Руксолитиниб

Руксолитиниб — селективный ингибитор янус-ассоциированных киназ JAK1 и JAK2. Эти ферменты передают сигналы многих цитокинов и факторов роста, важных для кроветворения и функции иммунной системы. Одно и то же действующее вещество применяется двумя способами. При приёме внутрь в виде Jakavi оно действует на весь организм при миелопролиферативных новообразованиях и при реакции «трансплантат против хозяина» — осложнении аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. При нанесении на кожу в виде Opzelura это отдельный препарат с ограниченным системным воздействием. Приведённая ниже фармакология относится к Jakavi.

Механизм действия

• Ингибирование JAK1 и JAK2: значения IC50 составляют 3,3 нМ для ферментов JAK1 и 2,8 нМ для ферментов JAK2. Некоторая активность отмечена также в отношении JAK3 и TYK2.
• Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП): оба заболевания — миелопролиферативные новообразования, связанные с нарушенной регуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Считается, что в основе лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, активирующих сигнальный путь JAK-STAT, мутации с приобретением функции, такие как JAK2 V617F, и выключение механизмов отрицательной регуляции. У пациентов с МФ сигнальный путь JAK нарушен независимо от наличия JAK2 V617F, а активирующие мутации JAK2 (V617F или в экзоне 12) обнаруживаются более чем у 95 % пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует сигнальный путь JAK-STAT и пролиферацию цитокинзависимых клеточных моделей злокачественных заболеваний крови.
• Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ): сигнальные пути JAK-STAT регулируют развитие, пролиферацию и активацию типов иммунных клеток, важных при РТПХ. Блокируя JAK1 и JAK2, руксолитиниб ограничивает экспансию донорских Т-клеток и провоспалительные реакции.
• Фармакодинамические эффекты: руксолитиниб ингибирует индуцированное цитокинами фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев, пациентов с МФ и пациентов с ИП. Ингибирование максимально через 2 часа после приёма дозы и к 8 часам возвращается почти к исходному уровню, поэтому ни исходное вещество, ни его активные метаболиты не накапливаются. При МФ повышенные маркеры воспаления, связанные с конституциональными симптомами (TNFα, IL-6 и СРБ), снижались на фоне лечения.

Фармакокинетика

• Всасывание: руксолитиниб относится к классу 1 Биофармацевтической классификационной системы (высокая проницаемость и растворимость, быстрое растворение). Он быстро всасывается: максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1 час после приёма дозы, а всасывание при приёме внутрь составляет 95 % или более. Максимальная концентрация и общая экспозиция растут пропорционально дозе при однократном приёме от 5 до 200 мг. Жирная пища снижала максимальную концентрацию на 24 % и повышала общую экспозицию на 4 %, что не имеет клинического значения, поэтому Jakavi принимают независимо от приёма пищи.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии составляет около 75 л у пациентов с МФ и ИП, 67,5 л при острой РТПХ у подростков и взрослых, 60,9 л при хронической РТПХ у подростков и взрослых и около 30 л у детей с площадью поверхности тела менее 1 м². Связывание с белками плазмы составляет около 97 %, преимущественно с альбумином. Авторадиография всего тела у крыс не выявила проникновения через гематоэнцефалический барьер.
• Метаболизм: в основном с участием CYP3A4 (более 50 %), с дополнительным вкладом CYP2C9. Неизменённый руксолитиниб — основное вещество в плазме (около 60 % связанного с препаратом материала). Два основных активных метаболита составляют 25 % и 11 % AUC исходного вещества и обладают от половины до одной пятой его JAK-связанной активности; вместе все активные метаболиты вносят около 18 % в общую фармакодинамику. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 in vitro. Данные in vitro указывают на то, что он может ингибировать P-гликопротеин и BCRP.
• Выведение: руксолитиниб выводится в основном путём метаболизма. Средний период полувыведения составляет около 3 часов, а для метаболитов — около 5,8 часа. После приёма радиоактивно меченной дозы около 74 % было обнаружено в моче и 22 % — в кале, главным образом в виде гидроксилированных и оксо-метаболитов, а менее 1 % радиоактивности приходилось на неизменённый руксолитиниб.
• Особые группы пациентов: тяжёлая почечная недостаточность и печёночная недостаточность требуют более низких начальных доз (см. Применение и дозировка).

Jakavi (таблетки и раствор для приёма внутрь) и Opzelura (крем) — отдельные лекарственные препараты с отдельными SmPC.

Таблетки Jakavi

• Миелофиброз (МФ): лечение связанной с заболеванием спленомегалии или симптомов у взрослых с первичным миелофиброзом (также известным как хронический идиопатический миелофиброз), миелофиброзом после истинной полицитемии или миелофиброзом после эссенциальной тромбоцитемии.
• Истинная полицитемия (ИП): взрослые с истинной полицитемией, у которых отмечается резистентность к гидроксикарбамиду или его непереносимость.
• Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ): взрослые и дети в возрасте 28 дней и старше с острой РТПХ и недостаточным ответом на кортикостероиды или другие виды системной терапии.
• Хроническая РТПХ: взрослые и дети в возрасте 6 месяцев и старше с хронической РТПХ и недостаточным ответом на кортикостероиды или другие виды системной терапии.

Jakavi, раствор для приёма внутрь 5 мг/мл

• Острая РТПХ (с возраста 28 дней) и хроническая РТПХ (с возраста 6 месяцев), как указано выше. Раствор для приёма внутрь предназначен только для РТПХ.

Крем Opzelura

• Витилиго: несегментарное витилиго с поражением лица у взрослых и подростков начиная с 12 лет.
• Атопический дерматит: атопический дерматит средней степени тяжести у взрослых, для которых топические кортикостероиды и топические ингибиторы кальциневрина недостаточно эффективны или не подходят.

• Jakavi (таблетки и раствор для приёма внутрь): гиперчувствительность к руксолитинибу или к любому из вспомогательных веществ; беременность и грудное вскармливание.
• Opzelura (крем): гиперчувствительность к руксолитинибу или к любому из вспомогательных веществ; беременность и грудное вскармливание.

Jakavi (таблетки и раствор для приёма внутрь)

Изменения показателей крови — наиболее частые реакции, они зависят от дозы. Приведённые ниже проценты — данные из SmPC; показатели крови при МФ и ИП относятся к любой степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE).

• Миелофиброз: анемия 83,8 %, тромбоцитопения 80,5 % и нейтропения 20,8 %. Наиболее частыми негематологическими реакциями были кровоподтёки (33,3 %), другие кровотечения, такие как носовое кровотечение, послепроцедурное кровотечение и кровь в моче (24,3 %), и головокружение (21,9 %). Наиболее частыми лабораторными отклонениями были повышение аланинаминотрансферазы (40,7 %), повышение аспартатаминотрансферазы (31,5 %) и повышение триглицеридов (25,2 %). Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 30,0 % пациентов.
• Истинная полицитемия: анемия 61,8 %, тромбоцитопения 25,0 % и нейтропения 5,3 %. Наиболее частыми негематологическими реакциями были увеличение массы тела (20,3 %), головокружение (19,4 %) и головная боль (17,9 %), а наиболее частыми лабораторными отклонениями — повышение аланинаминотрансферазы (45,3 %), повышение аспартатаминотрансферазы (42,6 %) и повышение холестерина (34,7 %). Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 19,4 % пациентов.
• Острая РТПХ (исследование REACH2, взрослые и подростки): тромбоцитопения 85,2 %, анемия 75,0 % и нейтропения 65,1 %; цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция 32,3 %, сепсис 25,4 %, инфекция мочевыводящих путей 17,9 %, тошнота 16,4 % и артериальная гипертензия 13,4 %; повышение аланинаминотрансферазы 54,9 %, аспартатаминотрансферазы 52,3 % и холестерина 49,2 %. Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 29,4 %.
• Хроническая РТПХ (исследование REACH3, взрослые и подростки): анемия 68,6 %, нейтропения 36,2 % и тромбоцитопения 34,4 %; артериальная гипертензия 15,0 % и головная боль 10,2 %; повышение холестерина 52,3 %, аспартатаминотрансферазы 52,2 % и аланинаминотрансферазы 43,1 %. Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 18,1 %.
• У 106 детей и подростков с РТПХ (от 2 лет до младше 18 лет) профиль безопасности был сходен с таковым у взрослых, а у пациентов с РТПХ старше 65 лет новых проблем безопасности не выявлено.

Группы частоты для МФ и ИП (длительное наблюдение в исследованиях фазы 3; если два заболевания различаются, это указано):

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес, кровотечения любого вида (включая кровоподтёки и другие кровотечения), повышение холестерина, повышение триглицеридов, увеличение массы тела, головокружение, головная боль, повышение липазы, запор, повышение аланин- и аспартатаминотрансфераз, артериальная гипертензия; также нейтропения и желудочно-кишечное кровотечение при МФ.

Частые (≥1/100 до <1/10): панцитопения, метеоризм; при МФ сепсис и внутричерепное кровотечение; при ИП нейтропения, желудочно-кишечное кровотечение и пневмония.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): при ИП внутричерепное кровотечение и сепсис.

Частота неизвестна: реактивация гепатита B (сообщалось после начала продаж).

При РТПХ SmPC приводит частоту для каждого исследования. При острой и хронической РТПХ анемия, тромбоцитопения, нейтропения, повышение холестерина, повышение аланин- и аспартатаминотрансфераз и артериальная гипертензия очень частые. При острой РТПХ у взрослых и подростков ЦМВ-инфекция, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, тошнота и панцитопения также очень частые. При хронической РТПХ повышение липазы, повышение креатинфосфокиназы и головная боль также очень частые.

К важным серьёзным реакциям относятся серьёзные бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции (включая пневмонию, сепсис и туберкулёз), реактивация гепатита B, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, серьёзные нежелательные сердечные события, тромбоз, лимфома и другие злокачественные новообразования, включая немеланомный рак кожи, а также эффекты отмены после прекращения лечения. В исследовании острой РТПХ REACH2 сепсис со смертельным исходом (степени 5) развился у 20 пациентов (10 %).

Отдельные реакции:

• Анемия: при МФ первая анемия степени 2 или выше развилась через 1,5 месяца (медиана). Гемоглобин снижался до минимума примерно на 10 г/л ниже исходного уровня через 8–12 недель, затем восстанавливался до нового стабильного уровня примерно на 5 г/л ниже исходного. В исследовании COMFORT-I переливание эритроцитов получили 60,6 % пациентов с МФ, получавших Jakavi, и 37,7 % пациентов, получавших плацебо.
• Тромбоцитопения: при МФ тромбоцитопения степени 3 или 4 развилась примерно через 8 недель (медиана) и, как правило, была обратимой при снижении дозы или перерыве в лечении. Количество тромбоцитов вновь превысило 50 000/мм³ через 14 дней (медиана).
• Нейтропения: при МФ нейтропения степени 3 или 4 развилась через 12 недель (медиана).
• Кровотечения: в исследованиях фазы 3 при МФ кровотечения любого вида отмечены у 32,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 23,2 % пациентов контрольной группы, при этом явления степени от 3 до 4 — у 4,7 % и 3,1 %.
• Артериальное давление: в исследованиях при МФ хотя бы однократное повышение систолического давления на 20 мм рт. ст. или более зарегистрировано у 31,5 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 19,5 % пациентов контрольной группы.
• При прекращении лечения: симптомы МФ, такие как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптомная спленомегалия и снижение массы тела, могут вернуться, а общий балл по шкале симптомов вернулся к исходному уровню в течение 7 дней после прекращения лечения.

Opzelura (крем)

Наиболее частая реакция — акне в месте нанесения (5,8 % при витилиго и 4,4 % при атопическом дерматите).

Частые (≥1/100 до <1/10): акне в месте нанесения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): опоясывающий герпес.

Это относится к Jakavi. Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. Руксолитиниб выводится с участием CYP3A4 и CYP2C9, поэтому препараты, ингибирующие эти ферменты, повышают его экспозицию. Сведения об Opzelura см. в его собственном SmPC.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как боцепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин и вориконазол): кетоконазол повышал максимальную концентрацию однократной дозы 10 мг на 33 % и AUC на 91 % и увеличивал период полувыведения с 3,7 до 6,0 часа. Разовую дозу руксолитиниба следует снизить примерно на 50 % при приёме два раза в сутки с тщательным наблюдением за цитопениями (например, два раза в неделю) и титрованием дозы с учётом безопасности и эффективности.
• Двойные ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 (такие как флуконазол): флуконазол повышал максимальную концентрацию на 47 % и AUC на 232 %. Следует рассмотреть снижение дозы на 50 %; доз флуконазола выше 200 мг в сутки следует избегать.
• Циторедуктивная терапия: её применение с Jakavi сопровождалось контролируемыми цитопениями.
• Зверобой: это растение индуцирует CYP3A4 и может снижать уровни руксолитиниба, поэтому следует соблюдать осторожность.
• Грейпфрут: продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4, и их следует избегать.
• Пища: Jakavi можно принимать независимо от приёма пищи.

Jakavi: кто начинает лечение и как принимать препарат

Лечение препаратом Jakavi должен начинать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед началом проводят общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и повторяют его каждые 2–4 недели, пока доза не станет стабильной, а затем по клиническим показаниям. Jakavi принимают внутрь независимо от приёма пищи.

Jakavi: начальные дозы

• Миелофиброз (по количеству тромбоцитов): выше 200 000/мм³ — 20 мг два раза в сутки; от 100 000 до 200 000/мм³ — 15 мг два раза в сутки; от 75 000 до менее 100 000/мм³ — 10 мг два раза в сутки; от 50 000 до менее 75 000/мм³ — 5 мг два раза в сутки.
• Истинная полицитемия: 10 мг два раза в сутки.
• РТПХ, острая и хроническая (по возрасту): 12 лет и старше — 10 мг два раза в сутки; от 6 лет до младше 12 лет — 5 мг два раза в сутки; при острой РТПХ от 28 дней до младше 6 лет и при хронической РТПХ от 6 месяцев до младше 6 лет — 8 мг/м² два раза в сутки. Таблетку могут принимать пациенты, способные проглотить её целиком; в остальных случаях используют раствор для приёма внутрь. Jakavi можно добавлять к кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина.

Jakavi: раствор для приёма внутрь (5 мг/мл)

• Применяется только при РТПХ. Начальные дозы: 10 мг (2 мл) два раза в сутки с 12 лет, 5 мг (1 мл) два раза в сутки от 6 лет до младше 12 лет и 8 мг/м² два раза в сутки в возрасте младше 6 лет. У детей младше 6 лет объём определяют по площади поверхности тела ребёнка с помощью таблицы из SmPC — от 0,3 мл (от 0,16 до 0,21 м²) до 1,8 мл (от 1,10 до 1,15 м²).
• Медицинский работник должен до приёма первой дозы обсудить с лицом, осуществляющим уход, как давать назначенную суточную дозу. Дозу принимают в одно и то же время каждый день с помощью прилагаемого многоразового шприца для приёма внутрь.

Jakavi: коррекция дозы

• МФ и ИП: дозы подбирают путём титрования с учётом эффективности и безопасности. Если эффективность недостаточна и показатели крови позволяют, дозу можно увеличить не более чем на 5 мг два раза в сутки, до максимума 25 мг два раза в сутки. Начальную дозу не повышают в первые четыре недели, а позднее — не чаще чем каждые 2 недели. Лечение прекращают, если число тромбоцитов падает ниже 50 000/мм³ или нейтрофилов — ниже 500/мм³; при ИП лечение также прерывают, если гемоглобин ниже 8 г/дл. Подробные схемы снижения дозы приведены в SmPC.
• РТПХ: после стандартной поддерживающей терапии (факторы роста, противоинфекционная терапия, переливание) при тромбоцитопении, нейтропении или повышении общего билирубина может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении. Начальную дозу снижают примерно на 50 % при приёме два раза в сутки, а лечение прерывают, если такая доза не переносится.
• При применении сильных ингибиторов CYP3A4 или двойных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4: снизить разовую дозу примерно на 50 % при приёме два раза в сутки (см. Лекарственные взаимодействия).

Jakavi: прекращение лечения и постепенное снижение дозы

• РТПХ: у пациентов, ответивших на лечение и прекративших приём кортикостероидов, можно рассмотреть постепенное снижение дозы с её уменьшением на 50 % каждые два месяца. Если признаки или симптомы РТПХ возвращаются во время или после постепенного снижения дозы, следует рассмотреть повторное повышение дозы.
• МФ: симптомы могут вернуться примерно в течение недели после перерыва в лечении или его прекращения. Если не требуется резкая отмена, можно рассмотреть постепенное снижение дозы, хотя её польза не доказана.

Jakavi: особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности. При тяжёлой недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) начальную дозу, исходя из количества тромбоцитов при МФ, ИП и РТПХ, снижают примерно на 50 % при приёме два раза в сутки с тщательным наблюдением.
• Терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе: данные ограничены. При МФ в SmPC указаны однократные дозы после диализа 15–20 мг или две дозы по 10 мг с интервалом 12 часов, принимаемые только в дни гемодиализа: однократная доза 15 мг, если число тромбоцитов составляет от 100 000 до 200 000/мм³, и однократная доза 20 мг или две дозы по 10 мг, если число тромбоцитов выше 200 000/мм³. При ИП начальная доза — однократная доза 10 мг или две дозы по 5 мг с интервалом 12 часов, только в дни гемодиализа. Эти рекомендации основаны на моделировании и требуют тщательного наблюдения. Данных по пациентам с РТПХ и терминальной стадией почечной недостаточности нет.
• Печёночная недостаточность: при МФ и ИП начальную дозу снижают примерно на 50 %. При РТПХ с печёночной недостаточностью, не связанной с РТПХ, её снижают на 50 %. При РТПХ с поражением печени и общим билирубином более чем в 3 раза выше верхней границы нормы чаще контролируют показатели крови и снижают дозу на один уровень дозы. Пациентам, у которых печёночная недостаточность выявлена во время лечения, нужен анализ крови не реже чем каждые одну–две недели в течение первых 6 недель, а затем по показаниям.
• Пожилые: дополнительной коррекции при РТПХ не требуется.
• Дети: дозы при РТПХ — как указано выше; по МФ и ИП см. SmPC.

Jakavi: пропущенная доза

Не принимайте дополнительную дозу. Примите следующую обычную дозу.

Крем Opzelura: доза

Лечение препаратом Opzelura начинают и контролируют врачи, имеющие опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых он применяется. Тонкий слой наносят два раза в сутки с интервалом не менее 8 часов на наименьшую необходимую площадь кожи.

• Витилиго: наносить на депигментированную кожу на площадь не более 10 % поверхности тела (площадь, равная 10 ладоням одной руки с 5 пальцами). Использовать не более двух туб по 100 г в месяц. Для удовлетворительной репигментации может потребоваться более 24 недель; рассмотреть прекращение лечения, если репигментация в обработанных областях составляет менее 25 % на 52-й неделе. Лечение в какой-либо области можно прекратить, когда репигментация станет удовлетворительной, и возобновить, если депигментация вернётся. Постепенное снижение дозы не требуется.
• Атопический дерматит: наносить на пораженную кожу на площадь не более 20 % поверхности тела до исчезновения высыпаний. Использовать не более четырёх туб по 100 г в месяц. Если признаки и симптомы возвращаются, лечение пораженных областей возобновляют. Прекратить, если улучшения нет через 8 недель применения два раза в сутки.
• Печёночная и почечная недостаточность: исследования не проводились, но поскольку системная экспозиция ограничена, коррекция дозы не требуется. В качестве меры предосторожности крем не следует применять при терминальной стадии почечной недостаточности из-за отсутствия данных по безопасности.

Jakavi: миелосупрессия и показатели крови

• Jakavi может вызывать тромбоцитопению, анемию и нейтропению. Перед лечением необходим общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, а у пациентов с МФ лечение прекращают при числе тромбоцитов ниже 50 000/мм³ или нейтрофилов ниже 500/мм³.
• У пациентов с МФ, у которых число тромбоцитов в начале лечения ниже 200 000/мм³, тромбоцитопения развивается чаще. Обычно она обратима при снижении дозы или кратком перерыве; могут потребоваться переливания тромбоцитов.
• Анемия может потребовать переливания, изменения дозы или перерыва в лечении. У пациентов с гемоглобином ниже 10,0 г/дл в начале лечения чаще происходит снижение ниже 8,0 г/дл (79,3 % против 30,1 %), и им необходим более частый контроль. Нейтропения ниже 500 обычно обратима при приостановке приёма Jakavi.

Jakavi: инфекции, туберкулёз и скрининг на гепатит B

• Отмечались серьёзные бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Риск оценивают до начала лечения, за пациентами наблюдают для выявления признаков инфекции и незамедлительно лечат, а Jakavi не назначают, пока активная серьёзная инфекция не разрешится.
• Туберкулёз: перед началом лечения пациентов обследуют на активный и латентный туберкулёз в соответствии с местными рекомендациями (анамнез, контакт, рентгенография лёгких, туберкулиновая проба или тест высвобождения гамма-интерферона — в зависимости от обстоятельств). Туберкулиновые кожные пробы могут быть ложноотрицательными у тяжелобольных или пациентов с иммунодефицитом.
• Гепатит B: сообщалось об увеличении вирусной нагрузки гепатита B, с повышением или без повышения печёночных ферментов, при хронической инфекции. Скрининг на гепатит B рекомендуется перед лечением, а пациентов с хронической инфекцией лечат и наблюдают в соответствии с клиническими руководствами.
• Опоясывающий герпес: пациенты должны знать ранние признаки и обращаться за лечением как можно раньше.

Jakavi: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

• Сообщалось о ПМЛ. Врачам следует обращать внимание на когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы, которых пациенты могут не замечать, и рассматривать консультацию невролога при новых или нарастающих признаках. При подозрении на ПМЛ приём приостанавливают, пока она не будет исключена.

Jakavi: сердечно-сосудистые события, тромбоз и злокачественные новообразования

• Серьёзные нежелательные сердечные события (MACE): крупное исследование другого ингибитора JAK — тофацитиниба — у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше с одним фактором сердечно-сосудистого риска выявило больше MACE, чем при применении ингибиторов ФНО, а при применении Jakavi о MACE также сообщалось. Пользу и риски оценивают перед началом или продолжением лечения, особенно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, нынешних или бывших многолетних курильщиков и пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или другими факторами сердечно-сосудистого риска.
• Тромбоз: сообщалось о тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии. В исследованиях при МФ и ИП частота тромбоэмболических событий была сходной при применении Jakavi и контрольной терапии. Пользу и риски оценивают, особенно при наличии факторов сердечно-сосудистого риска, а симптомы тромбоза оценивают и незамедлительно лечат.
• Вторые первичные злокачественные новообразования: при применении ингибиторов JAK, включая Jakavi, сообщалось о лимфоме и других злокачественных новообразованиях. При применении руксолитиниба сообщалось о немеланомном раке кожи (базальноклеточной, плоскоклеточной карциноме и карциноме из клеток Меркеля); у большинства пациентов с МФ и ИП ранее проводилось длительное лечение гидроксикарбамидом, и у них были немеланомный рак кожи или предраковые поражения кожи. Пациентам с повышенным риском рака кожи рекомендуется периодический осмотр кожи.

Jakavi: липиды

• Лечение сопровождается повышением общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП и триглицеридов. Липиды контролируют, а дислипидемию лечат в соответствии с клиническими руководствами.

Jakavi: прекращение лечения

• После перерыва в лечении или его прекращения симптомы МФ могут вернуться примерно в течение недели. У пациентов, прекративших приём Jakavi, развивались тяжёлые нежелательные явления, в частности во время острого интеркуррентного заболевания, и не установлено, способствовала ли этому резкая отмена. Если не требуется резкая отмена, можно рассмотреть постепенное снижение дозы, хотя её польза не доказана.

Opzelura: ограничения по применению

• Наносить только на кожу тонким слоем в пределах указанных выше ограничений по площади поверхности тела и числу туб в месяц. Опоясывающий герпес отмечался нечасто. Крем не следует применять при беременности и грудном вскармливании, а также при терминальной стадии почечной недостаточности. Полные предупреждения приведены в SmPC Opzelura.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Jakavi: беременность: противопоказан. Данных о применении у беременных женщин нет. В исследованиях на животных выявлены эмбриотоксичность и фетотоксичность, но не тератогенность у крыс и кроликов; запас по экспозиции был невелик, поэтому риск для человека неизвестен. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения. Если наступает беременность, риск и пользу оценивают индивидуально, тщательно консультируя о риске для плода.
• Jakavi: грудное вскармливание: противопоказан, а грудное вскармливание необходимо прекратить к началу лечения. Неизвестно, проникают ли руксолитиниб или его метаболиты в грудное молоко человека, но данные на животных свидетельствуют о выделении с молоком.
• Jakavi: фертильность: данных у человека нет, а влияния на фертильность у животных не наблюдалось.
• Opzelura: противопоказан при беременности и грудном вскармливании.

Вспомогательные вещества: лактоза, пропиленгликоль и парабены

• Таблетки Jakavi содержат лактозы моногидрат (от 71,45 мг в таблетке 5 мг до 285,80 мг в таблетке 20 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Они содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержат натрия.
• Раствор для приёма внутрь Jakavi содержит пропиленгликоль (150 мг/мл), метилпарагидроксибензоат (1,2 мг/мл) и пропилпарагидроксибензоат (0,4 мг/мл) — вспомогательные вещества с известным эффектом; соответствующие предупреждения см. в его SmPC.

Влияние на вождение

Jakavi не оказывает седативного действия или оно пренебрежимо мало. Пациентам, у которых после приёма возникает головокружение, не следует водить автомобиль и работать с механизмами.

Таблетки Jakavi, раствор для приёма внутрь Jakavi и крем Opzelura хранят при температуре не выше 30 °C. Ни один из них не требует охлаждения, поэтому холодовая цепь не нужна. Храните препараты в недоступном для детей месте. Раствор для приёма внутрь Jakavi необходимо использовать в течение 60 дней после вскрытия, а Opzelura — в течение 6 месяцев после первого вскрытия. Таблетки поставляются в блистерах из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминия по 14 или 56 таблеток либо в групповых упаковках по 168 таблеток (3 упаковки по 56); раствор для приёма внутрь выпускается во флаконе по 60 мл (300 мг); возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.

• Таблетки Jakavi: 3 года.
• Раствор для приёма внутрь Jakavi: 2 года; после вскрытия использовать в течение 60 дней.
• Крем Opzelura: 21 месяц; после первого вскрытия — 6 месяцев.

Только по рецепту (Rx). Jakavi отпускается по ограниченному врачебному рецепту (приложение II B), а лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки и раствор для приёма внутрь Jakavi принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту; доставка с соблюдением холодовой цепи не требуется. Opzelura также отпускается только по рецепту, лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения заболеваний, при которых он применяется, а наносит его сам пациент; его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.