75,0 % і нейтропенія 65,1 %; цитомегаловірусна (ЦМВ) інфекція 32,3 %, сепсис 25,4 %, інфекція сечовивідних шляхів 17,9 %, нудота 16,4 % і артеріальна гіпертензія 13,4 %; підвищення аланінамінотрансферази 54,9 %, аспартатамінотрансферази 52,3 % і холестерину 49,2 %. Лікування було припинено через небажані явища у 29,4 %.
• Хронічна РТПХ (дослідження REACH3, дорослі та підлітки): анемія 68,6 %, нейтропенія 36,2 % і тромбоцитопенія 34,4 %; артеріальна гіпертензія 15,0 % і головний біль 10,2 %; підвищення холестерину 52,3 %, аспартатамінотрансферази 52,2 % і аланінамінотрансферази 43,1 %. Лікування було припинено через небажані явища у 18,1 %.
• У 106 дітей і підлітків із РТПХ (від 2 років до молодше 18 років) профіль безпеки був подібним до такого у дорослих, а у пацієнтів із РТПХ віком понад 65 років нових проблем безпеки не виявлено.

Групи частоти для МФ і СП (тривале спостереження в дослідженнях фази 3; якщо два захворювання відрізняються, це вказано):

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія, інфекції сечовивідних шляхів, оперізувальний герпес, кровотечі будь-якого виду (включно із синцями та іншими кровотечами), підвищення холестерину, підвищення тригліцеридів, збільшення маси тіла, запаморочення, головний біль, підвищення ліпази, запор, підвищення аланін- та аспартатамінотрансфераз, артеріальна гіпертензія; також нейтропенія та шлунково-кишкова кровотеча при МФ.

Часті (≥1/100 до <1/10): панцитопенія, метеоризм; при МФ сепсис і внутрішньочерепна кровотеча; при СП нейтропенія, шлунково-кишкова кровотеча та пневмонія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): при СП внутрішньочерепна кровотеча та сепсис.

Частота невідома: реактивація гепатиту B (повідомлялося після початку продажів).

При РТПХ SmPC наводить частоту для кожного дослідження. При гострій і хронічній РТПХ анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, підвищення холестерину, підвищення аланін- та аспартатамінотрансфераз і артеріальна гіпертензія дуже часті. При гострій РТПХ у дорослих і підлітків ЦМВ-інфекція, сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, нудота та панцитопенія також дуже часті. При хронічній РТПХ підвищення ліпази, підвищення креатинфосфокінази та головний біль також дуже часті.

До важливих серйозних реакцій належать серйозні бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції (включно з пневмонією, сепсисом і туберкульозом), реактивація гепатиту B, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, серйозні небажані серцеві події, тромбоз, лімфома та інші злоякісні новоутворення, включно з немеланомним раком шкіри, а також ефекти відміни після припинення лікування. У дослідженні гострої РТПХ REACH2 сепсис із летальним наслідком (ступінь 5) розвинувся у 20 пацієнтів (10 %).

Окремі реакції:

• Анемія: при МФ перша анемія ступеня 2 або вище розвинулася через 1,5 місяця (медіана). Гемоглобін знижувався до мінімуму приблизно на 10 г/л нижче від вихідного рівня через 8–12 тижнів, потім відновлювався до нового стабільного рівня приблизно на 5 г/л нижче від вихідного. У дослідженні COMFORT-I переливання еритроцитів отримали 60,6 % пацієнтів із МФ, які отримували Jakavi, і 37,7 % пацієнтів, які отримували плацебо.
• Тромбоцитопенія: при МФ тромбоцитопенія ступеня 3 або 4 розвинулася приблизно через 8 тижнів (медіана) і, як правило, була оборотною при зниженні дози або перерві в лікуванні. Кількість тромбоцитів знову перевищила 50 000/мм³ через 14 днів (медіана).
• Нейтропенія: при МФ нейтропенія ступеня 3 або 4 розвинулася через 12 тижнів (медіана).
• Кровотечі: у дослідженнях фази 3 при МФ кровотечі будь-якого виду відзначено у 32,6 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, і у 23,2 % пацієнтів контрольної групи, при цьому явища ступеня від 3 до 4 — у 4,7 % і 3,1 %.
• Артеріальний тиск: у дослідженнях при МФ щонайменше одноразове підвищення систолічного тиску на 20 мм рт. ст. або більше зареєстровано у 31,5 % пацієнтів, які отримували руксолітиніб, і у 19,5 % пацієнтів контрольної групи.
• Після припинення лікування: симптоми МФ, такі як втома, біль у кістках, лихоманка, свербіж, нічне потовиділення, симптомна спленомегалія та втрата маси тіла, можуть повернутися, а загальний бал за шкалою симптомів повернувся до вихідного рівня протягом 7 днів після припинення лікування.

Opzelura (крем)

Найчастіша реакція — акне в місці нанесення (5,8 % при вітіліго та 4,4 % при атопічному дерматиті).

Часті (≥1/100 до <1/10): акне в місці нанесення.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): оперізувальний герпес.

Це стосується Jakavi. Дослідження взаємодій проводили лише за участю дорослих. Руксолітиніб виводиться за участю CYP3A4 і CYP2C9, тому препарати, що інгібують ці ферменти, підвищують його експозицію. Відомості про Opzelura див. у його власному SmPC.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (такі як боцепревір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, ритонавір, мібефрадил, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, саквінавір, телапревір, телітроміцин і вориконазол): кетоконазол підвищував максимальну концентрацію разової дози 10 мг на 33 % і AUC на 91 % та збільшував період напіввиведення з 3,7 до 6,0 години. Разову дозу руксолітинібу слід знизити приблизно на 50 % при прийомі двічі на добу з ретельним спостереженням за цитопеніями (наприклад, двічі на тиждень) і титруванням дози з урахуванням безпеки та ефективності.
• Подвійні інгібітори CYP2C9 і CYP3A4 (такі як флуконазол): флуконазол підвищував максимальну концентрацію на 47 % і AUC на 232 %. Слід розглянути зниження дози на 50 %; доз флуконазолу понад 200 мг на добу слід уникати.
• Циторедуктивна терапія: її застосування з Jakavi супроводжувалося контрольованими цитопеніями.
• Звіробій: ця рослина індукує CYP3A4 і може знижувати рівні руксолітинібу, тому слід дотримуватися обережності.
• Грейпфрут: продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4, і їх слід уникати.
• Їжа: Jakavi можна приймати незалежно від прийому їжі.

Jakavi: хто розпочинає лікування і як приймати препарат

Лікування препаратом Jakavi має розпочинати лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Перед початком проводять загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та повторюють його кожні 2–4 тижні, доки доза не стане стабільною, а потім за клінічними показаннями. Jakavi приймають перорально незалежно від прийому їжі.

Jakavi: початкові дози

• Мієлофіброз (за кількістю тромбоцитів): понад 200 000/мм³ — 20 мг двічі на добу; від 100 000 до 200 000/мм³ — 15 мг двічі на добу; від 75 000 до менше 100 000/мм³ — 10 мг двічі на добу; від 50 000 до менше 75 000/мм³ — 5 мг двічі на добу.
• Справжня поліцитемія: 10 мг двічі на добу.
• РТПХ, гостра та хронічна (за віком): 12 років і старші — 10 мг двічі на добу; від 6 років до молодше 12 років — 5 мг двічі на добу; при гострій РТПХ від 28 днів до молодше 6 років і при хронічній РТПХ від 6 місяців до молодше 6 років — 8 мг/м² двічі на добу. Таблетку можуть приймати пацієнти, здатні проковтнути її цілою; в інших випадках використовують розчин для перорального застосування. Jakavi можна додавати до кортикостероїдів та інгібіторів кальциневрину.

Jakavi: розчин для перорального застосування (5 мг/мл)

• Застосовується лише при РТПХ. Початкові дози: 10 мг (2 мл) двічі на добу з 12 років, 5 мг (1 мл) двічі на добу від 6 років до молодше 12 років і 8 мг/м² двічі на добу у віці молодше 6 років. У дітей молодше 6 років об’єм визначають за площею поверхні тіла дитини за допомогою таблиці з SmPC — від 0,3 мл (від 0,16 до 0,21 м²) до 1,8 мл (від 1,10 до 1,15 м²).
• Медичний працівник має до прийому першої дози обговорити з особою, яка здійснює догляд, як давати призначену добову дозу. Дозу приймають в один і той самий час щодня за допомогою шприца для перорального застосування багаторазового використання, що додається.

Jakavi: корекція дози

• МФ і СП: дози підбирають шляхом титрування з урахуванням ефективності та безпеки. Якщо ефективність недостатня і показники крові дозволяють, дозу можна збільшити не більш ніж на 5 мг двічі на добу, до максимуму 25 мг двічі на добу. Початкову дозу не підвищують протягом перших чотирьох тижнів, а пізніше — не частіше ніж кожні 2 тижні. Лікування припиняють, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 50 000/мм³ або нейтрофілів — нижче 500/мм³; при СП лікування також переривають, якщо гемоглобін нижче 8 г/дл. Докладні схеми зниження дози наведено в SmPC.
• РТПХ: після стандартної підтримувальної терапії (фактори росту, протиінфекційна терапія, переливання) при тромбоцитопенії, нейтропенії або підвищенні загального білірубіну може знадобитися зниження дози або перерва в лікуванні. Початкову дозу знижують приблизно на 50 % при прийомі двічі на добу, а лікування переривають, якщо така доза не переноситься.
• При застосуванні сильних інгібіторів CYP3A4 або подвійних інгібіторів CYP2C9/CYP3A4: знизити разову дозу приблизно на 50 % при прийомі двічі на добу (див. Лікарські взаємодії).

Jakavi: припинення лікування та поступове зниження дози

• РТПХ: у пацієнтів, які відповіли на лікування та припинили прийом кортикостероїдів, можна розглянути поступове зниження дози зі зменшенням на 50 % кожні два місяці. Якщо ознаки чи симптоми РТПХ повертаються під час або після поступового зниження дози, слід розглянути повторне підвищення дози.
• МФ: симптоми можуть повернутися приблизно протягом тижня після перерви в лікуванні або його припинення. Якщо не потрібна різка відміна, можна розглянути поступове зниження дози, хоча його користь не доведена.

Jakavi: особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності. При тяжкій недостатності (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) початкову дозу, виходячи з кількості тромбоцитів при МФ, СП і РТПХ, знижують приблизно на 50 % при прийомі двічі на добу з ретельним спостереженням.
• Термінальна стадія ниркової недостатності на гемодіалізі: дані обмежені. При МФ в SmPC вказано одноразові дози після діалізу 15–20 мг або дві дози по 10 мг з інтервалом 12 годин, які приймають лише в дні гемодіалізу: одноразова доза 15 мг, якщо кількість тромбоцитів становить від 100 000 до 200 000/мм³, і одноразова доза 20 мг або дві дози по 10 мг, якщо кількість тромбоцитів понад 200 000/мм³. При СП початкова доза — одноразова доза 10 мг або дві дози по 5 мг з інтервалом 12 годин, лише в дні гемодіалізу. Ці рекомендації ґрунтуються на моделюванні та потребують ретельного спостереження. Даних щодо пацієнтів із РТПХ і термінальною стадією ниркової недостатності немає.
• Печінкова недостатність: при МФ і СП початкову дозу знижують приблизно на 50 %. При РТПХ із печінковою недостатністю, не пов’язаною з РТПХ, її знижують на 50 %. При РТПХ з ураженням печінки та загальним білірубіном більш ніж у 3 рази вище від верхньої межі норми частіше контролюють показники крові та знижують дозу на один рівень дози. Пацієнтам, у яких печінкову недостатність виявлено під час лікування, потрібен аналіз крові не рідше ніж кожні один–два тижні протягом перших 6 тижнів, а потім за показаннями.
• Особи літнього віку: додаткової корекції при РТПХ не потрібно.
• Діти: дози при РТПХ — як зазначено вище; щодо МФ і СП див. SmPC.

Jakavi: пропущена доза

Не приймайте додаткову дозу. Прийміть наступну звичайну дозу.

Крем Opzelura: доза

Лікування препаратом Opzelura розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід діагностики та лікування захворювань, при яких він застосовується. Тонкий шар наносять двічі на добу з інтервалом щонайменше 8 годин на найменшу необхідну площу шкіри.

• Вітіліго: наносити на депігментовану шкіру на площу не більше 10 % поверхні тіла (площа, що дорівнює 10 долоням однієї руки з 5 пальцями). Використовувати не більше двох туб по 100 г на місяць. Для задовільної репігментації може знадобитися понад 24 тижні; розглянути припинення лікування, якщо репігментація в оброблених ділянках становить менше 25 % на 52-му тижні. Лікування в якійсь ділянці можна припинити, коли репігментація стане задовільною, і відновити, якщо депігментація повернеться. Поступове зниження дози не потрібне.
• Атопічний дерматит: наносити на уражену шкіру на площу не більше 20 % поверхні тіла до зникнення висипань. Використовувати не більше чотирьох туб по 100 г на місяць. Якщо ознаки та симптоми повертаються, лікування уражених ділянок відновлюють. Припинити, якщо поліпшення немає після 8 тижнів застосування двічі на добу.
• Печінкова та ниркова недостатність: дослідження не проводилися, але оскільки системна експозиція обмежена, корекція дози не потрібна. Як запобіжний захід, крем не слід застосовувати при термінальній стадії ниркової недостатності через відсутність даних щодо безпеки.

Jakavi: мієлосупресія та показники крові

• Jakavi може спричиняти тромбоцитопенію, анемію та нейтропенію. Перед лікуванням потрібен загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою, а у пацієнтів із МФ лікування припиняють при кількості тромбоцитів нижче 50 000/мм³ або нейтрофілів нижче 500/мм³.
• У пацієнтів із МФ, у яких кількість тромбоцитів на початку лікування нижче 200 000/мм³, тромбоцитопенія розвивається частіше. Зазвичай вона оборотна при зниженні дози або короткій перерві; можуть знадобитися переливання тромбоцитів.
• Анемія може потребувати переливання, зміни дози або перерви в лікуванні. У пацієнтів із гемоглобіном нижче 10,0 г/дл на початку лікування частіше відбувається зниження нижче 8,0 г/дл (79,3 % проти 30,1 %), і їм потрібен частіший контроль. Нейтропенія нижче 500 зазвичай оборотна при призупиненні прийому Jakavi.

Jakavi: інфекції, туберкульоз і скринінг на гепатит B

• Відзначалися серйозні бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції. Ризик оцінюють до початку лікування, за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак інфекції та негайно лікують, а Jakavi не призначають, доки активна серйозна інфекція не минеться.
• Туберкульоз: перед початком лікування пацієнтів обстежують на активний і латентний туберкульоз відповідно до місцевих рекомендацій (анамнез, контакт, рентгенографія легень, туберкулінова проба або тест вивільнення гамма-інтерферону — залежно від обставин). Туберкулінові шкірні проби можуть бути хибнонегативними у тяжкохворих або пацієнтів з імунодефіцитом.
• Гепатит B: повідомлялося про збільшення вірусного навантаження гепатиту B, з підвищенням або без підвищення печінкових ферментів, при хронічній інфекції. Скринінг на гепатит B рекомендується перед лікуванням, а пацієнтів із хронічною інфекцією лікують і спостерігають відповідно до клінічних настанов.
• Оперізувальний герпес: пацієнти повинні знати ранні ознаки та звертатися по лікування якомога раніше.

Jakavi: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

• Повідомлялося про ПМЛ. Лікарям слід звертати увагу на когнітивні, неврологічні чи психіатричні симптоми, яких пацієнти можуть не помічати, і розглядати консультацію невролога при нових або наростаючих ознаках. При підозрі на ПМЛ прийом призупиняють, доки її не буде виключено.

Jakavi: серцево-судинні події, тромбоз і злоякісні новоутворення

• Серйозні небажані серцеві події (MACE): велике дослідження іншого інгібітора JAK — тофацитинібу — у пацієнтів із ревматоїдним артритом віком 50 років і старше з одним фактором серцево-судинного ризику виявило більше MACE, ніж при застосуванні інгібіторів ФНП, а при застосуванні Jakavi про MACE також повідомлялося. Користь і ризики оцінюють перед початком або продовженням лікування, особливо у пацієнтів віком 65 років і старше, нинішніх чи колишніх багаторічних курців та пацієнтів з атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням або іншими факторами серцево-судинного ризику.
• Тромбоз: повідомлялося про тромбоз глибоких вен і тромбоемболію легеневої артерії. У дослідженнях при МФ і СП частота тромбоемболічних подій була подібною при застосуванні Jakavi та контрольної терапії. Користь і ризики оцінюють, особливо за наявності факторів серцево-судинного ризику, а симптоми тромбозу оцінюють і негайно лікують.
• Другі первинні злоякісні новоутворення: при застосуванні інгібіторів JAK, включно з Jakavi, повідомлялося про лімфому та інші злоякісні новоутворення. При застосуванні руксолітинібу повідомлялося про немеланомний рак шкіри (базальноклітинну, плоскоклітинну карциному та карциному з клітин Меркеля); у більшості пацієнтів із МФ і СП раніше проводилося тривале лікування гідроксикарбамідом, і в них були немеланомний рак шкіри або передракові ураження шкіри. Пацієнтам із підвищеним ризиком раку шкіри рекомендується періодичний огляд шкіри.

Jakavi: ліпіди

• Лікування супроводжується підвищенням загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і ЛПНЩ та тригліцеридів. Ліпіди контролюють, а дисліпідемію лікують відповідно до клінічних настанов.

Jakavi: припинення лікування

• Після перерви в лікуванні або його припинення симптоми МФ можуть повернутися приблизно протягом тижня. У пацієнтів, які припинили прийом Jakavi, розвивалися тяжкі небажані явища, зокрема під час гострого інтеркурентного захворювання, і не встановлено, чи сприяла цьому різка відміна. Якщо не потрібна різка відміна, можна розглянути поступове зниження дози, хоча його користь не доведена.

Opzelura: обмеження щодо застосування

• Наносити лише на шкіру тонким шаром у межах зазначених вище обмежень щодо площі поверхні тіла та кількості туб на місяць. Про оперізувальний герпес повідомлялося нечасто. Крем не слід застосовувати при вагітності та годуванні груддю, а також при термінальній стадії ниркової недостатності. Повні застереження наведено в SmPC Opzelura.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Jakavi: вагітність: протипоказаний. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає. У дослідженнях на тваринах виявлено ембріотоксичність і фетотоксичність, але не тератогенність у щурів і кроликів; запас за експозицією був невеликим, тому ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування. Якщо настає вагітність, ризик і користь оцінюють індивідуально, ретельно консультуючи щодо ризику для плода.
• Jakavi: годування груддю: протипоказаний, а годування груддю необхідно припинити з початком лікування. Невідомо, чи проникають руксолітиніб або його метаболіти в грудне молоко людини, але дані на тваринах свідчать про виділення з молоком.
• Jakavi: фертильність: даних у людей немає, а впливу на фертильність у тварин не спостерігалося.
• Opzelura: протипоказаний при вагітності та годуванні груддю.

Допоміжні речовини: лактоза, пропіленгліколь і парабени

• Таблетки Jakavi містять лактози моногідрат (від 71,45 мг у таблетці 5 мг до 285,80 мг у таблетці 20 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Вони містять менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично не містять натрію.
• Розчин для перорального застосування Jakavi містить пропіленгліколь (150 мг/мл), метилпарагідроксибензоат (1,2 мг/мл) і пропілпарагідроксибензоат (0,4 мг/мл) — допоміжні речовини з відомим ефектом; відповідні застереження див. у його SmPC.

Вплив на кермування

Jakavi не чинить седативної дії або вона незначна. Пацієнтам, у яких після прийому виникає запаморочення, не слід керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Таблетки Jakavi, розчин для перорального застосування Jakavi і крем Opzelura зберігають при температурі не вище 30 °C. Жоден із них не потребує охолодження, тому холодовий ланцюг не потрібен. Зберігайте препарати в недоступному для дітей місці. Розчин для перорального застосування Jakavi необхідно використати протягом 60 днів після відкриття, а Opzelura — протягом 6 місяців після першого відкриття. Таблетки постачаються в блістерах із ПВХ/ПЕ/ПВДХ/алюмінію по 14 або 56 таблеток чи в групових упаковках по 168 таблеток (3 упаковки по 56); розчин для перорального застосування випускається у флаконі по 60 мл (300 мг); можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.

• Таблетки Jakavi: 3 роки.
• Розчин для перорального застосування Jakavi: 2 роки; після відкриття використати протягом 60 днів.
• Крем Opzelura: 21 місяць; після першого відкриття — 6 місяців.

Лише за рецептом (Rx). Jakavi підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (додаток II B), а лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки та розчин для перорального застосування Jakavi приймають удома, тому їх постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом; доставка з дотриманням холодового ланцюга не потрібна. Opzelura також відпускається лише за рецептом, лікування розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування захворювань, при яких він застосовується, а наносить його сам пацієнт; його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.