Ruxolitinib

Ruxolitinib ist ein selektiver Inhibitor der Janus-assoziierten Kinasen JAK1 und JAK2. Diese Enzyme leiten die Signale vieler Zytokine und Wachstumsfaktoren weiter, die für die Blutbildung und die Immunfunktion von Bedeutung sind. Derselbe Wirkstoff wird auf zwei Arten angewendet. Als Jakavi geschluckt, wirkt der Wirkstoff im ganzen Körper auf myeloproliferative Neoplasien und auf die Graft-versus-Host-Krankheit, eine Komplikation der allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation. Als Opzelura auf die Haut aufgetragen, handelt es sich um ein eigenständiges Produkt mit begrenzter systemischer Exposition. Die nachfolgend beschriebene Pharmakologie ist die von Jakavi.

Wirkmechanismus

• Hemmung von JAK1 und JAK2: Die IC50-Werte betragen 3,3 nM für JAK1- und 2,8 nM für JAK2-Enzyme. Es besteht auch eine gewisse Aktivität gegen JAK3 und TYK2.
• Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV): Beides sind myeloproliferative Neoplasien, die mit einer dysregulierten JAK1- und JAK2-Signalübertragung verbunden sind. Man nimmt an, dass dem unter anderem hohe Spiegel zirkulierender Zytokine, die den JAK-STAT-Signalweg aktivieren, Gain-of-Function-Mutationen wie JAK2 V617F und das Ausschalten negativer Regulationsmechanismen zugrunde liegen. Bei MF-Patienten liegt eine dysregulierte JAK-Signalübertragung vor, unabhängig davon, ob sie JAK2 V617F tragen, und aktivierende JAK2-Mutationen (V617F oder Exon 12) finden sich bei mehr als 95 % der PV-Patienten. Ruxolitinib hemmt die JAK-STAT-Signalübertragung und die Proliferation zytokinabhängiger Zellmodelle hämatologischer Krebserkrankungen.
• Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD): JAK-STAT-Signalwege regulieren die Entwicklung, Proliferation und Aktivierung von Immunzelltypen, die bei der GvHD wichtig sind. Durch die Blockade von JAK1 und JAK2 begrenzt Ruxolitinib die Expansion von Spender-T-Zellen und proinflammatorische Reaktionen.
• Pharmakodynamische Effekte: Ruxolitinib hemmt die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung in Vollblut von gesunden Probanden, MF-Patienten und PV-Patienten. Die Hemmung ist 2 Stunden nach der Einnahme am stärksten und kehrt nach 8 Stunden fast auf den Ausgangswert zurück, sodass weder die Muttersubstanz noch ihre aktiven Metaboliten akkumulieren. Bei MF sanken erhöhte Entzündungsmarker, die mit konstitutionellen Symptomen verbunden sind (TNFα, IL-6 und CRP), unter der Behandlung.

Pharmakokinetik

• Resorption: Ruxolitinib ist im Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem eine Substanz der Klasse 1 (hohe Permeabilität und Löslichkeit, rasche Auflösung). Es wird rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach einer Dosis erreicht werden und die orale Resorption 95 % oder mehr beträgt. Spitzenkonzentration und Gesamtexposition steigen bei Einzeldosen von 5 bis 200 mg proportional zur Dosis. Eine fettreiche Mahlzeit senkte die Spitzenkonzentration um 24 % und erhöhte die Gesamtexposition um 4 %, was klinisch nicht relevant ist, sodass Jakavi mit oder ohne Nahrung eingenommen wird.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 75 l bei MF- und PV-Patienten, 67,5 l bei Jugendlichen und Erwachsenen mit akuter GvHD, 60,9 l bei Jugendlichen und Erwachsenen mit chronischer GvHD und etwa 30 l bei Kindern mit einer Körperoberfläche unter 1 m². Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 97 %, überwiegend an Albumin. Die Ganzkörper-Autoradiographie bei Ratten zeigte keine Penetration der Blut-Hirn-Schranke.
• Metabolismus: hauptsächlich über CYP3A4 (mehr als 50 %), mit einem weiteren Beitrag von CYP2C9. Unverändertes Ruxolitinib ist die Hauptsubstanz im Plasma (etwa 60 % des arzneimittelbezogenen Materials). Zwei aktive Hauptmetaboliten machen 25 % bzw. 11 % der AUC der Muttersubstanz aus und besitzen die Hälfte bis ein Fünftel ihrer JAK-bezogenen Aktivität; zusammen tragen alle aktiven Metaboliten etwa 18 % zur gesamten Pharmakodynamik bei. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Ruxolitinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht und ist in vitro kein starker Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass es P-Glykoprotein und BCRP hemmen kann.
• Elimination: Ruxolitinib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden, bei den Metaboliten etwa 5,8 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 74 % im Urin und 22 % in den Fäzes gefunden, überwiegend als hydroxylierte und Oxo-Metaboliten, und weniger als 1 % der Radioaktivität entfiel auf unverändertes Ruxolitinib.
• Besondere Patientengruppen: Eine schwere Nierenfunktionsstörung und eine Leberfunktionsstörung erfordern niedrigere Anfangsdosen (siehe Verabreichung und Dosierung).

Jakavi (Tabletten und Lösung zum Einnehmen) und Opzelura (Creme) sind eigenständige Arzneimittel mit jeweils eigener Fachinformation.

Jakavi Tabletten

• Myelofibrose (MF): Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie oder Symptome bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopathische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-essenzieller-Thrombozythämie-Myelofibrose.
• Polycythaemia vera (PV): Erwachsene mit Polycythaemia vera, die gegenüber Hydroxycarbamid resistent oder intolerant sind.
• Akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD): Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 28 Tagen mit akuter GvHD, die unzureichend auf Kortikosteroide oder andere systemische Therapien angesprochen haben.
• Chronische GvHD: Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 6 Monaten mit chronischer GvHD, die unzureichend auf Kortikosteroide oder andere systemische Therapien angesprochen haben.

Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

• Akute GvHD (ab einem Alter von 28 Tagen) und chronische GvHD (ab einem Alter von 6 Monaten), wie oben. Die Lösung zum Einnehmen ist nur für die GvHD bestimmt.

Opzelura Creme

• Vitiligo: nicht-segmentales Vitiligo mit Gesichtsbeteiligung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
• Atopische Dermatitis: mittelschwere atopische Dermatitis bei Erwachsenen, bei denen topische Kortikosteroide und topische Calcineurin-Inhibitoren unzureichend oder ungeeignet sind.

• Jakavi (Tabletten und Lösung zum Einnehmen): Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib oder einen der sonstigen Bestandteile; Schwangerschaft und Stillzeit.
• Opzelura (Creme): Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib oder einen der sonstigen Bestandteile; Schwangerschaft und Stillzeit.

Jakavi (Tabletten und Lösung zum Einnehmen)

Veränderungen des Blutbilds sind die häufigsten Reaktionen und dosisabhängig. Die nachstehenden Prozentangaben sind die Zahlen der Fachinformation; die Blutbildangaben für MF und PV beziehen sich auf jeden Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

• Myelofibrose: Anämie 83,8 %, Thrombozytopenie 80,5 % und Neutropenie 20,8 %. Die häufigsten nicht hämatologischen Reaktionen waren Blutergüsse (33,3 %), andere Blutungen wie Nasenbluten, postprozedurale Blutungen und Blut im Urin (24,3 %) und Schwindel (21,9 %). Die häufigsten Laborwertveränderungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (40,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (31,5 %) und erhöhte Triglyceride (25,2 %). Die Behandlung wurde bei 30,0 % der Patienten wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen.
• Polycythaemia vera: Anämie 61,8 %, Thrombozytopenie 25,0 % und Neutropenie 5,3 %. Die häufigsten nicht hämatologischen Reaktionen waren Gewichtszunahme (20,3 %), Schwindel (19,4 %) und Kopfschmerzen (17,9 %), und die häufigsten Laborwertveränderungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (45,3 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (42,6 %) und erhöhtes Cholesterin (34,7 %). Die Behandlung wurde bei 19,4 % der Patienten wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen.
• Akute GvHD (Studie REACH2, Erwachsene und Jugendliche): Thrombozytopenie 85,2 %, Anämie 75,0 % und Neutropenie 65,1 %; Zytomegalievirus (CMV)-Infektion 32,3 %, Sepsis 25,4 %, Harnwegsinfektion 17,9 %, Übelkeit 16,4 % und Hypertonie 13,4 %; erhöhte Werte für Alanin-Aminotransferase 54,9 %, Aspartat-Aminotransferase 52,3 % und Cholesterin 49,2 %. Die Behandlung wurde bei 29,4 % wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen.
• Chronische GvHD (Studie REACH3, Erwachsene und Jugendliche): Anämie 68,6 %, Neutropenie 36,2 % und Thrombozytopenie 34,4 %; Hypertonie 15,0 % und Kopfschmerzen 10,2 %; erhöhte Werte für Cholesterin 52,3 %, Aspartat-Aminotransferase 52,2 % und Alanin-Aminotransferase 43,1 %. Die Behandlung wurde bei 18,1 % wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen.
• Bei 106 Kindern und Jugendlichen mit GvHD (2 bis unter 18 Jahre) war das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen ähnlich, und bei GvHD-Patienten über 65 Jahren wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Häufigkeitsgruppen für MF und PV (Langzeit-Nachbeobachtung der Phase-3-Studien; wo sich die beiden Erkrankungen unterscheiden, ist dies angegeben):

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Harnwegsinfektionen, Herpes zoster, Blutungen jeder Art (einschließlich Blutergüsse und andere Blutungen), erhöhtes Cholesterin, erhöhte Triglyceride, Gewichtszunahme, Schwindel, Kopfschmerzen, erhöhte Lipase, Verstopfung, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen, Hypertonie; außerdem Neutropenie und gastrointestinale Blutungen bei MF.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Panzytopenie, Blähungen; bei MF Sepsis und intrakranielle Blutungen; bei PV Neutropenie, gastrointestinale Blutungen und Pneumonie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): bei PV intrakranielle Blutungen und Sepsis.

Nicht bekannt: Reaktivierung von Hepatitis B (nach der Markteinführung berichtet).

Bei der GvHD gibt die Fachinformation die Häufigkeiten für jede Studie an. Bei akuter und chronischer GvHD sind Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, erhöhtes Cholesterin, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen und Hypertonie sehr häufig. Bei akuter GvHD bei Erwachsenen und Jugendlichen sind außerdem CMV-Infektion, Sepsis, Harnwegsinfektion, Übelkeit und Panzytopenie sehr häufig. Bei chronischer GvHD sind außerdem erhöhte Lipase, erhöhte Kreatinphosphokinase und Kopfschmerzen sehr häufig.

Zu den wichtigen schwerwiegenden Reaktionen gehören schwere bakterielle, mykobakterielle, Pilz-, virale und andere opportunistische Infektionen (einschließlich Pneumonie, Sepsis und Tuberkulose), Reaktivierung von Hepatitis B, progressive multifokale Leukenzephalopathie, schwere unerwünschte kardiale Ereignisse, Thrombose, Lymphome und andere Malignome einschließlich nicht-melanozytärem Hautkrebs sowie Absetzeffekte nach Beendigung der Behandlung. In der Studie REACH2 zur akuten GvHD trat bei 20 Patienten (10 %) eine tödliche (Grad 5) Sepsis auf.

Ausgewählte Nebenwirkungen:

• Anämie: Bei MF trat die erste Anämie vom Grad 2 oder höher nach einer medianen Zeit von 1,5 Monaten auf. Das Hämoglobin sank nach 8 bis 12 Wochen auf einen Tiefpunkt von etwa 10 g/l unter dem Ausgangswert und erholte sich dann auf einen neuen Steady State etwa 5 g/l unter dem Ausgangswert. In der Studie COMFORT-I erhielten 60,6 % der mit Jakavi behandelten MF-Patienten und 37,7 % der mit Placebo behandelten Patienten Erythrozytentransfusionen.
• Thrombozytopenie: Bei MF trat eine Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 nach einer medianen Zeit von etwa 8 Wochen auf und war in der Regel durch eine niedrigere Dosis oder eine Unterbrechung reversibel. Die Thrombozytenzahl stieg nach einer medianen Zeit von 14 Tagen wieder über 50.000/mm³.
• Neutropenie: Bei MF trat eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 nach einer medianen Zeit von 12 Wochen auf.
• Blutungen: In den Phase-3-Studien bei MF wurden Blutungen jeder Art bei 32,6 % der Patienten unter Ruxolitinib und 23,2 % der Kontrollpatienten berichtet, mit Ereignissen vom Grad 3 bis 4 bei 4,7 % bzw. 3,1 %.
• Blutdruck: In den MF-Studien wurde mindestens einmal ein Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg oder mehr bei 31,5 % der mit Ruxolitinib behandelten und 19,5 % der Kontrollpatienten verzeichnet.
• Beim Absetzen: Symptome der MF wie Erschöpfung, Knochenschmerzen, Fieber, Juckreiz, Nachtschweiß, symptomatische Splenomegalie und Gewichtsverlust können wiederkehren, und der Gesamtsymptomscore kehrte innerhalb von 7 Tagen nach dem Absetzen auf den Ausgangswert zurück.

Opzelura (Creme)

Die häufigste Reaktion ist Akne an der Applikationsstelle (5,8 % bei Vitiligo und 4,4 % bei atopischer Dermatitis).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Akne an der Applikationsstelle.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Herpes zoster.

Diese gelten für Jakavi. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Ruxolitinib wird über CYP3A4 und CYP2C9 eliminiert, daher erhöhen Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, seine Exposition. Zu Opzelura siehe dessen eigene Fachinformation.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (wie Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Voriconazol): Ketoconazol erhöhte die Spitzenkonzentration einer Einzeldosis von 10 mg um 33 % und die AUC um 91 % und verlängerte die Halbwertszeit von 3,7 auf 6,0 Stunden. Die Einzeldosis von Ruxolitinib sollte um etwa 50 % reduziert und zweimal täglich gegeben werden, mit engmaschiger Überwachung auf Zytopenien (zum Beispiel zweimal wöchentlich) und Dosistitration nach Sicherheit und Wirksamkeit.
• Duale CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren (wie Fluconazol): Fluconazol erhöhte die Spitzenkonzentration um 47 % und die AUC um 232 %. Eine Dosisreduktion um 50 % sollte erwogen werden, und Fluconazol-Dosen über 200 mg täglich sollten vermieden werden.
• Zytoreduktive Therapien: Die Anwendung mit Jakavi war mit beherrschbaren Zytopenien verbunden.
• Johanniskraut: Dieses Kraut induziert CYP3A4 und kann die Ruxolitinib-Spiegel senken, daher ist Vorsicht geboten.
• Grapefruit: Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und sollten vermieden werden.
• Nahrung: Jakavi kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Jakavi: Wer die Behandlung einleitet und wie es eingenommen wird

Die Behandlung mit Jakavi sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Vor Beginn wird ein vollständiges Blutbild mit Differenzierung der weißen Blutkörperchen erstellt und alle 2 bis 4 Wochen wiederholt, bis die Dosis stabil ist, danach nach klinischer Indikation. Jakavi wird zum Einnehmen angewendet, mit oder ohne Nahrung.

Jakavi: Anfangsdosen

• Myelofibrose (nach Thrombozytenzahl): über 200.000/mm³ 20 mg zweimal täglich; 100.000 bis 200.000/mm³ 15 mg zweimal täglich; 75.000 bis unter 100.000/mm³ 10 mg zweimal täglich; 50.000 bis unter 75.000/mm³ 5 mg zweimal täglich.
• Polycythaemia vera: 10 mg zweimal täglich.
• GvHD, akut und chronisch (nach Alter): ab 12 Jahren 10 mg zweimal täglich; 6 Jahre bis unter 12 Jahre 5 mg zweimal täglich; bei akuter GvHD von 28 Tagen bis unter 6 Jahre und bei chronischer GvHD von 6 Monaten bis unter 6 Jahre 8 mg/m² zweimal täglich. Die Tablette kann von Patienten angewendet werden, die sie im Ganzen schlucken können; andernfalls wird die Lösung zum Einnehmen verwendet. Jakavi kann zusätzlich zu Kortikosteroiden und Calcineurin-Inhibitoren gegeben werden.

Jakavi: Lösung zum Einnehmen (5 mg/ml)

• Nur bei GvHD angewendet. Die Anfangsdosen betragen 10 mg (2 ml) zweimal täglich ab 12 Jahren, 5 mg (1 ml) zweimal täglich von 6 bis unter 12 Jahren und 8 mg/m² zweimal täglich unter 6 Jahren. Unter 6 Jahren wird das Volumen anhand der Körperoberfläche des Kindes mithilfe der Tabelle in der Fachinformation festgelegt, von 0,3 ml (0,16 bis 0,21 m²) bis 1,8 ml (1,10 bis 1,15 m²).
• Eine medizinische Fachkraft sollte vor der ersten Dosis mit der Betreuungsperson besprechen, wie die verordnete Tagesdosis gegeben wird. Die Dosis wird jeden Tag zu einer ähnlichen Zeit mit der mitgelieferten wiederverwendbaren Spritze zum Einnehmen eingenommen.

Jakavi: Dosisanpassungen

• MF und PV: Die Dosen werden hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit titriert. Wenn die Wirksamkeit unzureichend ist und das Blutbild es zulässt, kann die Dosis um höchstens 5 mg zweimal täglich erhöht werden, bis zu einem Maximum von 25 mg zweimal täglich. Die Anfangsdosis wird in den ersten vier Wochen nicht erhöht, danach nicht öfter als alle 2 Wochen. Die Behandlung wird abgesetzt, wenn die Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ oder die Neutrophilenzahl unter 500/mm³ fällt; bei PV wird sie außerdem unterbrochen, wenn das Hämoglobin unter 8 g/dl liegt. Die Fachinformation enthält die detaillierten Dosisreduktionsschemata.
• GvHD: Dosisreduktionen oder Unterbrechungen können bei Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhtem Gesamtbilirubin nach der unterstützenden Standardbehandlung (Wachstumsfaktoren, Anti-Infektiva-Therapie, Transfusion) erforderlich sein. Die Anfangsdosis wird um etwa 50 % reduziert, zweimal täglich, und die Behandlung wird unterbrochen, wenn diese Dosis nicht vertragen wird.
• Mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen CYP2C9/CYP3A4-Inhibitoren: die Einzeldosis um etwa 50 % reduzieren, zweimal täglich (siehe Wechselwirkungen).

Jakavi: Absetzen und Ausschleichen

• GvHD: Bei Patienten, die angesprochen und die Kortikosteroide abgesetzt haben, kann ein Ausschleichen erwogen werden, mit einer Dosisreduktion um 50 % alle zwei Monate. Wenn während oder nach dem Ausschleichen Anzeichen oder Symptome der GvHD wiederkehren, sollte eine erneute Dosissteigerung erwogen werden.
• MF: Die Symptome können innerhalb von etwa einer Woche nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung wiederkehren. Sofern kein abruptes Absetzen erforderlich ist, kann ein schrittweises Ausschleichen erwogen werden, obwohl sein Nutzen nicht belegt ist.

Jakavi: Besondere Patientengruppen

• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung. Bei schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) die Anfangsdosis, abhängig von der Thrombozytenzahl bei MF, PV und GvHD, um etwa 50 % reduzieren, zweimal täglich gegeben, mit sorgfältiger Überwachung.
• Terminale Niereninsuffizienz unter Hämodialyse: Die Datenlage ist begrenzt. Für MF nennt die Fachinformation Einzeldosen nach der Dialyse von 15 bis 20 mg oder zwei Dosen zu 10 mg im Abstand von 12 Stunden, die nur an Hämodialysetagen gegeben werden: eine Einzeldosis von 15 mg bei einer Thrombozytenzahl von 100.000 bis 200.000/mm³ und eine Einzeldosis von 20 mg oder zwei Dosen zu 10 mg bei einer Thrombozytenzahl über 200.000/mm³. Für PV beträgt die Anfangsdosis eine Einzeldosis von 10 mg oder zwei Dosen zu 5 mg im Abstand von 12 Stunden, nur an Hämodialysetagen. Diese Empfehlungen beruhen auf Simulationen und erfordern eine sorgfältige Überwachung. Für GvHD-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei MF und PV die Anfangsdosis um etwa 50 % reduzieren. Bei GvHD mit nicht GvHD-bedingter Leberfunktionsstörung um 50 % reduzieren. Bei GvHD mit Leberbeteiligung und einem Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze das Blutbild häufiger kontrollieren und die Dosis um eine Dosisstufe reduzieren. Patienten, bei denen während der Behandlung eine Leberfunktionsstörung festgestellt wird, benötigen in den ersten 6 Wochen mindestens alle ein bis zwei Wochen ein Blutbild und danach nach Bedarf.
• Ältere Patienten: keine zusätzliche Anpassung bei GvHD.
• Kinder: GvHD-Dosen wie oben; zu MF und PV siehe Fachinformation.

Jakavi: Vergessene Dosis

Keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste übliche Dosis einnehmen.

Opzelura Creme: Dosis

Opzelura wird von Ärzten eingeleitet und überwacht, die in der Diagnose und Behandlung der Erkrankungen erfahren sind, für die es angewendet wird. Eine dünne Schicht wird zweimal täglich im Abstand von mindestens 8 Stunden auf die kleinste erforderliche Hautfläche aufgetragen.

• Vitiligo: auf depigmentierte Haut auftragen, bis maximal 10 % der Körperoberfläche (eine Fläche, die so groß ist wie das 10-Fache der Handfläche einer Hand mit den 5 Fingern). Nicht mehr als zwei Tuben zu je 100 g pro Monat verwenden. Eine zufriedenstellende Repigmentierung kann mehr als 24 Wochen erfordern; ein Absetzen erwägen, wenn die Repigmentierung in den behandelten Bereichen in Woche 52 unter 25 % liegt. Die Behandlung in einem Bereich kann beendet werden, sobald die Repigmentierung zufriedenstellend ist, und kann wieder aufgenommen werden, wenn die Depigmentierung zurückkehrt. Ein Ausschleichen ist nicht erforderlich.
• Atopische Dermatitis: auf die betroffene Haut auftragen, bis maximal 20 % der Körperoberfläche, bis die Läsionen abgeheilt sind. Nicht mehr als vier Tuben zu je 100 g pro Monat verwenden. Wenn Anzeichen und Symptome wiederkehren, die Behandlung der betroffenen Bereiche erneut beginnen. Absetzen, wenn nach 8 Wochen zweimal täglicher Anwendung keine Besserung eintritt.
• Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Es wurden keine Studien durchgeführt, aber da die systemische Exposition begrenzt ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsichtshalber sollte die Creme bei terminaler Niereninsuffizienz wegen fehlender Sicherheitsdaten nicht angewendet werden.

Jakavi: Myelosuppression und Blutbild

• Jakavi kann Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie verursachen. Vor der Behandlung ist ein großes Blutbild mit Differenzierung der weißen Blutkörperchen erforderlich, und die Behandlung wird bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ oder einer Neutrophilenzahl unter 500/mm³ abgesetzt.
• MF-Patienten, deren Thrombozytenzahl zu Beginn unter 200.000/mm³ liegt, entwickeln mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie. Sie ist in der Regel durch eine niedrigere Dosis oder eine kurze Unterbrechung reversibel; Thrombozytentransfusionen können erforderlich sein.
• Eine Anämie kann eine Transfusion, eine Dosisänderung oder eine Unterbrechung erforderlich machen. Patienten mit einem Hämoglobin unter 10,0 g/dl zu Beginn fallen mit höherer Wahrscheinlichkeit unter 8,0 g/dl (79,3 % gegenüber 30,1 %) und müssen häufiger überwacht werden. Eine Neutropenie unter 500 ist in der Regel reversibel, wenn Jakavi ausgesetzt wird.

Jakavi: Infektionen, Tuberkulose und Hepatitis-B-Screening

• Es sind schwere bakterielle, mykobakterielle, Pilz-, virale und andere opportunistische Infektionen aufgetreten. Das Risiko wird vor der Behandlung beurteilt, die Patienten werden auf Anzeichen einer Infektion beobachtet und umgehend behandelt, und Jakavi wird erst begonnen, wenn eine aktive schwere Infektion abgeklungen ist.
• Tuberkulose: Vor Beginn werden die Patienten gemäß den lokalen Empfehlungen auf aktive und latente Tuberkulose untersucht (Anamnese, Kontakt, Röntgenaufnahme der Lunge, Tuberkulintest oder Interferon-gamma-Freisetzungstest, soweit zutreffend). Tuberkulin-Hauttests können bei schwer kranken oder immungeschwächten Patienten falsch negativ ausfallen.
• Hepatitis B: Anstiege der Hepatitis-B-Viruslast, mit oder ohne erhöhte Leberenzyme, wurden bei chronischer Infektion berichtet. Ein Screening auf Hepatitis B wird vor der Behandlung empfohlen, und Patienten mit chronischer Infektion werden gemäß den klinischen Leitlinien behandelt und überwacht.
• Herpes zoster: Die Patienten sollten die frühen Anzeichen kennen und so früh wie möglich eine Behandlung suchen.

Jakavi: Progressive multifokale Leukenzephalopathie

• PML wurde berichtet. Ärzte sollten auf kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome achten, die Patienten möglicherweise nicht bemerken, und bei neuen oder sich verschlechternden Anzeichen die Hinzuziehung eines Neurologen erwägen. Bei Verdacht auf PML wird die Dosierung ausgesetzt, bis sie ausgeschlossen ist.

Jakavi: Kardiovaskuläre Ereignisse, Thrombose und Malignität

• Schwere unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE): Eine große Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor, Tofacitinib, bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter mit einem kardiovaskulären Risikofaktor ergab mehr MACE als unter TNF-Inhibitoren, und unter Jakavi wurden MACE berichtet. Nutzen und Risiken werden vor Beginn oder Fortsetzung abgewogen, insbesondere bei Patienten ab 65 Jahren, derzeitigen oder früheren Langzeitrauchern und Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• Thrombose: Tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien wurden berichtet. In den MF- und PV-Studien waren die Raten thromboembolischer Ereignisse unter Jakavi und unter der Kontrollbehandlung ähnlich. Nutzen und Risiken werden abgewogen, insbesondere bei kardiovaskulären Risikofaktoren, und Symptome einer Thrombose werden umgehend abgeklärt und behandelt.
• Zweite primäre Malignome: Lymphome und andere Malignome wurden unter JAK-Inhibitoren einschließlich Jakavi berichtet. Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell-, Plattenepithel- und Merkelzellkarzinom) wurde unter Ruxolitinib berichtet; die meisten MF- und PV-Patienten hatten zuvor lange mit Hydroxycarbamid behandelt worden und hatten früheren nicht-melanozytären Hautkrebs oder prämaligne Hautläsionen. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.

Jakavi: Blutfette

• Die Behandlung ist mit Anstiegen von Gesamtcholesterin, HDL- und LDL-Cholesterin und Triglyceriden verbunden. Die Blutfette werden überwacht, und eine Dyslipidämie wird gemäß den klinischen Leitlinien behandelt.

Jakavi: Beendigung der Behandlung

• Nach einer Unterbrechung oder einem Absetzen können die MF-Symptome innerhalb von etwa einer Woche wiederkehren. Bei Patienten, die Jakavi abgesetzt haben, sind schwere unerwünschte Ereignisse aufgetreten, insbesondere während einer akuten interkurrenten Erkrankung, und es ist nicht geklärt, ob das abrupte Absetzen dazu beigetragen hat. Sofern kein abruptes Absetzen erforderlich ist, kann ein schrittweises Ausschleichen erwogen werden, obwohl sein Nutzen nicht belegt ist.

Opzelura: Anwendungsgrenzen

• Nur auf die Haut auftragen, als dünne Schicht, innerhalb der oben genannten Grenzen für Körperoberfläche und Tuben pro Monat. Herpes zoster wurde gelegentlich berichtet. Die Creme darf nicht in Schwangerschaft oder Stillzeit und nicht bei terminaler Niereninsuffizienz angewendet werden. Die Fachinformation von Opzelura enthält alle Warnhinweise.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Jakavi: Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten Embryotoxizität und Fetotoxizität, aber keine Teratogenität bei Ratten oder Kaninchen; die Expositionsabstände waren gering, sodass das Risiko für den Menschen unbekannt ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Verhütung anwenden. Tritt eine Schwangerschaft ein, werden Risiko und Nutzen individuell abgewogen, mit sorgfältiger Aufklärung über das Risiko für den Fetus.
• Jakavi: Stillzeit: kontraindiziert, und das Stillen muss bei Beginn der Behandlung beendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, aber Tierdaten zeigen eine Ausscheidung in die Milch.
• Jakavi: Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor, und bei Tieren wurde keine Auswirkung auf die Fertilität beobachtet.
• Opzelura: in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Sonstige Bestandteile: Lactose, Propylenglycol und Parabene

• Jakavi Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (71,45 mg in der 5-mg-Tablette bis zu 285,80 mg in der 20-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Sie enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, sind also im Wesentlichen natriumfrei.
• Jakavi Lösung zum Einnehmen enthält Propylenglycol (150 mg/ml), Methylparahydroxybenzoat (1,2 mg/ml) und Propylparahydroxybenzoat (0,4 mg/ml), Hilfsstoffe mit bekannter Wirkung; die zugehörigen Warnhinweise siehe in der Fachinformation.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Jakavi hat keinen oder einen vernachlässigbaren sedierenden Effekt. Patienten, denen nach der Einnahme schwindelig ist, sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Jakavi Tabletten, Jakavi Lösung zum Einnehmen und Opzelura Creme werden alle bei höchstens 30 °C gelagert. Keines benötigt eine Kühlung, daher ist keine Kühlkette erforderlich. Die Produkte für Kinder unzugänglich aufbewahren. Jakavi Lösung zum Einnehmen muss innerhalb von 60 Tagen nach dem Öffnen und Opzelura innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Öffnen verwendet werden. Die Tabletten werden in PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen zu 14 oder 56 Tabletten oder in Bündelpackungen zu 168 Tabletten (3 Packungen zu 56) geliefert; die Lösung zum Einnehmen wird in einer 60-ml-Flasche (300 mg) geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Jakavi Tabletten: 3 Jahre.
• Jakavi Lösung zum Einnehmen: 2 Jahre; nach dem Öffnen innerhalb von 60 Tagen verwenden.
• Opzelura Creme: 21 Monate; nach dem ersten Öffnen 6 Monate.

Verschreibungspflichtig (Rx). Jakavi unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B), und die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet. Jakavi Tabletten und Lösung zum Einnehmen werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert; eine Lieferung unter Einhaltung der Kühlkette ist nicht erforderlich. Opzelura ist ebenfalls verschreibungspflichtig, wird von Ärzten eingeleitet und überwacht, die in den damit behandelten Erkrankungen erfahren sind, und vom Patienten selbst aufgetragen; es wird auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.