Ruxolitinib

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des kinases associées aux Janus JAK1 et JAK2. Ces enzymes transmettent les signaux de nombreuses cytokines et de nombreux facteurs de croissance importants pour l’hématopoïèse et la fonction immunitaire. La même substance active est utilisée de deux façons. Avalée sous forme de Jakavi, elle agit dans tout l’organisme sur les néoplasmes myéloprolifératifs et sur la maladie du greffon contre l’hôte, une complication de la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques. Appliquée sur la peau sous forme d’Opzelura, elle constitue un produit distinct à exposition systémique limitée. La pharmacologie décrite ci-dessous est celle de Jakavi.

Mécanisme d’action

• Inhibition de JAK1 et JAK2 : les valeurs de CI50 sont de 3,3 nM pour JAK1 et de 2,8 nM pour les enzymes JAK2. Il existe également une certaine activité contre JAK3 et TYK2.
• Myélofibrose (MF) et polyglobulie de Vaquez (PV) : ce sont deux néoplasmes myéloprolifératifs liés à une dérégulation de la signalisation de JAK1 et JAK2. On pense que cette dérégulation repose notamment sur des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK-STAT, sur des mutations avec gain de fonction telles que JAK2 V617F et sur l’inactivation des mécanismes de régulation négative. Les patients atteints de MF présentent une signalisation JAK dérégulée, qu’ils soient porteurs ou non de JAK2 V617F, et des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou de l’exon 12) sont retrouvées chez plus de 95 % des patients atteints de PV. Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK-STAT et la prolifération de modèles cellulaires cytokine-dépendants de cancers du sang.
• Maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) : les voies JAK-STAT régulent le développement, la prolifération et l’activation de types de cellules immunitaires importants dans la GvHD. En bloquant JAK1 et JAK2, le ruxolitinib limite l’expansion des lymphocytes T du donneur et les réponses pro-inflammatoires.
• Effets pharmacodynamiques : le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de sujets sains, de patients atteints de MF et de patients atteints de PV. L’inhibition est maximale 2 heures après la prise et revient proche de la valeur initiale à 8 heures, de sorte que ni la molécule mère ni ses métabolites actifs ne s’accumulent. Dans la MF, les marqueurs inflammatoires élevés associés aux symptômes généraux (TNFα, IL-6 et CRP) ont diminué sous traitement.

Pharmacocinétique

• Absorption : le ruxolitinib est un composé de classe 1 dans le système de classification biopharmaceutique (perméabilité et solubilité élevées, dissolution rapide). Il est absorbé rapidement, avec des concentrations plasmatiques maximales environ 1 heure après une dose et une absorption orale de 95 % ou plus. La concentration maximale et l’exposition totale augmentent proportionnellement à la dose pour des doses uniques de 5 à 200 mg. Un repas riche en graisses a diminué la concentration maximale de 24 % et augmenté l’exposition totale de 4 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent ; Jakavi se prend donc avec ou sans aliments.
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est d’environ 75 l chez les patients atteints de MF et de PV, de 67,5 l dans la GvHD aiguë de l’adolescent et de l’adulte, de 60,9 l dans la GvHD chronique de l’adolescent et de l’adulte, et d’environ 30 l chez les enfants ayant une surface corporelle inférieure à 1 m². La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 97 %, principalement à l’albumine. L’autoradiographie du corps entier chez le rat n’a montré aucun passage de la barrière hémato-encéphalique.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 (plus de 50 %), avec une contribution supplémentaire du CYP2C9. Le ruxolitinib inchangé est l’entité principale dans le plasma (environ 60 % du matériel lié au médicament). Deux métabolites actifs majeurs représentent 25 % et 11 % de l’ASC de la molécule mère et ont de la moitié à un cinquième de son activité liée aux JAK ; ensemble, tous les métabolites actifs contribuent à environ 18 % de la pharmacodynamie globale. À des concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4, et n’est pas un inducteur puissant des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 in vitro. Les données in vitro indiquent qu’il peut inhiber la glycoprotéine P et la BCRP.
• Élimination : le ruxolitinib est éliminé principalement par métabolisme. La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 3 heures, et d’environ 5,8 heures pour les métabolites. Après une dose radiomarquée, environ 74 % ont été retrouvés dans les urines et 22 % dans les fèces, principalement sous forme de métabolites hydroxylés et oxo, et moins de 1 % de la radioactivité correspondait au ruxolitinib inchangé.
• Populations particulières : l’insuffisance rénale sévère et l’insuffisance hépatique nécessitent des doses initiales plus faibles (voir Administration et posologie).

Jakavi (comprimés et solution buvable) et Opzelura (crème) sont des médicaments distincts, avec des RCP distincts.

Comprimés de Jakavi

• Myélofibrose (MF) : traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez les adultes atteints de myélofibrose primitive (également appelée myélofibrose idiopathique chronique), de myélofibrose secondaire à une polyglobulie de Vaquez ou de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle.
• Polyglobulie de Vaquez (PV) : adultes atteints de polyglobulie de Vaquez résistants ou intolérants à l’hydroxycarbamide.
• Maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) aiguë : adultes et patients pédiatriques âgés de 28 jours et plus atteints de GvHD aiguë qui ont une réponse inadéquate aux corticoïdes ou à d’autres traitements systémiques.
• GvHD chronique : adultes et patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus atteints de GvHD chronique qui ont une réponse inadéquate aux corticoïdes ou à d’autres traitements systémiques.

Jakavi 5 mg/ml solution buvable

• GvHD aiguë (à partir de 28 jours) et GvHD chronique (à partir de 6 mois), comme ci-dessus. La solution buvable est réservée à la GvHD.

Crème Opzelura

• Vitiligo : vitiligo non segmentaire avec atteinte du visage chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.
• Dermatite atopique : dermatite atopique modérée chez les adultes pour lesquels les corticoïdes topiques et les inhibiteurs topiques de la calcineurine sont inadéquats ou inappropriés.

• Jakavi (comprimés et solution buvable) : hypersensibilité au ruxolitinib ou à l’un des excipients ; grossesse et allaitement.
• Opzelura (crème) : hypersensibilité au ruxolitinib ou à l’un des excipients ; grossesse et allaitement.

Jakavi (comprimés et solution buvable)

Les modifications des numérations sanguines sont les réactions les plus fréquentes et dépendent de la dose. Les pourcentages ci-dessous sont les chiffres du RCP ; les chiffres des numérations sanguines pour la MF et la PV concernent tous les grades selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

• Myélofibrose : anémie 83,8 %, thrombocytopénie 80,5 % et neutropénie 20,8 %. Les réactions non hématologiques les plus fréquentes ont été les ecchymoses (33,3 %), d’autres saignements tels que l’épistaxis, l’hémorragie post-interventionnelle et le sang dans les urines (24,3 %), et les sensations vertigineuses (21,9 %). Les anomalies biologiques les plus fréquentes ont été l’augmentation de l’alanine aminotransférase (40,7 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (31,5 %) et l’augmentation des triglycérides (25,2 %). Le traitement a été arrêté en raison d’événements indésirables chez 30,0 % des patients.
• Polyglobulie de Vaquez : anémie 61,8 %, thrombocytopénie 25,0 % et neutropénie 5,3 %. Les réactions non hématologiques les plus fréquentes ont été la prise de poids (20,3 %), les sensations vertigineuses (19,4 %) et les céphalées (17,9 %), et les anomalies biologiques les plus fréquentes ont été l’augmentation de l’alanine aminotransférase (45,3 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (42,6 %) et l’augmentation du cholestérol (34,7 %). Le traitement a été arrêté en raison d’événements indésirables chez 19,4 % des patients.
• GvHD aiguë (étude REACH2, adultes et adolescents) : thrombocytopénie 85,2 %, anémie 75,0 % et neutropénie 65,1 % ; infection à cytomégalovirus (CMV) 32,3 %, sepsis 25,4 %, infection urinaire 17,9 %, nausées 16,4 % et hypertension 13,4 % ; augmentation de l’alanine aminotransférase 54,9 %, de l’aspartate aminotransférase 52,3 % et du cholestérol 49,2 %. Le traitement a été arrêté en raison d’événements indésirables chez 29,4 %.
• GvHD chronique (étude REACH3, adultes et adolescents) : anémie 68,6 %, neutropénie 36,2 % et thrombocytopénie 34,4 % ; hypertension 15,0 % et céphalées 10,2 % ; augmentation du cholestérol 52,3 %, de l’aspartate aminotransférase 52,2 % et de l’alanine aminotransférase 43,1 %. Le traitement a été arrêté en raison d’événements indésirables chez 18,1 %.
• Chez 106 enfants et adolescents atteints de GvHD (de 2 à moins de 18 ans), le profil de sécurité était similaire à celui des adultes, et chez les patients atteints de GvHD de plus de 65 ans, aucun nouveau problème de sécurité n’a été relevé.

Groupes de fréquence pour la MF et la PV (suivi à long terme des études de phase 3 ; lorsque les deux maladies diffèrent, cela est précisé) :

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombocytopénie, infections urinaires, zona, saignements de toute nature (y compris ecchymoses et autres saignements), augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides, prise de poids, sensations vertigineuses, céphalées, augmentation de la lipase, constipation, augmentation de l’alanine et de l’aspartate aminotransférases, hypertension ; également neutropénie et hémorragie gastro-intestinale dans la MF.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pancytopénie, flatulences ; dans la MF sepsis et hémorragie intracrânienne ; dans la PV neutropénie, hémorragie gastro-intestinale et pneumonie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : dans la PV hémorragie intracrânienne et sepsis.

Fréquence indéterminée : réactivation de l’hépatite B (rapportée après la commercialisation).

Dans la GvHD, le RCP donne les fréquences pour chaque étude. Dans la GvHD aiguë et chronique, l’anémie, la thrombocytopénie, la neutropénie, l’augmentation du cholestérol, l’augmentation de l’alanine et de l’aspartate aminotransférases et l’hypertension sont très fréquentes. Dans la GvHD aiguë de l’adulte et de l’adolescent, l’infection à CMV, le sepsis, l’infection urinaire, les nausées et la pancytopénie sont également très fréquents. Dans la GvHD chronique, l’augmentation de la lipase, l’augmentation de la créatine phosphokinase et les céphalées sont également très fréquentes.

Les réactions graves importantes comprennent les infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves (y compris pneumonie, sepsis et tuberculose), la réactivation de l’hépatite B, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, les événements cardiaques indésirables majeurs, la thrombose, le lymphome et d’autres tumeurs malignes, dont le cancer de la peau non mélanome, et les effets de sevrage après l’arrêt. Dans l’étude REACH2 sur la GvHD aiguë, un sepsis fatal (grade 5) est survenu chez 20 patients (10 %).

Réactions sélectionnées :

• Anémie : dans la MF, la première anémie de grade 2 ou plus est apparue après une médiane de 1,5 mois. L’hémoglobine a diminué jusqu’à un point bas d’environ 10 g/l sous la valeur initiale après 8 à 12 semaines, puis est remontée jusqu’à un nouvel état d’équilibre environ 5 g/l sous la valeur initiale. Dans l’étude COMFORT-I, 60,6 % des patients atteints de MF traités par Jakavi et 37,7 % des patients sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges.
• Thrombocytopénie : dans la MF, la thrombocytopénie de grade 3 ou 4 est apparue après une médiane d’environ 8 semaines et était généralement réversible avec une dose plus faible ou une interruption. Les numérations plaquettaires sont remontées au-dessus de 50 000/mm³ après une médiane de 14 jours.
• Neutropénie : dans la MF, la neutropénie de grade 3 ou 4 est apparue après une médiane de 12 semaines.
• Saignements : dans les études de phase 3 sur la MF, des saignements de toute nature ont été rapportés chez 32,6 % des patients sous ruxolitinib et 23,2 % des témoins, avec des événements de grade 3 à 4 chez 4,7 % et 3,1 %.
• Pression artérielle : dans les études sur la MF, une élévation de la pression systolique de 20 mmHg ou plus a été enregistrée au moins une fois chez 31,5 % des patients traités par le ruxolitinib et 19,5 % des patients témoins.
• À l’arrêt : les symptômes de la MF tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, démangeaisons, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître, et le score total des symptômes est revenu à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l’arrêt.

Opzelura (crème)

La réaction la plus fréquente est l’acné au site d’application (5,8 % dans le vitiligo et 4,4 % dans la dermatite atopique).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : acné au site d’application.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : zona.

Elles concernent Jakavi. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Le ruxolitinib est éliminé par le CYP3A4 et le CYP2C9 ; les médicaments qui inhibent ces enzymes augmentent donc son exposition. Pour Opzelura, voir son propre RCP.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine et voriconazole) : le kétoconazole a augmenté la concentration maximale d’une dose unique de 10 mg de 33 % et l’ASC de 91 %, et a allongé la demi-vie de 3,7 à 6,0 heures. La dose unitaire de ruxolitinib doit être réduite d’environ 50 %, administrée deux fois par jour, avec une surveillance étroite des cytopénies (par exemple deux fois par semaine) et un ajustement de la dose selon la sécurité et l’efficacité.
• Inhibiteurs doubles du CYP2C9 et du CYP3A4 (tels que le fluconazole) : le fluconazole a augmenté la concentration maximale de 47 % et l’ASC de 232 %. Une réduction de la dose de 50 % doit être envisagée, et les doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour doivent être évitées.
• Traitements cytoréducteurs : leur utilisation avec Jakavi a été associée à des cytopénies gérables.
• Millepertuis : cette plante induit le CYP3A4 et peut diminuer les concentrations de ruxolitinib ; la prudence est donc de mise.
• Pamplemousse : les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et doivent être évités.
• Aliments : Jakavi peut être pris avec ou sans aliments.

Jakavi : qui instaure le traitement et comment il est pris

Le traitement par Jakavi doit uniquement être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Une numération sanguine complète avec formule leucocytaire est réalisée avant le début du traitement, puis répétée toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à ce que la dose soit stable, puis selon l’indication clinique. Jakavi se prend par voie orale, avec ou sans aliments.

Jakavi : doses initiales

• Myélofibrose (selon la numération plaquettaire) : au-dessus de 200 000/mm³, 20 mg deux fois par jour ; de 100 000 à 200 000/mm³, 15 mg deux fois par jour ; de 75 000 à moins de 100 000/mm³, 10 mg deux fois par jour ; de 50 000 à moins de 75 000/mm³, 5 mg deux fois par jour.
• Polyglobulie de Vaquez : 10 mg deux fois par jour.
• GvHD, aiguë et chronique (selon l’âge) : 12 ans et plus, 10 mg deux fois par jour ; de 6 ans à moins de 12 ans, 5 mg deux fois par jour ; pour la GvHD aiguë de 28 jours à moins de 6 ans, et pour la GvHD chronique de 6 mois à moins de 6 ans, 8 mg/m² deux fois par jour. Le comprimé peut être utilisé par les patients capables de l’avaler entier ; sinon, la solution buvable est utilisée. Jakavi peut être ajouté aux corticoïdes et aux inhibiteurs de la calcineurine.

Jakavi : solution buvable (5 mg/ml)

• Utilisée uniquement dans la GvHD. Les doses initiales sont de 10 mg (2 ml) deux fois par jour à partir de 12 ans, de 5 mg (1 ml) deux fois par jour de 6 ans à moins de 12 ans, et de 8 mg/m² deux fois par jour avant 6 ans. Avant 6 ans, le volume est déterminé d’après la surface corporelle de l’enfant à l’aide du tableau du RCP, de 0,3 ml (0,16 à 0,21 m²) à 1,8 ml (1,10 à 1,15 m²).
• Un professionnel de santé doit discuter avec l’aidant de la manière d’administrer la dose quotidienne prescrite avant la première dose. La dose est prise à un moment similaire chaque jour à l’aide de la seringue orale réutilisable fournie.

Jakavi : ajustements de la dose

• MF et PV : les doses sont ajustées selon l’efficacité et la sécurité. Si l’efficacité est insuffisante et que les numérations sanguines le permettent, la dose peut être augmentée de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu’à un maximum de 25 mg deux fois par jour. La dose initiale n’est pas augmentée pendant les quatre premières semaines, puis pas plus souvent que toutes les 2 semaines. Le traitement est arrêté si les plaquettes tombent sous 50 000/mm³ ou les polynucléaires neutrophiles sous 500/mm³ ; dans la PV, il est également interrompu si l’hémoglobine est inférieure à 8 g/dl. Le RCP donne les schémas détaillés de réduction de dose.
• GvHD : des réductions de dose ou des interruptions peuvent être nécessaires en cas de thrombocytopénie, de neutropénie ou d’augmentation de la bilirubine totale après les soins de support standard (facteurs de croissance, traitement anti-infectieux, transfusion). La dose initiale est réduite d’environ 50 % deux fois par jour, et le traitement est interrompu si cette dose n’est pas tolérée.
• Avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des inhibiteurs doubles du CYP2C9/CYP3A4 : réduire la dose unitaire d’environ 50 %, deux fois par jour (voir Interactions médicamenteuses).

Jakavi : arrêt et réduction progressive

• GvHD : chez les patients qui ont répondu et arrêté les corticoïdes, une réduction progressive peut être envisagée, avec une réduction de la dose de 50 % tous les deux mois. Si des signes ou symptômes de GvHD réapparaissent pendant ou après la réduction progressive, une nouvelle augmentation de la dose doit être envisagée.
• MF : les symptômes peuvent réapparaître en l’espace d’environ une semaine après l’interruption ou l’arrêt du traitement. Sauf si un arrêt brutal est nécessaire, une réduction progressive peut être envisagée, bien que son bénéfice ne soit pas démontré.

Jakavi : populations particulières

• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), réduire la dose initiale, selon la numération plaquettaire pour la MF, la PV et la GvHD, d’environ 50 %, administrée deux fois par jour, avec une surveillance attentive.
• Maladie rénale terminale sous hémodialyse : les données sont limitées. Pour la MF, le RCP indique des doses uniques après dialyse de 15 à 20 mg, ou deux doses de 10 mg à 12 heures d’intervalle, administrées uniquement les jours d’hémodialyse : une dose unique de 15 mg si les plaquettes sont entre 100 000 et 200 000/mm³, et une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg si les plaquettes sont supérieures à 200 000/mm³. Pour la PV, la dose initiale est une dose unique de 10 mg, ou deux doses de 5 mg à 12 heures d’intervalle, uniquement les jours d’hémodialyse. Ces recommandations reposent sur des simulations et nécessitent une surveillance attentive. Il n’existe pas de données chez les patients atteints de GvHD et d’une maladie rénale terminale.
• Insuffisance hépatique : dans la MF et la PV, réduire la dose initiale d’environ 50 %. Dans la GvHD avec insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la réduire de 50 %. Dans la GvHD avec atteinte hépatique et bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, surveiller plus souvent les numérations sanguines et réduire la dose d’un niveau de dose. Les patients chez qui une insuffisance hépatique est découverte pendant le traitement nécessitent des numérations sanguines au moins toutes les une à deux semaines pendant les 6 premières semaines, puis selon les besoins.
• Sujets âgés : aucun ajustement supplémentaire dans la GvHD.
• Enfants : doses de la GvHD comme ci-dessus ; pour la MF et la PV, voir le RCP.

Jakavi : dose oubliée

Ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la dose habituelle suivante.

Crème Opzelura : dose

Opzelura est instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles il est utilisé. Une couche mince est appliquée deux fois par jour, à au moins 8 heures d’intervalle, sur la plus petite surface cutanée nécessaire.

• Vitiligo : appliquer sur la peau dépigmentée jusqu’à un maximum de 10 % de la surface corporelle (une surface aussi grande que 10 fois la paume d’une main avec les 5 doigts). Ne pas utiliser plus de deux tubes de 100 g par mois. Une repigmentation satisfaisante peut demander plus de 24 semaines ; envisager l’arrêt si la repigmentation des zones traitées est inférieure à 25 % à la semaine 52. Le traitement d’une zone peut être arrêté dès que la repigmentation est satisfaisante et peut être repris si la dépigmentation réapparaît. Aucune réduction progressive n’est nécessaire.
• Dermatite atopique : appliquer sur la peau atteinte jusqu’à un maximum de 20 % de la surface corporelle jusqu’à disparition des lésions. Ne pas utiliser plus de quatre tubes de 100 g par mois. Si les signes et symptômes réapparaissent, reprendre le traitement des zones touchées. Arrêter en l’absence d’amélioration après 8 semaines d’utilisation deux fois par jour.
• Insuffisance hépatique et rénale : aucune étude n’a été réalisée, mais comme l’exposition systémique est limitée, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Par précaution, la crème ne doit pas être utilisée en cas de maladie rénale terminale, faute de données de sécurité.

Jakavi : myélosuppression et numérations sanguines

• Jakavi peut provoquer une thrombocytopénie, une anémie et une neutropénie. Une numération sanguine complète avec formule leucocytaire est nécessaire avant le traitement, et le traitement est arrêté chez les patients atteints de MF dont les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm³ ou les polynucléaires neutrophiles inférieurs à 500/mm³.
• Les patients atteints de MF dont les plaquettes sont inférieures à 200 000/mm³ au début sont plus susceptibles de développer une thrombocytopénie. Elle est généralement réversible avec une dose plus faible ou une courte interruption ; des transfusions de plaquettes peuvent être nécessaires.
• L’anémie peut nécessiter une transfusion, une modification de la dose ou une interruption. Les patients dont l’hémoglobine est inférieure à 10,0 g/dl au début sont plus susceptibles de passer sous 8,0 g/dl (79,3 % contre 30,1 %) et nécessitent une surveillance plus fréquente. Une neutropénie inférieure à 500 est généralement réversible lorsque Jakavi est suspendu.

Jakavi : infections, tuberculose et dépistage de l’hépatite B

• Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales et autres infections opportunistes graves sont survenues. Le risque est évalué avant le traitement, les patients sont surveillés à la recherche de signes d’infection et traités rapidement, et Jakavi n’est pas instauré tant qu’une infection grave active n’est pas résolue.
• Tuberculose : avant le début du traitement, les patients sont évalués pour une tuberculose active et latente selon les recommandations locales (antécédents, contact, radiographie pulmonaire, test tuberculinique ou test de libération d’interféron gamma, selon le cas). Les tests cutanés à la tuberculine peuvent être faussement négatifs chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
• Hépatite B : des augmentations de la charge virale de l’hépatite B, avec ou sans élévation des enzymes hépatiques, ont été rapportées en cas d’infection chronique. Le dépistage de l’hépatite B est recommandé avant le traitement, et les patients atteints d’une infection chronique sont traités et surveillés selon les recommandations cliniques.
• Zona : les patients doivent connaître les signes précoces et consulter le plus tôt possible.

Jakavi : leucoencéphalopathie multifocale progressive

• Des cas de LEMP ont été rapportés. Les médecins doivent rechercher les symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques que les patients peuvent ne pas remarquer et envisager l’avis d’un neurologue en cas de signes nouveaux ou qui s’aggravent. En cas de suspicion de LEMP, l’administration est suspendue jusqu’à ce qu’elle soit écartée.

Jakavi : événements cardiovasculaires, thrombose et affections malignes

• Événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) : une grande étude d’un autre inhibiteur de JAK, le tofacitinib, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus avec un facteur de risque cardiovasculaire a retrouvé plus de MACE qu’avec les inhibiteurs du TNF, et des MACE ont été rapportés avec Jakavi. Les bénéfices et les risques sont mis en balance avant de commencer ou de poursuivre le traitement, en particulier chez les patients de 65 ans et plus, les fumeurs actuels ou anciens de longue date, et les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou présentant d’autres facteurs de risque cardiovasculaire.
• Thrombose : des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires ont été rapportées. Dans les études sur la MF et la PV, les taux d’événements thromboemboliques étaient similaires avec Jakavi et avec le traitement témoin. Les bénéfices et les risques sont mis en balance, en particulier en présence de facteurs de risque cardiovasculaire, et les symptômes de thrombose sont évalués et traités rapidement.
• Seconds cancers primitifs : des lymphomes et d’autres tumeurs malignes ont été rapportés avec les inhibiteurs de JAK, dont Jakavi. Des cancers de la peau non mélanomes (carcinome basocellulaire, épidermoïde et à cellules de Merkel) ont été rapportés avec le ruxolitinib ; la plupart des patients atteints de MF et de PV avaient reçu un long traitement antérieur par hydroxycarbamide et avaient des antécédents de cancer de la peau non mélanome ou de lésions cutanées prémalignes. Un examen périodique de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.

Jakavi : lipides

• Le traitement est associé à des augmentations du cholestérol total, du cholestérol HDL et LDL et des triglycérides. Les lipides sont surveillés et la dyslipidémie est traitée selon les recommandations cliniques.

Jakavi : arrêt du traitement

• Après une interruption ou un arrêt, les symptômes de la MF peuvent réapparaître en l’espace d’environ une semaine. Des patients qui avaient arrêté Jakavi ont présenté des événements indésirables graves, en particulier lors d’une maladie intercurrente aiguë, et il n’est pas établi si l’arrêt brutal y a contribué. Sauf si un arrêt brutal est nécessaire, une réduction progressive peut être envisagée, bien que son utilité ne soit pas démontrée.

Opzelura : limites d’utilisation

• Appliquer uniquement sur la peau, en couche mince, dans les limites de surface corporelle et de tubes par mois indiquées ci-dessus. Un zona a été rapporté de manière peu fréquente. La crème ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ou l’allaitement, ni en cas de maladie rénale terminale. Le RCP d’Opzelura contient l’ensemble de ses mises en garde.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Jakavi : grossesse : contre-indiqué. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une embryotoxicité et une fœtotoxicité, mais pas de tératogénicité chez le rat ou le lapin ; les marges d’exposition étaient faibles, de sorte que le risque chez l’être humain est inconnu. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si une grossesse survient, le risque et le bénéfice sont évalués au cas par cas, avec une information attentive sur le risque pour le fœtus.
• Jakavi : allaitement : contre-indiqué, et l’allaitement doit être arrêté au début du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, mais les données chez l’animal montrent une excrétion dans le lait.
• Jakavi : fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain, et aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez l’animal.
• Opzelura : contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

Excipients : lactose, propylène glycol et parabènes

• Les comprimés de Jakavi contiennent du lactose monohydraté (71,45 mg dans le comprimé à 5 mg jusqu’à 285,80 mg dans le comprimé à 20 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Ils contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’ils sont essentiellement sans sodium.
• La solution buvable de Jakavi contient du propylène glycol (150 mg/ml), du parahydroxybenzoate de méthyle (1,2 mg/ml) et du parahydroxybenzoate de propyle (0,4 mg/ml), des excipients à effet notoire ; voir son RCP pour les mises en garde correspondantes.

Effet sur la conduite

Jakavi n’a pas d’effet sédatif ou un effet négligeable. Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses après l’avoir pris ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Les comprimés de Jakavi, la solution buvable de Jakavi et la crème Opzelura sont tous conservés à une température ne dépassant pas 30 °C. Aucun ne nécessite de réfrigération ; aucune chaîne du froid n’est donc nécessaire. Tenir les produits hors de la vue et de la portée des enfants. La solution buvable de Jakavi doit être utilisée dans les 60 jours suivant l’ouverture, et Opzelura dans les 6 mois suivant la première ouverture. Les comprimés sont présentés en plaquettes PVC/PE/PVDC/aluminium de 14 ou 56 comprimés, ou en conditionnements multiples de 168 comprimés (3 boîtes de 56) ; la solution buvable est présentée en flacon de 60 ml (300 mg) ; il est possible que toutes les présentations ne soient pas commercialisées.

• Comprimés de Jakavi : 3 ans.
• Solution buvable de Jakavi : 2 ans ; après ouverture, à utiliser dans les 60 jours.
• Crème Opzelura : 21 mois ; après la première ouverture, 6 mois.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Jakavi est soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), et le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés et la solution buvable de Jakavi se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance ; aucune livraison en chaîne du froid n’est nécessaire. Opzelura est également disponible uniquement sur ordonnance, instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans les maladies qu’il traite, et appliqué par le patient ; il est fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.