Ruksolitynib

Ruksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz związanych z Janusem JAK1 i JAK2. Enzymy te przekazują sygnały wielu cytokin i czynników wzrostu, które mają znaczenie dla krwiotworzenia i czynności układu odpornościowego. Ta sama substancja czynna jest stosowana na dwa sposoby. Połykany jako Jakavi, działa w całym organizmie w nowotworach mieloproliferacyjnych oraz w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, powikłaniu allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. Stosowany na skórę jako Opzelura, jest odrębnym produktem o ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Opisana poniżej farmakologia dotyczy produktu Jakavi.

Mechanizm działania

• Hamowanie JAK1 i JAK2: wartości IC50 wynoszą 3,3 nM dla enzymów JAK1 i 2,8 nM dla enzymów JAK2. Występuje także pewna aktywność wobec JAK3 i TYK2.
• Mielofibroza (MF) i czerwienica prawdziwa (PV): obie są nowotworami mieloproliferacyjnymi związanymi z rozregulowaną sygnalizacją JAK1 i JAK2. Uważa się, że podłożem są między innymi wysokie stężenia krążących cytokin aktywujących szlak JAK-STAT, mutacje zwiększające aktywność (gain-of-function), takie jak JAK2 V617F, oraz wyciszenie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF sygnalizacja JAK jest rozregulowana niezależnie od tego, czy mają JAK2 V617F, a aktywujące mutacje JAK2 (V617F lub w eksonie 12) stwierdza się u ponad 95% pacjentów z PV. Ruksolitynib hamuje sygnalizację JAK-STAT i proliferację zależnych od cytokin modeli komórkowych nowotworów krwi.
• Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD): szlaki JAK-STAT regulują rozwój, proliferację i aktywację typów komórek odpornościowych istotnych w GvHD. Blokując JAK1 i JAK2, ruksolitynib ogranicza ekspansję limfocytów T dawcy i reakcje prozapalne.
• Działania farmakodynamiczne: ruksolitynib hamuje indukowaną przez cytokiny fosforylację STAT3 we krwi pełnej zdrowych osób, pacjentów z MF i pacjentów z PV. Hamowanie jest największe 2 godziny po podaniu dawki i wraca prawie do wartości wyjściowych po 8 godzinach, dlatego ani substancja macierzysta, ani jej aktywne metabolity nie kumulują się. W MF podwyższone markery zapalne związane z objawami ogólnymi (TNFα, IL-6 i CRP) zmniejszały się w trakcie leczenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: ruksolitynib należy do klasy 1 w Biofarmaceutycznym Systemie Klasyfikacji (wysoka przepuszczalność i rozpuszczalność, szybkie rozpuszczanie). Wchłania się szybko, a maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godziny po podaniu dawki; wchłanianie po podaniu doustnym wynosi 95% lub więcej. Stężenie maksymalne i całkowita ekspozycja rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 5 do 200 mg. Posiłek wysokotłuszczowy zmniejszył stężenie maksymalne o 24% i zwiększył całkowitą ekspozycję o 4%, co nie ma znaczenia klinicznego, dlatego Jakavi przyjmuje się z posiłkiem lub bez posiłku.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 75 l u pacjentów z MF i PV, 67,5 l w ostrej GvHD u młodzieży i dorosłych, 60,9 l w przewlekłej GvHD u młodzieży i dorosłych oraz około 30 l u dzieci o powierzchni ciała poniżej 1 m². Wiązanie z białkami osocza wynosi około 97%, głównie z albuminami. Autoradiografia całego ciała u szczurów nie wykazała przenikania przez barierę krew–mózg.
• Metabolizm: głównie z udziałem CYP3A4 (ponad 50%), z dodatkowym udziałem CYP2C9. Niezmieniony ruksolitynib jest główną substancją w osoczu (około 60% materiału związanego z lekiem). Dwa główne aktywne metabolity stanowią 25% i 11% AUC substancji macierzystej i mają od połowy do jednej piątej jej aktywności związanej z JAK; łącznie wszystkie aktywne metabolity wnoszą około 18% całkowitej farmakodynamiki. W stężeniach istotnych klinicznie ruksolitynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 in vitro. Dane in vitro wskazują, że może hamować glikoproteinę P i BCRP.
• Eliminacja: ruksolitynib jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3 godzin, a dla metabolitów około 5,8 godziny. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 74% stwierdzono w moczu i 22% w kale, głównie w postaci hydroksylowanych metabolitów i metabolitów okso, a mniej niż 1% radioaktywności stanowił niezmieniony ruksolitynib.
• Szczególne grupy pacjentów: ciężkie zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby wymagają mniejszych dawek początkowych (patrz Podawanie i dawkowanie).

Jakavi (tabletki i roztwór doustny) oraz Opzelura (krem) są odrębnymi produktami leczniczymi z odrębnymi SmPC.

Tabletki Jakavi

• Mielofibroza (MF): leczenie splenomegalii lub objawów związanych z chorobą u dorosłych z pierwotną mielofibrozą (znaną również jako przewlekła idiopatyczna mielofibroza), mielofibrozą po czerwienicy prawdziwej lub mielofibrozą po nadpłytkowości samoistnej.
• Czerwienica prawdziwa (PV): dorośli z czerwienicą prawdziwą, którzy są oporni na hydroksykarbamid lub go nie tolerują.
• Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD): dorośli i dzieci w wieku 28 dni i starsze z ostrą GvHD, u których odpowiedź na kortykosteroidy lub inne terapie ogólnoustrojowe jest niewystarczająca.
• Przewlekła GvHD: dorośli i dzieci w wieku 6 miesięcy i starsze z przewlekłą GvHD, u których odpowiedź na kortykosteroidy lub inne terapie ogólnoustrojowe jest niewystarczająca.

Jakavi 5 mg/ml roztwór doustny

• Ostra GvHD (od wieku 28 dni) i przewlekła GvHD (od wieku 6 miesięcy), jak wyżej. Roztwór doustny jest przeznaczony wyłącznie do leczenia GvHD.

Krem Opzelura

• Bielactwo: niesegmentowe bielactwo z zajęciem twarzy u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.
• Atopowe zapalenie skóry: umiarkowane atopowe zapalenie skóry u dorosłych, u których miejscowe kortykosteroidy i miejscowe inhibitory kalcyneuryny są niewystarczające lub nieodpowiednie.

• Jakavi (tabletki i roztwór doustny): nadwrażliwość na ruksolitynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; ciąża i karmienie piersią.
• Opzelura (krem): nadwrażliwość na ruksolitynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; ciąża i karmienie piersią.

Jakavi (tabletki i roztwór doustny)

Zmiany w morfologii krwi są najczęstszymi reakcjami i zależą od dawki. Poniższe odsetki to dane z SmPC; dane morfologiczne dla MF i PV dotyczą dowolnego stopnia według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

• Mielofibroza: niedokrwistość 83,8%, małopłytkowość 80,5% i neutropenia 20,8%. Najczęstszymi reakcjami niehematologicznymi były siniaki (33,3%), inne krwawienia, takie jak krwawienie z nosa, krwotok pozabiegowy i krew w moczu (24,3%), oraz zawroty głowy (21,9%). Najczęstszymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych były zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (40,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (31,5%) i zwiększone stężenie trójglicerydów (25,2%). Leczenie przerwano z powodu zdarzeń niepożądanych u 30,0% pacjentów.
• Czerwienica prawdziwa: niedokrwistość 61,8%, małopłytkowość 25,0% i neutropenia 5,3%. Najczęstszymi reakcjami niehematologicznymi były zwiększenie masy ciała (20,3%), zawroty głowy (19,4%) i ból głowy (17,9%), a najczęstszymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych — zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (45,3%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (42,6%) i zwiększone stężenie cholesterolu (34,7%). Leczenie przerwano z powodu zdarzeń niepożądanych u 19,4% pacjentów.
• Ostra GvHD (badanie REACH2, dorośli i młodzież): małopłytkowość 85,2%, niedokrwistość 75,0% i neutropenia 65,1%; zakażenie cytomegalowirusem (CMV) 32,3%, sepsa 25,4%, zakażenie układu moczowego 17,9%, nudności 16,4% i nadciśnienie tętnicze 13,4%; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej 54,9%, aminotransferazy asparaginianowej 52,3% i zwiększone stężenie cholesterolu 49,2%. Leczenie przerwano z powodu zdarzeń niepożądanych u 29,4%.
• Przewlekła GvHD (badanie REACH3, dorośli i młodzież): niedokrwistość 68,6%, neutropenia 36,2% i małopłytkowość 34,4%; nadciśnienie tętnicze 15,0% i ból głowy 10,2%; zwiększone stężenie cholesterolu 52,3%, aktywność aminotransferazy asparaginianowej 52,2% i aminotransferazy alaninowej 43,1%. Leczenie przerwano z powodu zdarzeń niepożądanych u 18,1%.
• U 106 dzieci i młodzieży z GvHD (od 2 do poniżej 18 lat) profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych, a u pacjentów z GvHD powyżej 65 lat nie stwierdzono nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa.

Grupy częstości dla MF i PV (długoterminowa obserwacja badań fazy 3; jeśli oba rozpoznania się różnią, jest to zaznaczone):

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, zakażenia układu moczowego, półpasiec, krwawienia dowolnego rodzaju (w tym siniaki i inne krwawienia), zwiększone stężenie cholesterolu, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększenie masy ciała, zawroty głowy, ból głowy, zwiększona aktywność lipazy, zaparcia, zwiększona aktywność aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej, nadciśnienie tętnicze; ponadto neutropenia i krwawienie z przewodu pokarmowego w MF.

Częste (≥1/100 do <1/10): pancytopenia, wzdęcia z oddawaniem gazów; w MF sepsa i krwawienie śródczaszkowe; w PV neutropenia, krwawienie z przewodu pokarmowego i zapalenie płuc.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): w PV krwawienie śródczaszkowe i sepsa.

Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu).

W GvHD SmPC podaje częstości dla każdego badania. W ostrej i przewlekłej GvHD niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, zwiększone stężenie cholesterolu, zwiększona aktywność aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej oraz nadciśnienie tętnicze są bardzo częste. W ostrej GvHD u dorosłych i młodzieży zakażenie CMV, sepsa, zakażenie układu moczowego, nudności i pancytopenia są również bardzo częste. W przewlekłej GvHD zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej i ból głowy są również bardzo częste.

Do ważnych ciężkich reakcji należą ciężkie zakażenia bakteryjne, prątkowe, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc, sepsa i gruźlica), reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, poważne niepożądane zdarzenia sercowe, zakrzepica, chłoniak i inne nowotwory złośliwe, w tym nieczerniakowe nowotwory skóry, oraz objawy odstawienia po przerwaniu leczenia. W badaniu REACH2 w ostrej GvHD śmiertelna (stopnia 5) sepsa wystąpiła u 20 pacjentów (10%).

Wybrane reakcje:

• Niedokrwistość: w MF pierwsza niedokrwistość stopnia 2 lub wyższego pojawiła się po medianie 1,5 miesiąca. Stężenie hemoglobiny zmniejszało się do najniższego poziomu około 10 g/l poniżej wartości wyjściowej po 8–12 tygodniach, a następnie wracało do nowego stanu stacjonarnego około 5 g/l poniżej wartości wyjściowej. W badaniu COMFORT-I transfuzje krwinek czerwonych otrzymało 60,6% pacjentów z MF leczonych produktem Jakavi i 37,7% pacjentów otrzymujących placebo.
• Małopłytkowość: w MF małopłytkowość stopnia 3 lub 4 pojawiła się po medianie około 8 tygodni i była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Liczba płytek krwi wróciła powyżej 50 000/mm³ po medianie 14 dni.
• Neutropenia: w MF neutropenia stopnia 3 lub 4 pojawiła się po medianie 12 tygodni.
• Krwawienia: w badaniach fazy 3 w MF krwawienia dowolnego rodzaju zgłoszono u 32,6% pacjentów przyjmujących ruksolitynib i u 23,2% w grupie kontrolnej, przy czym zdarzenia stopnia 3–4 wystąpiły u 4,7% i 3,1%.
• Ciśnienie krwi: w badaniach w MF wzrost ciśnienia skurczowego o 20 mmHg lub więcej odnotowano co najmniej raz u 31,5% pacjentów leczonych ruksolitynibem i u 19,5% pacjentów z grupy kontrolnej.
• Po odstawieniu: objawy MF, takie jak zmęczenie, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowa splenomegalia i utrata masy ciała, mogą powrócić, a całkowita punktacja objawów wróciła do wartości wyjściowej w ciągu 7 dni po odstawieniu.

Opzelura (krem)

Najczęstszą reakcją jest trądzik w miejscu podania (5,8% w bielactwie i 4,4% w atopowym zapaleniu skóry).

Częste (≥1/100 do <1/10): trądzik w miejscu podania.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): półpasiec.

Dotyczą one produktu Jakavi. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany z udziałem CYP3A4 i CYP2C9, dlatego leki hamujące te enzymy zwiększają jego ekspozycję. W przypadku produktu Opzelura patrz jego własna SmPC.

• Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak boceprewir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna i worykonazol): ketokonazol zwiększył stężenie maksymalne pojedynczej dawki 10 mg o 33% i AUC o 91% oraz wydłużył okres półtrwania z 3,7 do 6,0 godziny. Pojedynczą dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50%, podając dwa razy na dobę, ze ścisłym monitorowaniem cytopenii (na przykład dwa razy w tygodniu) i dostosowaniem dawki na podstawie bezpieczeństwa i skuteczności.
• Podwójne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 (takie jak flukonazol): flukonazol zwiększył stężenie maksymalne o 47% i AUC o 232%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% i unikać dawek flukonazolu powyżej 200 mg na dobę.
• Terapie cytoredukcyjne: stosowanie z produktem Jakavi wiązało się z cytopeniami możliwymi do opanowania.
• Ziele dziurawca: to ziele indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenie ruksolitynibu, dlatego należy zachować ostrożność.
• Grejpfrut: produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i należy ich unikać.
• Pokarm: Jakavi można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Jakavi: kto rozpoczyna leczenie i jak się je przyjmuje

Leczenie produktem Jakavi powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem wykonuje się pełną morfologię krwi z rozmazem leukocytarnym i powtarza ją co 2–4 tygodnie do ustabilizowania się dawki, a następnie według wskazań klinicznych. Jakavi przyjmuje się doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Jakavi: dawki początkowe

• Mielofibroza (według liczby płytek krwi): powyżej 200 000/mm³ — 20 mg dwa razy na dobę; od 100 000 do 200 000/mm³ — 15 mg dwa razy na dobę; od 75 000 do poniżej 100 000/mm³ — 10 mg dwa razy na dobę; od 50 000 do poniżej 75 000/mm³ — 5 mg dwa razy na dobę.
• Czerwienica prawdziwa: 10 mg dwa razy na dobę.
• GvHD, ostra i przewlekła (według wieku): 12 lat i starsi — 10 mg dwa razy na dobę; od 6 lat do poniżej 12 lat — 5 mg dwa razy na dobę; w ostrej GvHD od 28 dni do poniżej 6 lat oraz w przewlekłej GvHD od 6 miesięcy do poniżej 6 lat — 8 mg/m² dwa razy na dobę. Tabletkę mogą stosować pacjenci, którzy potrafią połknąć ją w całości; w pozostałych przypadkach stosuje się roztwór doustny. Jakavi można dodać do kortykosteroidów i inhibitorów kalcyneuryny.

Jakavi: roztwór doustny (5 mg/ml)

• Stosowany wyłącznie w GvHD. Dawki początkowe wynoszą 10 mg (2 ml) dwa razy na dobę od 12 lat, 5 mg (1 ml) dwa razy na dobę od 6 do poniżej 12 lat oraz 8 mg/m² dwa razy na dobę poniżej 6 lat. Poniżej 6 lat objętość ustala się na podstawie powierzchni ciała dziecka z użyciem tabeli z SmPC, od 0,3 ml (0,16 do 0,21 m²) do 1,8 ml (1,10 do 1,15 m²).
• Pracownik ochrony zdrowia powinien przed podaniem pierwszej dawki omówić z opiekunem, jak podawać przepisaną dawkę dobową. Dawkę przyjmuje się codziennie o zbliżonej porze, używając dołączonej strzykawki doustnej wielokrotnego użytku.

Jakavi: modyfikacje dawki

• MF i PV: dawki dobiera się metodą miareczkowania pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa. Jeśli skuteczność jest niewystarczająca, a morfologia krwi na to pozwala, dawkę można zwiększyć najwyżej o 5 mg dwa razy na dobę, do maksymalnie 25 mg dwa razy na dobę. Dawki początkowej nie zwiększa się w pierwszych czterech tygodniach, a później nie częściej niż co 2 tygodnie. Leczenie przerywa się, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50 000/mm³ lub liczba neutrofili poniżej 500/mm³; w PV wstrzymuje się je również, jeśli stężenie hemoglobiny jest niższe niż 8 g/dl. SmPC podaje szczegółowe schematy zmniejszania dawki.
• GvHD: zmniejszenie dawki lub wstrzymanie leczenia może być konieczne z powodu małopłytkowości, neutropenii lub zwiększonego stężenia bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym (czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne, transfuzja). Dawkę początkową zmniejsza się o około 50% dwa razy na dobę, a leczenie wstrzymuje się, jeśli ta dawka nie jest tolerowana.
• Z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami CYP2C9/CYP3A4: zmniejszyć pojedynczą dawkę o około 50%, dwa razy na dobę (patrz Interakcje lekowe).

Jakavi: odstawianie i zmniejszanie dawki

• GvHD: u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie i odstawili kortykosteroidy, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, z redukcją o 50% co dwa miesiące. Jeśli objawy przedmiotowe lub podmiotowe GvHD powracają w trakcie lub po zmniejszaniu dawki, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
• MF: objawy mogą powrócić w ciągu około tygodnia po przerwaniu lub odstawieniu leczenia. O ile nie jest konieczne nagłe odstawienie, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, chociaż jego korzyść nie została udowodniona.

Jakavi: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. W zaburzeniach ciężkich (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zmniejszyć dawkę początkową, na podstawie liczby płytek krwi w MF, PV i GvHD, o około 50%, podając dwa razy na dobę, ze ścisłym monitorowaniem.
• Schyłkowa niewydolność nerek w trakcie hemodializ: dane są ograniczone. W MF SmPC podaje pojedyncze dawki po dializie od 15 do 20 mg lub dwie dawki po 10 mg w odstępie 12 godzin, podawane wyłącznie w dni hemodializy: pojedyncza dawka 15 mg, jeśli liczba płytek krwi wynosi od 100 000 do 200 000/mm³, oraz pojedyncza dawka 20 mg lub dwie dawki po 10 mg, jeśli liczba płytek krwi przekracza 200 000/mm³. W PV dawką początkową jest pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg w odstępie 12 godzin, wyłącznie w dni hemodializy. Zalecenia te opierają się na symulacjach i wymagają ścisłego monitorowania. Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i schyłkową niewydolnością nerek.
• Zaburzenia czynności wątroby: w MF i PV zmniejszyć dawkę początkową o około 50%. W GvHD z zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD zmniejszyć ją o 50%. W GvHD z zajęciem wątroby i stężeniem bilirubiny całkowitej powyżej 3-krotności górnej granicy normy częściej monitorować morfologię krwi i zmniejszyć dawkę o jeden poziom dawki. Pacjenci, u których w trakcie leczenia stwierdzono zaburzenia czynności wątroby, wymagają morfologii krwi co najmniej co jeden do dwóch tygodni przez pierwsze 6 tygodni, a następnie według wskazań.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dodatkowej modyfikacji w GvHD.
• Dzieci: dawki w GvHD jak wyżej; w MF i PV patrz SmPC.

Jakavi: pominięta dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Należy przyjąć następną zwykłą dawkę.

Krem Opzelura: dawka

Leczenie produktem Opzelura rozpoczynają i nadzorują lekarze doświadczeni w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których jest stosowany. Cienką warstwę nakłada się dwa razy na dobę, w odstępie co najmniej 8 godzin, na najmniejszy konieczny obszar skóry.

• Bielactwo: stosować na odbarwioną skórę do maksymalnie 10% powierzchni ciała (obszar równy 10-krotności powierzchni dłoni jednej ręki z 5 palcami). Nie stosować więcej niż dwóch tubek po 100 g miesięcznie. Zadowalająca repigmentacja może wymagać ponad 24 tygodni; rozważyć przerwanie leczenia, jeśli repigmentacja w leczonych obszarach wynosi poniżej 25% w tygodniu 52. Leczenie w danym obszarze można zakończyć, gdy repigmentacja jest zadowalająca, i wznowić, jeśli depigmentacja powróci. Zmniejszanie dawki nie jest konieczne.
• Atopowe zapalenie skóry: stosować na zajętą skórę do maksymalnie 20% powierzchni ciała, aż zmiany ustąpią. Nie stosować więcej niż czterech tubek po 100 g miesięcznie. Jeśli objawy powrócą, wznowić leczenie zajętych obszarów. Przerwać leczenie, jeśli po 8 tygodniach stosowania dwa razy na dobę nie ma poprawy.
• Zaburzenia czynności wątroby i nerek: nie przeprowadzono badań, ale ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa jest ograniczona, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ze względów ostrożności krem nie powinien być stosowany w schyłkowej niewydolności nerek z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa.

Jakavi: mielosupresja i morfologia krwi

• Jakavi może powodować małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię. Przed leczeniem konieczna jest pełna morfologia krwi z rozmazem leukocytarnym, a leczenie przerywa się u pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 50 000/mm³ lub liczba neutrofili poniżej 500/mm³.
• U pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi na początku leczenia wynosi poniżej 200 000/mm³, małopłytkowość rozwija się z większym prawdopodobieństwem. Zwykle jest odwracalna po zmniejszeniu dawki lub krótkim przerwaniu leczenia; mogą być konieczne transfuzje płytek krwi.
• Niedokrwistość może wymagać transfuzji, zmiany dawki lub przerwania leczenia. U pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia z większym prawdopodobieństwem dojdzie do spadku poniżej 8,0 g/dl (79,3% wobec 30,1%) i wymagają oni częstszego monitorowania. Neutropenia poniżej 500 jest na ogół odwracalna po wstrzymaniu stosowania produktu Jakavi.

Jakavi: zakażenia, gruźlica i badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B

• Występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, prątkowe, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne. Ryzyko ocenia się przed leczeniem, pacjentów obserwuje się pod kątem objawów zakażenia i niezwłocznie leczy, a Jakavi nie rozpoczyna się, dopóki czynne ciężkie zakażenie nie ustąpi.
• Gruźlica: przed rozpoczęciem leczenia pacjentów ocenia się pod kątem czynnej i utajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami (wywiad, kontakt, zdjęcie rentgenowskie płuc, test tuberkulinowy lub test uwalniania interferonu gamma, w zależności od przypadku). Skórne testy tuberkulinowe mogą być fałszywie ujemne u pacjentów ciężko chorych lub z niedoborem odporności.
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów z przewlekłym zakażeniem zgłaszano zwiększenie wiremii wirusa zapalenia wątroby typu B, ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych lub bez niej. Badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zaleca się przed leczeniem, a pacjentów z przewlekłym zakażeniem leczy się i monitoruje zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
• Półpasiec: pacjenci powinni znać wczesne objawy i jak najszybciej zgłosić się po leczenie.

Jakavi: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

• Zgłaszano PML. Lekarze powinni zwracać uwagę na objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne, których pacjenci mogą nie zauważać, i rozważyć konsultację neurologa w przypadku nowych lub nasilających się objawów. W przypadku podejrzenia PML dawkowanie wstrzymuje się do czasu jej wykluczenia.

Jakavi: zdarzenia sercowo-naczyniowe, zakrzepica i nowotwory złośliwe

• Poważne niepożądane zdarzenia sercowe (MACE): duże badanie innego inhibitora JAK, tofacytynibu, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego wykazało więcej MACE niż w przypadku inhibitorów TNF, a MACE zgłaszano również podczas stosowania produktu Jakavi. Korzyści i ryzyko ocenia się przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia, zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, obecnych lub dawnych wieloletnich palaczy oraz pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.
• Zakrzepica: zgłaszano zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną. W badaniach w MF i PV odsetki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych były podobne podczas stosowania produktu Jakavi i w leczeniu kontrolnym. Korzyści i ryzyko ocenia się, zwłaszcza w przypadku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, a objawy zakrzepicy ocenia się i niezwłocznie leczy.
• Drugie pierwotne nowotwory złośliwe: podczas stosowania inhibitorów JAK, w tym produktu Jakavi, zgłaszano chłoniaka i inne nowotwory złośliwe. Podczas stosowania ruksolitynibu zgłaszano nieczerniakowe nowotwory skóry (raka podstawnokomórkowego, kolczystokomórkowego i raka z komórek Merkla); większość pacjentów z MF i PV była wcześniej długo leczona hydroksykarbamidem i miała wcześniej nieczerniakowego raka skóry lub zmiany przedrakowe skóry. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry.

Jakavi: lipidy

• Leczenie wiąże się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL i LDL oraz trójglicerydów. Lipidy monitoruje się, a dyslipidemię leczy się zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Jakavi: przerwanie leczenia

• Po przerwaniu lub odstawieniu leczenia objawy MF mogą powrócić w ciągu około tygodnia. U pacjentów, którzy odstawili Jakavi, występowały ciężkie zdarzenia niepożądane, zwłaszcza podczas ostrej choroby współistniejącej, i nie ustalono, czy nagłe odstawienie się do tego przyczyniło. O ile nie jest konieczne nagłe odstawienie, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, chociaż jego przydatność nie została udowodniona.

Opzelura: ograniczenia stosowania

• Stosować wyłącznie na skórę, w postaci cienkiej warstwy, w granicach powierzchni ciała i miesięcznej liczby tubek podanych powyżej. Półpasiec zgłaszano niezbyt często. Krem nie może być stosowany w ciąży ani w okresie karmienia piersią, ani w schyłkowej niewydolności nerek. SmPC produktu Opzelura zawiera pełne ostrzeżenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Jakavi: ciąża: przeciwwskazane. Brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność i fetotoksyczność, ale nie wykazały działania teratogennego u szczurów ani królików; marginesy ekspozycji były niewielkie, dlatego ryzyko dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. W razie wystąpienia ciąży ryzyko i korzyści ocenia się indywidualnie, z dokładnym poradnictwem dotyczącym ryzyka dla płodu.
• Jakavi: karmienie piersią: przeciwwskazane, a karmienie piersią należy przerwać na początku leczenia. Nie wiadomo, czy ruksolitynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, ale dane z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie do mleka.
• Jakavi: płodność: brak danych u ludzi, a u zwierząt nie obserwowano wpływu na płodność.
• Opzelura: przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią.

Substancje pomocnicze: laktoza, glikol propylenowy i parabeny

• Tabletki Jakavi zawierają laktozę jednowodną (71,45 mg w tabletce 5 mg do 285,80 mg w tabletce 20 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy są zasadniczo wolne od sodu.
• Roztwór doustny Jakavi zawiera glikol propylenowy (150 mg/ml), parahydroksybenzoesan metylu (1,2 mg/ml) i parahydroksybenzoesan propylu (0,4 mg/ml), substancje pomocnicze o znanym działaniu; związane z nimi ostrzeżenia, patrz jego SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Jakavi nie ma wpływu uspokajającego lub wpływ ten jest nieistotny. Pacjenci, u których po przyjęciu występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Tabletki Jakavi, roztwór doustny Jakavi i krem Opzelura przechowuje się w temperaturze nieprzekraczającej 30 °C. Żaden z nich nie wymaga chłodzenia, więc łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Produkty należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Roztwór doustny Jakavi należy zużyć w ciągu 60 dni od otwarcia, a Opzelura w ciągu 6 miesięcy od pierwszego otwarcia. Tabletki dostarczane są w blistrach z PVC/PE/PVDC/aluminium po 14 lub 56 tabletek albo w opakowaniach zbiorczych po 168 tabletek (3 opakowania po 56); roztwór doustny dostarczany jest w butelce 60 ml (300 mg); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Tabletki Jakavi: 3 lata.
• Roztwór doustny Jakavi: 2 lata; po otwarciu zużyć w ciągu 60 dni.
• Krem Opzelura: 21 miesięcy; po pierwszym otwarciu 6 miesięcy.

Wyłącznie na receptę (Rx). Jakavi podlega ograniczonej recepcie lekarskiej (załącznik II B), a leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki i roztwór doustny Jakavi przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty; dostawa z zachowaniem łańcucha chłodniczego nie jest potrzebna. Opzelura jest również wydawany wyłącznie na receptę, rozpoczynają i nadzorują go lekarze doświadczeni w leczeniu chorób, w których jest stosowany, a nakłada go pacjent; jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.