Ruxolitinib

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus JAK1 y JAK2. Estas enzimas transmiten las señales de muchas citocinas y factores de crecimiento que son importantes para la formación de la sangre y la función inmunitaria. El mismo principio activo se utiliza de dos formas. Ingerido como Jakavi, actúa en todo el organismo sobre las neoplasias mieloproliferativas y sobre la enfermedad de injerto contra receptor, una complicación del trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Aplicado sobre la piel como Opzelura, es un producto distinto con exposición sistémica limitada. La farmacología que se describe a continuación es la de Jakavi.

Mecanismo de acción

• Inhibición de JAK1 y JAK2: los valores de CI50 son de 3,3 nM para JAK1 y de 2,8 nM para las enzimas JAK2. También existe cierta actividad frente a JAK3 y TYK2.
• Mielofibrosis (MF) y policitemia vera (PV): ambas son neoplasias mieloproliferativas asociadas a una señalización desregulada de JAK1 y JAK2. Se cree que su base incluye concentraciones elevadas de citocinas circulantes que activan la vía JAK-STAT, mutaciones con ganancia de función como JAK2 V617F y el silenciamiento de los mecanismos reguladores negativos. Los pacientes con MF presentan una señalización de JAK desregulada tengan o no la mutación JAK2 V617F, y las mutaciones activadoras de JAK2 (V617F o del exón 12) se encuentran en más del 95 % de los pacientes con PV. El ruxolitinib inhibe la señalización JAK-STAT y la proliferación de modelos celulares dependientes de citocinas de cánceres hematológicos.
• Enfermedad de injerto contra receptor (EICR): las vías JAK-STAT regulan el desarrollo, la proliferación y la activación de tipos de células inmunitarias que son importantes en la EICR. Al bloquear JAK1 y JAK2, el ruxolitinib limita la expansión de los linfocitos T del donante y las respuestas proinflamatorias.
• Efectos farmacodinámicos: el ruxolitinib inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por citocinas en sangre total de sujetos sanos, pacientes con MF y pacientes con PV. La inhibición es máxima 2 horas después de la dosis y vuelve casi al valor basal a las 8 horas, por lo que ni el fármaco original ni sus metabolitos activos se acumulan. En la MF, los marcadores inflamatorios elevados asociados a síntomas constitucionales (TNFα, IL-6 y PCR) disminuyeron con el tratamiento.

Farmacocinética

• Absorción: el ruxolitinib es un compuesto de clase 1 en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (alta permeabilidad y solubilidad, disolución rápida). Se absorbe rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 1 hora después de una dosis y una absorción oral del 95 % o más. La concentración máxima y la exposición total aumentan en proporción a la dosis con dosis únicas de 5 a 200 mg. Una comida rica en grasas redujo la concentración máxima en un 24 % y aumentó la exposición total en un 4 %, lo que no es clínicamente relevante, por lo que Jakavi se toma con o sin alimentos.
• Distribución: el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 75 l en pacientes con MF y PV, de 67,5 l en la EICR aguda de adolescentes y adultos, de 60,9 l en la EICR crónica de adolescentes y adultos, y de aproximadamente 30 l en niños con una superficie corporal inferior a 1 m². La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 97 %, principalmente a la albúmina. La autorradiografía de cuerpo entero en ratas no mostró penetración de la barrera hematoencefálica.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 (más del 50 %), con una contribución adicional de CYP2C9. El ruxolitinib sin modificar es la principal entidad en plasma (aproximadamente el 60 % del material relacionado con el fármaco). Dos metabolitos activos principales representan el 25 % y el 11 % del AUC del compuesto original y tienen entre la mitad y una quinta parte de su actividad relacionada con JAK; en conjunto, todos los metabolitos activos contribuyen aproximadamente al 18 % de la farmacodinámica global. A concentraciones clínicamente relevantes, el ruxolitinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4, y no es un inductor potente de CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4 in vitro. Los datos in vitro indican que puede inhibir la glucoproteína P y la BCRP.
• Eliminación: el ruxolitinib se elimina principalmente por metabolismo. La semivida de eliminación media es de aproximadamente 3 horas, y de aproximadamente 5,8 horas para los metabolitos. Tras una dosis radiomarcada, aproximadamente el 74 % se encontró en la orina y el 22 % en las heces, principalmente como metabolitos hidroxilados y oxo, y menos del 1 % de la radiactividad correspondía a ruxolitinib sin modificar.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal grave y la insuficiencia hepática requieren dosis iniciales más bajas (véase Administración y posología).

Jakavi (comprimidos y solución oral) y Opzelura (crema) son medicamentos distintos con fichas técnicas distintas.

Comprimidos de Jakavi

• Mielofibrosis (MF): tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial.
• Policitemia vera (PV): adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxicarbamida.
• Enfermedad de injerto contra receptor (EICR) aguda: adultos y pacientes pediátricos a partir de 28 días de edad con EICR aguda que presentan una respuesta inadecuada a los corticosteroides u otros tratamientos sistémicos.
• EICR crónica: adultos y pacientes pediátricos a partir de 6 meses de edad con EICR crónica que presentan una respuesta inadecuada a los corticosteroides u otros tratamientos sistémicos.

Jakavi 5 mg/ml solución oral

• EICR aguda (a partir de los 28 días de edad) y EICR crónica (a partir de los 6 meses de edad), como se ha indicado. La solución oral es solo para la EICR.

Crema Opzelura

• Vitíligo: vitíligo no segmentario con afectación facial en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad.
• Dermatitis atópica: dermatitis atópica moderada en adultos para quienes los corticosteroides tópicos y los inhibidores tópicos de la calcineurina son inadecuados o inapropiados.

• Jakavi (comprimidos y solución oral): hipersensibilidad al ruxolitinib o a alguno de los excipientes; embarazo y lactancia.
• Opzelura (crema): hipersensibilidad al ruxolitinib o a alguno de los excipientes; embarazo y lactancia.

Jakavi (comprimidos y solución oral)

Los cambios en los recuentos sanguíneos son las reacciones más frecuentes y dependen de la dosis. Los porcentajes que se indican a continuación son las cifras de la ficha técnica; las cifras de los recuentos sanguíneos en la MF y la PV corresponden a cualquier grado según los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE).

• Mielofibrosis: anemia 83,8 %, trombocitopenia 80,5 % y neutropenia 20,8 %. Las reacciones no hematológicas más frecuentes fueron hematomas (33,3 %), otras hemorragias como epistaxis, hemorragia posprocedimiento y sangre en la orina (24,3 %) y mareo (21,9 %). Las alteraciones analíticas más frecuentes fueron alanina aminotransferasa elevada (40,7 %), aspartato aminotransferasa elevada (31,5 %) y triglicéridos elevados (25,2 %). El tratamiento se suspendió por acontecimientos adversos en el 30,0 % de los pacientes.
• Policitemia vera: anemia 61,8 %, trombocitopenia 25,0 % y neutropenia 5,3 %. Las reacciones no hematológicas más frecuentes fueron aumento de peso (20,3 %), mareo (19,4 %) y cefalea (17,9 %), y las alteraciones analíticas más frecuentes fueron alanina aminotransferasa elevada (45,3 %), aspartato aminotransferasa elevada (42,6 %) y colesterol elevado (34,7 %). El tratamiento se suspendió por acontecimientos adversos en el 19,4 % de los pacientes.
• EICR aguda (estudio REACH2, adultos y adolescentes): trombocitopenia 85,2 %, anemia 75,0 % y neutropenia 65,1 %; infección por citomegalovirus (CMV) 32,3 %, sepsis 25,4 %, infección del tracto urinario 17,9 %, náuseas 16,4 % e hipertensión 13,4 %; alanina aminotransferasa elevada 54,9 %, aspartato aminotransferasa 52,3 % y colesterol 49,2 %. El tratamiento se suspendió por acontecimientos adversos en el 29,4 %.
• EICR crónica (estudio REACH3, adultos y adolescentes): anemia 68,6 %, neutropenia 36,2 % y trombocitopenia 34,4 %; hipertensión 15,0 % y cefalea 10,2 %; colesterol elevado 52,3 %, aspartato aminotransferasa 52,2 % y alanina aminotransferasa 43,1 %. El tratamiento se suspendió por acontecimientos adversos en el 18,1 %.
• En 106 niños y adolescentes con EICR (de 2 a menos de 18 años), el perfil de seguridad fue similar al de los adultos, y en los pacientes con EICR mayores de 65 años no se encontraron nuevos problemas de seguridad.

Grupos de frecuencia para la MF y la PV (seguimiento a largo plazo de los estudios de fase 3; cuando las dos enfermedades difieren, se indica):

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, infecciones del tracto urinario, herpes zóster, hemorragia de cualquier tipo (incluidos hematomas y otras hemorragias), colesterol elevado, triglicéridos elevados, aumento de peso, mareo, cefalea, lipasa elevada, estreñimiento, alanina y aspartato aminotransferasas elevadas, hipertensión; también neutropenia y hemorragia gastrointestinal en la MF.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia, flatulencia; en la MF sepsis y hemorragia intracraneal; en la PV neutropenia, hemorragia gastrointestinal y neumonía.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): en la PV hemorragia intracraneal y sepsis.

Frecuencia no conocida: reactivación de la hepatitis B (notificada tras la comercialización).

En la EICR, la ficha técnica indica las frecuencias de cada estudio. En la EICR aguda y crónica, la anemia, la trombocitopenia, la neutropenia, el colesterol elevado, las alanina y aspartato aminotransferasas elevadas y la hipertensión son muy frecuentes. En la EICR aguda de adultos y adolescentes, la infección por CMV, la sepsis, la infección del tracto urinario, las náuseas y la pancitopenia también son muy frecuentes. En la EICR crónica, la lipasa elevada, la creatina fosfoquinasa elevada y la cefalea también son muy frecuentes.

Las reacciones graves importantes incluyen infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas, víricas y otras infecciones oportunistas graves (incluidas neumonía, sepsis y tuberculosis), reactivación de la hepatitis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva, acontecimientos cardíacos adversos mayores, trombosis, linfoma y otras neoplasias malignas, incluido el cáncer de piel no melanoma, y efectos de retirada tras la suspensión. En el estudio REACH2 de EICR aguda, se produjo sepsis mortal (grado 5) en 20 pacientes (10 %).

Reacciones seleccionadas:

• Anemia: en la MF, la primera anemia de grado 2 o superior apareció tras una mediana de 1,5 meses. La hemoglobina descendió hasta un punto mínimo de aproximadamente 10 g/l por debajo del valor basal tras 8 a 12 semanas y después se recuperó hasta un nuevo estado estable de aproximadamente 5 g/l por debajo del valor basal. En el estudio COMFORT-I, el 60,6 % de los pacientes con MF tratados con Jakavi y el 37,7 % de los tratados con placebo recibieron transfusiones de hematíes.
• Trombocitopenia: en la MF, la trombocitopenia de grado 3 o 4 apareció tras una mediana de aproximadamente 8 semanas y fue en general reversible con una dosis más baja o una interrupción. Los recuentos de plaquetas volvieron a superar las 50.000/mm³ tras una mediana de 14 días.
• Neutropenia: en la MF, la neutropenia de grado 3 o 4 apareció tras una mediana de 12 semanas.
• Hemorragia: en los estudios de fase 3 de la MF se notificó hemorragia de cualquier tipo en el 32,6 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y en el 23,2 % de los controles, con acontecimientos de grado 3 a 4 en el 4,7 % y el 3,1 %.
• Presión arterial: en los estudios de la MF se registró al menos una vez un aumento de la presión sistólica de 20 mmHg o más en el 31,5 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y en el 19,5 % de los controles.
• Al suspender el tratamiento: los síntomas de la MF, como fatiga, dolor óseo, fiebre, prurito, sudores nocturnos, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso, pueden reaparecer, y la puntuación total de síntomas volvió al valor basal en los 7 días siguientes a la suspensión.

Opzelura (crema)

La reacción más frecuente es el acné en el lugar de aplicación (5,8 % en el vitíligo y 4,4 % en la dermatitis atópica).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): acné en el lugar de aplicación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): herpes zóster.

Estas se refieren a Jakavi. Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos. El ruxolitinib se aclara por CYP3A4 y CYP2C9, por lo que los medicamentos que inhiben estas enzimas aumentan su exposición. Para Opzelura, véase su propia ficha técnica.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (como boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina y voriconazol): el ketoconazol aumentó la concentración máxima de una dosis única de 10 mg en un 33 % y el AUC en un 91 %, y prolongó la semivida de 3,7 a 6,0 horas. La dosis unitaria de ruxolitinib debe reducirse en aproximadamente un 50 %, administrada dos veces al día, con una vigilancia estrecha de las citopenias (por ejemplo, dos veces por semana) y titulación de la dosis según la seguridad y la eficacia.
• Inhibidores duales de CYP2C9 y CYP3A4 (como fluconazol): el fluconazol aumentó la concentración máxima en un 47 % y el AUC en un 232 %. Debe considerarse una reducción de la dosis del 50 %, y deben evitarse dosis de fluconazol superiores a 200 mg al día.
• Tratamientos citorreductores: su uso con Jakavi se asoció a citopenias controlables.
• Hierba de San Juan: esta hierba induce CYP3A4 y puede reducir los niveles de ruxolitinib, por lo que se debe tener precaución.
• Pomelo: los productos de pomelo inhiben CYP3A4 y deben evitarse.
• Alimentos: Jakavi puede tomarse con o sin alimentos.

Jakavi: quién inicia el tratamiento y cómo se toma

El tratamiento con Jakavi solo debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Antes de comenzar se realiza un recuento sanguíneo completo con fórmula leucocitaria, que se repite cada 2 a 4 semanas hasta que la dosis es estable y después según esté clínicamente indicado. Jakavi se toma por vía oral, con o sin alimentos.

Jakavi: dosis iniciales

• Mielofibrosis (según el recuento de plaquetas): por encima de 200.000/mm³, 20 mg dos veces al día; de 100.000 a 200.000/mm³, 15 mg dos veces al día; de 75.000 a menos de 100.000/mm³, 10 mg dos veces al día; de 50.000 a menos de 75.000/mm³, 5 mg dos veces al día.
• Policitemia vera: 10 mg dos veces al día.
• EICR, aguda y crónica (según la edad): a partir de 12 años, 10 mg dos veces al día; de 6 años a menos de 12 años, 5 mg dos veces al día; para la EICR aguda de 28 días a menos de 6 años, y para la EICR crónica de 6 meses a menos de 6 años, 8 mg/m² dos veces al día. El comprimido puede ser utilizado por los pacientes que pueden tragarlo entero; en caso contrario se utiliza la solución oral. Jakavi puede añadirse a los corticosteroides y a los inhibidores de la calcineurina.

Jakavi: solución oral (5 mg/ml)

• Se utiliza solo para la EICR. Las dosis iniciales son 10 mg (2 ml) dos veces al día a partir de los 12 años, 5 mg (1 ml) dos veces al día de los 6 a menos de 12 años, y 8 mg/m² dos veces al día por debajo de los 6 años. Por debajo de los 6 años, el volumen se establece a partir de la superficie corporal del niño mediante la tabla de la ficha técnica, desde 0,3 ml (0,16 a 0,21 m²) hasta 1,8 ml (1,10 a 1,15 m²).
• Un profesional sanitario debe comentar con el cuidador cómo administrar la dosis diaria prescrita antes de la primera dosis. La dosis se toma a una hora similar cada día con la jeringa oral reutilizable suministrada.

Jakavi: ajustes de dosis

• MF y PV: las dosis se ajustan por titulación según la eficacia y la seguridad. Si la eficacia es insuficiente y los recuentos sanguíneos lo permiten, la dosis puede aumentarse como máximo en 5 mg dos veces al día, hasta un máximo de 25 mg dos veces al día. La dosis inicial no se aumenta en las primeras cuatro semanas y, después, no con una frecuencia superior a cada 2 semanas. El tratamiento se suspende si las plaquetas descienden por debajo de 50.000/mm³ o los neutrófilos por debajo de 500/mm³; en la PV también se interrumpe si la hemoglobina es inferior a 8 g/dl. La ficha técnica indica los esquemas detallados de reducción de dosis.
• EICR: pueden ser necesarias reducciones de la dosis o interrupciones por trombocitopenia, neutropenia o bilirrubina total elevada tras la atención de soporte estándar (factores de crecimiento, tratamiento antiinfeccioso, transfusión). La dosis inicial se reduce en aproximadamente un 50 % dos veces al día, y el tratamiento se interrumpe si esa dosis no se tolera.
• Con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de CYP2C9/CYP3A4: reducir la dosis unitaria en aproximadamente un 50 %, dos veces al día (véase Interacciones farmacológicas).

Jakavi: suspensión y reducción gradual

• EICR: en los pacientes que han respondido y han suspendido los corticosteroides, puede considerarse la reducción gradual, con una reducción de la dosis del 50 % cada dos meses. Si los signos o síntomas de la EICR reaparecen durante o después de la reducción gradual, debe considerarse volver a aumentar la dosis.
• MF: los síntomas pueden reaparecer en el transcurso de aproximadamente una semana después de interrumpir o suspender el tratamiento. A menos que se requiera una suspensión brusca, puede considerarse una reducción gradual, aunque su beneficio no está demostrado.

Jakavi: poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), reducir la dosis inicial, según el recuento de plaquetas en la MF, la PV y la EICR, en aproximadamente un 50 %, administrada dos veces al día, con una vigilancia cuidadosa.
• Enfermedad renal terminal en hemodiálisis: los datos son limitados. Para la MF, la ficha técnica indica dosis únicas posteriores a la diálisis de 15 a 20 mg, o dos dosis de 10 mg separadas por 12 horas, administradas solo en los días de hemodiálisis: una dosis única de 15 mg si las plaquetas están entre 100.000 y 200.000/mm³, y una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg si las plaquetas superan las 200.000/mm³. Para la PV, la dosis inicial es una dosis única de 10 mg, o dos dosis de 5 mg separadas por 12 horas, solo en los días de hemodiálisis. Estas recomendaciones se basan en simulaciones y requieren una vigilancia cuidadosa. No hay datos en pacientes con EICR y enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: en la MF y la PV, reducir la dosis inicial en aproximadamente un 50 %. En la EICR con insuficiencia hepática no relacionada con la EICR, reducirla en un 50 %. En la EICR con afectación hepática y bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad, vigilar con mayor frecuencia los recuentos sanguíneos y reducir la dosis en un nivel de dosis. Los pacientes en los que se detecte insuficiencia hepática durante el tratamiento necesitan recuentos sanguíneos al menos cada una o dos semanas durante las primeras 6 semanas y, después, según esté indicado.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste adicional en la EICR.
• Niños: dosis de la EICR como se ha indicado; para la MF y la PV, véase la ficha técnica.

Jakavi: dosis olvidada

No tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis habitual.

Crema Opzelura: dosis

Opzelura la inician y supervisan médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades para las que se utiliza. Se aplica una capa fina dos veces al día, con un intervalo mínimo de 8 horas, sobre la menor superficie cutánea necesaria.

• Vitíligo: aplicar sobre la piel despigmentada hasta un máximo del 10 % de la superficie corporal (una superficie tan grande como 10 veces la palma de una mano con los 5 dedos). No usar más de dos tubos de 100 g al mes. La repigmentación satisfactoria puede requerir más de 24 semanas; considerar la suspensión si la repigmentación en las zonas tratadas es inferior al 25 % en la semana 52. El tratamiento en una zona puede suspenderse cuando la repigmentación sea satisfactoria y puede reiniciarse si reaparece la despigmentación. No es necesaria una reducción gradual.
• Dermatitis atópica: aplicar sobre la piel afectada hasta un máximo del 20 % de la superficie corporal hasta que las lesiones desaparezcan. No usar más de cuatro tubos de 100 g al mes. Si reaparecen los signos y síntomas, reiniciar el tratamiento de las zonas afectadas. Suspender si no hay mejoría después de 8 semanas de uso dos veces al día.
• Insuficiencia hepática y renal: no se realizaron estudios, pero como la exposición sistémica es limitada no se necesita ajuste de dosis. Como precaución, la crema no debe utilizarse en la enfermedad renal terminal por falta de datos de seguridad.

Jakavi: mielosupresión y recuentos sanguíneos

• Jakavi puede causar trombocitopenia, anemia y neutropenia. Se necesita un recuento sanguíneo completo con fórmula leucocitaria antes del tratamiento, y el tratamiento se suspende en los pacientes con MF con plaquetas inferiores a 50.000/mm³ o neutrófilos inferiores a 500/mm³.
• Los pacientes con MF cuyas plaquetas son inferiores a 200.000/mm³ al inicio tienen más probabilidades de desarrollar trombocitopenia. Suele ser reversible con una dosis más baja o una breve interrupción; pueden ser necesarias transfusiones de plaquetas.
• La anemia puede requerir transfusión, un cambio de dosis o una interrupción. Los pacientes con hemoglobina inferior a 10,0 g/dl al inicio tienen más probabilidades de descender por debajo de 8,0 g/dl (79,3 % frente a 30,1 %) y necesitan una vigilancia más frecuente. La neutropenia inferior a 500 suele ser reversible cuando se suspende Jakavi.

Jakavi: infecciones, tuberculosis y cribado de la hepatitis B

• Se han producido infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas, víricas y otras infecciones oportunistas graves. El riesgo se evalúa antes del tratamiento, se observa a los pacientes por si presentan signos de infección y se les trata con prontitud, y Jakavi no se inicia hasta que una infección grave activa se haya resuelto.
• Tuberculosis: antes de comenzar, se evalúa a los pacientes en busca de tuberculosis activa y latente según las recomendaciones locales (historia clínica, contacto, radiografía pulmonar, prueba de la tuberculina o ensayo de liberación de interferón gamma, según proceda). Las pruebas cutáneas de la tuberculina pueden dar falsos negativos en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
• Hepatitis B: se han notificado aumentos de la carga viral de la hepatitis B, con o sin enzimas hepáticas elevadas, en la infección crónica. Se recomienda el cribado de la hepatitis B antes del tratamiento, y los pacientes con infección crónica son tratados y controlados según las guías clínicas.
• Herpes zóster: los pacientes deben conocer los signos precoces y buscar tratamiento lo antes posible.

Jakavi: leucoencefalopatía multifocal progresiva

• Se ha notificado LMP. Los médicos deben vigilar los síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos que los pacientes pueden no notar y considerar la consulta a un neurólogo ante signos nuevos o que empeoran. Si se sospecha LMP, se suspende la dosificación hasta que se descarte.

Jakavi: acontecimientos cardiovasculares, trombosis y neoplasias malignas

• Acontecimientos cardíacos adversos mayores (MACE): un estudio grande de otro inhibidor de JAK, el tofacitinib, en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con un factor de riesgo cardiovascular encontró más MACE que con los inhibidores del TNF, y se han notificado MACE con Jakavi. Se sopesan los beneficios y los riesgos antes de iniciar o continuar el tratamiento, especialmente en pacientes de 65 años o más, fumadores actuales o antiguos de larga duración y pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular.
• Trombosis: se han notificado trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. En los estudios de la MF y la PV, las tasas de acontecimientos tromboembólicos fueron similares con Jakavi y con el tratamiento de control. Se sopesan los beneficios y los riesgos, especialmente con factores de riesgo cardiovascular, y los síntomas de trombosis se evalúan y se tratan con prontitud.
• Segundas neoplasias malignas primarias: se han notificado linfoma y otras neoplasias malignas con los inhibidores de JAK, incluido Jakavi. Se han notificado cánceres de piel no melanoma (carcinoma basocelular, de células escamosas y de células de Merkel) con el ruxolitinib; la mayoría de los pacientes con MF y PV habían recibido un tratamiento previo prolongado con hidroxicarbamida y tenían un cáncer de piel no melanoma o lesiones cutáneas premalignas previos. Se recomienda un examen periódico de la piel en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.

Jakavi: lípidos

• El tratamiento se asocia a aumentos del colesterol total, del colesterol HDL y del colesterol LDL, y de los triglicéridos. Se controlan los lípidos y la dislipemia se trata siguiendo las guías clínicas.

Jakavi: suspensión del tratamiento

• Tras la interrupción o la suspensión, los síntomas de la MF pueden reaparecer en aproximadamente una semana. Los pacientes que suspendieron Jakavi han presentado acontecimientos adversos graves, en particular durante una enfermedad intercurrente aguda, y no se ha establecido si la suspensión brusca contribuyó a ello. A menos que se requiera una suspensión brusca, puede considerarse una reducción gradual, aunque su utilidad no está demostrada.

Opzelura: límites de uso

• Aplicar únicamente sobre la piel, en una capa fina, dentro de los límites de superficie corporal y de tubos mensuales indicados más arriba. Se ha notificado herpes zóster de forma poco frecuente. La crema no debe usarse en el embarazo ni en la lactancia, ni en la enfermedad renal terminal. La ficha técnica de Opzelura contiene todas sus advertencias.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Jakavi: embarazo: contraindicado. No hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron embriotoxicidad y fetotoxicidad, pero no teratogenicidad en ratas ni conejos; los márgenes de exposición fueron bajos, por lo que se desconoce el riesgo para los seres humanos. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Si se produce un embarazo, se evalúan el riesgo y el beneficio de forma individual, con un asesoramiento cuidadoso sobre el riesgo para el feto.
• Jakavi: lactancia: contraindicado, y la lactancia debe interrumpirse cuando se inicia el tratamiento. Se desconoce si el ruxolitinib o sus metabolitos pasan a la leche humana, pero los datos en animales muestran excreción en la leche.
• Jakavi: fertilidad: no hay datos en humanos, y no se observó ningún efecto sobre la fertilidad en animales.
• Opzelura: contraindicado en el embarazo y la lactancia.

Excipientes: lactosa, propilenglicol y parabenos

• Los comprimidos de Jakavi contienen lactosa monohidrato (71,45 mg en el comprimido de 5 mg hasta 285,80 mg en el comprimido de 20 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, insuficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, por lo que están esencialmente exentos de sodio.
• La solución oral de Jakavi contiene propilenglicol (150 mg/ml), parahidroxibenzoato de metilo (1,2 mg/ml) y parahidroxibenzoato de propilo (0,4 mg/ml), excipientes de efecto conocido; véase su ficha técnica para las advertencias relacionadas.

Efectos sobre la conducción

Jakavi no tiene ningún efecto sedante o este es insignificante. Los pacientes que se sientan mareados tras tomarlo no deben conducir ni utilizar máquinas.

Los comprimidos de Jakavi, la solución oral de Jakavi y la crema Opzelura se conservan todos a no más de 30 °C. Ninguno necesita refrigeración, por lo que no se requiere cadena de frío. Mantener los productos fuera de la vista y del alcance de los niños. La solución oral de Jakavi debe utilizarse en los 60 días siguientes a su apertura, y Opzelura en los 6 meses siguientes a la primera apertura. Los comprimidos se presentan en blísteres de PVC/PE/PVDC/aluminio de 14 o 56 comprimidos, o en envases múltiples de 168 comprimidos (3 envases de 56); la solución oral se presenta en un frasco de 60 ml (300 mg); puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Comprimidos de Jakavi: 3 años.
• Solución oral de Jakavi: 2 años; tras la apertura, utilizar en un plazo de 60 días.
• Crema Opzelura: 21 meses; tras la primera apertura, 6 meses.

Solo con receta médica (Rx). Jakavi está sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), y el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Los comprimidos y la solución oral de Jakavi se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta; no se necesita entrega con cadena de frío. Opzelura también se dispensa solo con receta médica, la inician y supervisan médicos con experiencia en las enfermedades que trata, y la aplica el paciente; se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.