Rukaparyb

Rukaparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. W leczeniu pierwszej linii dowodem skuteczności jest badanie ATHENA, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie 3 fazy z udziałem 538 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, które odpowiedziały na chemioterapię pierwszej linii opartą na pochodnych platyny i zabieg chirurgiczny.

Mechanizm działania

• Hamowanie PARP i uwięzienie PARP: in vitro cytotoksyczność rukaparybu obejmuje zarówno hamowanie aktywności enzymatycznej PARP, jak i uwięzienie kompleksów PARP–DNA, co nasila uszkodzenia DNA, apoptozę i śmierć komórek.
• Syntetyczna letalność: rukaparyb wykazywał aktywność przeciwnowotworową w liniach komórkowych z mutacją BRCA in vitro i in vivo, poprzez jednoczesną utratę dwóch szlaków naprawy DNA. Cytotoksyczność i aktywność przeciwnowotworowa były większe w liniach komórkowych z niedoborem BRCA1/2 i innych genów naprawy DNA.
• Szersza aktywność: rukaparyb zmniejszał też wzrost guza w mysich modelach ksenograftów ludzkiego raka z niedoborem BRCA lub bez niego. DrugBank wymienia dodatkowo słabsze interakcje z innymi członkami rodziny PARP.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki (od 40 do 500 mg na dobę i od 240 do 840 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny osiągany jest po 1 tygodniu, z kumulacją AUC od 3,5 do 6,2 razy. Przy dawce 600 mg dwa razy na dobę średnie Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 1940 ng/ml, AUC0–12h 16 900 h·ng/ml, a Tmax 1,9 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosiła 36% po pojedynczych dawkach od 12 do 120 mg. Posiłek bogatotłuszczowy zwiększył Cmax o 20% i AUC0–24h o 38% oraz opóźnił Tmax o 2,5 godziny, co nie ma znaczenia klinicznego; tabletki przyjmuje się z pokarmem lub bez.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami w ludzkim osoczu in vitro wynosi 70,2%. Rukaparyb rozmieszcza się preferencyjnie w krwinkach czerwonych (stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 1,83). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 113 do 262 l po pojedynczej dawce dożylnej od 12 do 40 mg.
• Metabolizm: in vitro głównie przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP3A4. Analiza populacyjna nie wykazała klinicznie istotnych różnic między fenotypami CYP2D6 (od wolnych do ultraszybkich metabolizerów) ani fenotypami CYP1A2. Niezmieniony rukaparyb stanowił 64,0% radioaktywności osocza po dawce znakowanej radioaktywnie. Utlenianie, N-demetylacja, N-metylacja, glukuronidacja i N-formylacja są głównymi szlakami. Główny metabolit, M324 (18,6% radioaktywności osocza), jest co najmniej 30 razy mniej aktywny niż rukaparyb wobec PARP-1, -2 i -3.
• Eliminacja: według DrugBank średni końcowy okres półtrwania wynosi około 26 godzin.
• Szczególne populacje: nie jest wymagana modyfikacja dawki początkowej w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby lub nerek (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika: w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym (stopień III i IV według FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) po zakończeniu chemioterapii pierwszej linii opartej na pochodnych platyny.
• Leczenie podtrzymujące nawrotowego, wrażliwego na platynę raka jajnika: w monoterapii u dorosłych z nawrotowym, wrażliwym na platynę nabłonkowym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

• Nadwrażliwość na rukaparyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią, w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych od 1594 pacjentek leczonych rukaparybem w monoterapii z powodu raka jajnika w badaniach klinicznych, przy medianie ekspozycji 7,4 miesiąca. Reakcje u 20% lub więcej pacjentek to nudności, zmęczenie/osłabienie, wymioty, niedokrwistość, ból brzucha, zaburzenia smaku, zwiększona aktywność AlAT i AspAT, zmniejszony apetyt, biegunka, neutropenia i małopłytkowość. Większość z nich była łagodna lub umiarkowana (stopień 1 lub 2). Reakcje stopnia 3 lub wyższego u ponad 5% pacjentek to niedokrwistość (25%), zwiększona aktywność AlAT (10%), neutropenia (10%), zmęczenie/osłabienie (9%) i małopłytkowość (7%); jedyną poważną reakcją u ponad 2% była niedokrwistość (5%). Najczęściej do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia prowadziły niedokrwistość (23%), zmęczenie/osłabienie (15%), nudności (14%), małopłytkowość (14%), neutropenia (10%) i zwiększona aktywność AspAT/AlAT (10%). Reakcje doprowadziły do trwałego odstawienia leku u 15% pacjentek, najczęściej były to małopłytkowość, nudności, niedokrwistość i zmęczenie/osłabienie.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia; zmniejszony apetyt, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, hipercholesterolemia; zaburzenia smaku, zawroty głowy; duszność; nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka; zmęczenie (w tym osłabienie i letarg), gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa; limfopenia, gorączka neutropeniczna; nadwrażliwość (głównie nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek oraz obrzęk twarzy i oczu); odwodnienie; niedrożność jelit, zapalenie jamy ustnej; zwiększona aktywność aminotransferaz; wysypka plamisto-grudkowa, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rumień.

Tabela w SmPC nie wymienia dla wszystkich stopni innych reakcji. Reakcje stopnia 3 lub wyższego były bardzo częste w przypadku niedokrwistości i neutropenii oraz częste w przypadku małopłytkowości, gorączki neutropenicznej, leukopenii, limfopenii, zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej, zmniejszonego apetytu, odwodnienia, hipercholesterolemii, nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha, niedrożności jelit, zwiększonej aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenia.

Ważne reakcje w szczegółach:

• Toksyczność hematologiczna: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia dowolnego stopnia wystąpiły u 46%, 26% i 21% pacjentek, a stopnia 3 lub wyższego u 25%, 7% i 10%. Niedokrwistość i małopłytkowość doprowadziły do odstawienia leczenia u 2% i 1%. Ciężka mielosupresja pojawiała się zazwyczaj po 2 lub więcej miesiącach leczenia.
• Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa: poważne reakcje obserwowane u 0,5% pacjentek w trakcie leczenia i w 28-dniowej obserwacji następczej oraz u 1,1% wszystkich pacjentek, wliczając obserwację długoterminową (3025 pacjentek narażonych na rukaparyb podawany doustnie). Wszystkie dotknięte pacjentki wcześniej otrzymały chemioterapię pochodnymi platyny i/lub inne leki uszkadzające DNA.
• Żołądkowo-jelitowe: nudności u 68% i wymioty u 37%, zazwyczaj stopnia 1 lub 2. Ból brzucha wystąpił u 39% (34% w grupie placebo, prawdopodobnie związany z chorobą).
• Enzymy wątrobowe: zwiększona aktywność AlAT lub AspAT u 39% (stopnia 3 lub wyższego u 10%), w ciągu pierwszych tygodni, odwracalna i rzadko z podwyższonym stężeniem bilirubiny. Żadne zdarzenie nie spełniało kryteriów prawa Hy’a dla polekowego uszkodzenia wątroby.
• Kreatynina w surowicy: zwiększona u 17%, głównie stopnia 1 lub 2 i bez objawów, prawdopodobnie przez hamowanie nerkowych transporterów MATE1 i MATE2-K.
• Nadwrażliwość na światło: u 10% pacjentek, głównie niskiego stopnia (0,2% stopnia 3 lub wyższego).
• Starsze pacjentki i zaburzenia czynności nerek: u pacjentek w wieku 75 lat lub starszych zwiększone stężenie kreatyniny (33%), zawroty głowy (19%), świąd (16%) i zaburzenia pamięci (4%) występowały częściej niż u młodszych. W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) niedokrwistość (34%), neutropenia (13%), małopłytkowość (12%), zmęczenie/osłabienie (12%) i zwiększona aktywność AspAT/AlAT (12%) stopnia 3 lub wyższego występowały częściej niż przy prawidłowej czynności nerek.

• Silne inhibitory lub induktory CYP3A4: rukaparyb jest metabolizowany in vitro głównie przez CYP2D6, z mniejszym udziałem CYP1A2 i CYP3A4, ale nie można wykluczyć istotnej roli CYP3A4 in vivo. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4. DrugBank zaleca ostrożność w przypadku produktów z grejpfruta (które mogą zwiększać stężenia) i dziurawca (który może je zmniejszać).
• P-gp i BCRP: rukaparyb jest substratem obu in vitro. Należy zachować ostrożność przy silnych inhibitorach P-gp.
• Substraty CYP1A2 (rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem): ekspozycja na kofeinę wzrosła 2,55-krotnie. W przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład tyzanidyna, teofilina) można rozważyć modyfikację dawki z monitorowaniem klinicznym.
• Substraty CYP2C9 (słaby inhibitor): ekspozycja na S-warfarynę wzrosła 1,49-krotnie. W przypadku substratów o wąskim indeksie (na przykład warfaryna, fenytoina) można rozważyć modyfikację dawki; należy rozważyć dodatkowe monitorowanie INR dla warfaryny i monitorowanie stężeń leku dla fenytoiny.
• Substraty CYP2C19 (słaby inhibitor): ekspozycja na omeprazol wzrosła 1,55-krotnie; wpływ na inhibitory pompy protonowej jest prawdopodobnie niewielki i nie uważa się, aby modyfikacja dawki była konieczna.
• Substraty CYP3A (słaby inhibitor): czuły substrat wskaźnikowy CYP3A wzrósł 1,38-krotnie. Ostrożność w przypadku substratów o wąskim indeksie, takich jak alfentanyl, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus i terfenadyna; modyfikację dawki można rozważyć zależnie od obserwowanych reakcji.
• Doustne środki antykoncepcyjne: ekspozycja na etynyloestradiol wzrosła 1,43-krotnie, a na lewonorgestrel 1,56-krotnie; modyfikacja dawki nie jest zalecana.
• Substraty BCRP i P-gp: ekspozycja na rozuwastatynę wzrosła 1,35-krotnie, a na digoksynę 1,20-krotnie; modyfikacja dawki nie jest zalecana.
• Metformina: rukaparyb silnie hamuje transportery MATE1 i MATE2-K, umiarkowanie OCT1 i słabo OCT2 (in vitro), co mogłoby zmniejszać nerkowe wydalanie i wychwyt wątrobowy metforminy. Zaleca się ostrożność.
• Substraty UGT1A1: rukaparyb słabo hamuje UGT1A1. Ostrożność w przypadku irynotekanu u pacjentek z wariantem UGT1A1*28 (wolne metabolizery), ponieważ ekspozycja na jego aktywny metabolit SN-38 i związana z nim toksyczność mogą się zwiększyć.
• Inne enzymy: in vitro rukaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8 i CYP2D6 oraz zmniejsza ekspresję CYP2B6.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Tabletki przyjmuje się doustnie, z pokarmem lub bez, w odstępie około 12 godzin. Leczenie podtrzymujące należy rozpocząć nie później niż 8 tygodni po ostatniej dawce schematu zawierającego platynę.

Zalecana dawka

• 600 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 1200 mg), czyli dwie tabletki po 300 mg dwa razy na dobę.
• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii zaawansowanego raka jajnika: do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia 2 lat leczenia.
• Leczenie podtrzymujące nawrotowego, wrażliwego na platynę raka jajnika: do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

• Reakcje umiarkowane do ciężkich (stopień 3 lub 4 wg CTCAE), takie jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość, są opanowywane przez przerwanie i/lub zmniejszenie dawki. Inne umiarkowane do ciężkich reakcje niehematologiczne, takie jak nudności i wymioty, można opanować w ten sam sposób, jeśli leczenie objawowe ich nie kontroluje.
• Stopnie dawki: dawka początkowa 600 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 300 mg); pierwsze zmniejszenie 500 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 250 mg); drugie zmniejszenie 400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki po 200 mg); trzecie zmniejszenie 300 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 300 mg).
• Zwiększona aktywność AspAT/AlAT występuje wcześnie i jest zazwyczaj przemijająca. Zwiększenia stopnia od 1 do 3 można opanować bez zmiany dawki lub z przerwą i/lub zmniejszeniem dawki. Przy stopniu 3 bez innych objawów zaburzenia czynności wątroby co tydzień kontroluje się testy czynności wątroby do stopnia 2 lub niższego i kontynuuje się rukaparyb, o ile stężenie bilirubiny jest poniżej górnej granicy normy, a aktywność fosfatazy alkalicznej poniżej 3-krotności górnej granicy; leczenie przerywa się, jeśli aktywność AspAT/AlAT nie zmniejszyła się do stopnia 2 lub niższego w ciągu 2 tygodni, a następnie wznawia się w tej samej lub zmniejszonej dawce. Przy stopniu 4 leczenie przerywa się do stopnia 2 lub niższego, następnie wznawia w zmniejszonej dawce i przez 3 tygodnie co tydzień kontroluje się testy czynności wątroby.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki początkowej w wieku 65 lat lub starszym. Nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych pacjentek, a dane kliniczne są ograniczone w wieku 75 lat lub starszym.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki początkowej w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych, ale pacjentki z zaburzeniami umiarkowanymi są uważnie monitorowane pod kątem czynności wątroby i reakcji. Brak danych klinicznych w zaburzeniach ciężkich (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 3-krotności górnej granicy normy), dlatego rukaparyb nie jest zalecany.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki początkowej w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. Brak danych klinicznych w zaburzeniach ciężkich (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), dlatego nie jest zalecany i może być stosowany tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Czynność nerek i reakcje są uważnie monitorowane w zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

W razie pominięcia dawki wznawia się leczenie od następnej zaplanowanej dawki. Jeśli po dawce wystąpią wymioty, nie przyjmuje się jej ponownie; przyjmuje się następną zaplanowaną dawkę.

Toksyczność hematologiczna

Mielosupresja (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość) zazwyczaj pojawia się po raz pierwszy po 8 do 10 tygodniach leczenia i jest możliwa do opanowania rutynową opieką medyczną i/lub, w cięższych przypadkach, modyfikacją dawki. Zaleca się pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc. Leczenia nie należy rozpoczynać, dopóki pacjentka nie wyzdrowieje po toksyczności hematologicznej wcześniejszej chemioterapii (stopień 1 lub niższy). W przypadku niskich wartości morfologii krwi stosuje się opiekę wspomagającą i wytyczne danej placówki. Rubraca jest przerywana lub dawka jest zmniejszana, a morfologię krwi kontroluje się co tydzień do czasu poprawy; jeśli po 4 tygodniach wartości nie powróciły do stopnia 1 lub lepszego, pacjentkę kieruje się do hematologa.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa

Zgłaszano zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową, w tym przypadki zakończone zgonem; u tych pacjentek leczenie trwało od mniej niż 2 miesięcy do około 6 lat. W razie podejrzenia pacjentkę kieruje się do hematologa w celu diagnostyki, obejmującej analizę szpiku kostnego i pobranie krwi do badań cytogenetycznych. Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone po zbadaniu przedłużającej się toksyczności hematologicznej, Rubraca jest odstawiana.

Nadwrażliwość na światło

Pacjentki mogą łatwiej ulegać poparzeniom słonecznym. Powinny unikać bezpośredniego światła słonecznego, a na zewnątrz nosić kapelusz i odzież ochronną oraz stosować krem z filtrem i balsam do ust o współczynniku ochrony przeciwsłonecznej 50 lub wyższym.

Nudności i wymioty

Są częste, zazwyczaj niskiego stopnia i można je opanować zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia. Można stosować leki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant, a ich stosowanie można rozważyć profilaktycznie przed rozpoczęciem leczenia. Aktywne postępowanie pomaga uniknąć przedłużających się lub ciężkich nudności i wymiotów oraz powikłań, takich jak odwodnienie lub hospitalizacja.

Niedrożność jelit

W badaniach klinicznych w raku jajnika u 3,5% pacjentek leczonych rukaparybem wystąpiło poważne zdarzenie niedrożności jelit, zakończone zgonem u 1 pacjentki (mniej niż 0,1%); rolę może odgrywać choroba podstawowa. W razie podejrzenia niedrożności konieczna jest szybka ocena diagnostyczna i odpowiednie leczenie.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja i test ciążowy: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet z potencjałem rozrodczym.
• Ciąża: brak danych lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym toksyczność zarodkowo-płodową u szczurów przy ekspozycjach niższych niż u pacjentek otrzymujących 600 mg dwa razy na dobę. Rukaparyb może powodować uszkodzenie płodu i nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy rukaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach nie można wykluczyć wpływu na płodność, a mechanizm działania sugeruje, że rukaparyb może wpływać na płodność u ludzi.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Rubraca ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentki zgłaszające zmęczenie, nudności lub zawroty głowy powinny zachować ostrożność.

Tabletki Rubraca nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w butelkach z HDPE z zamknięciem z polipropylenu z uszczelnieniem indukcyjnym, każda zawiera 60 tabletek, w tekturowych pudełkach po 1 lub 2 butelki; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

5 lat.

Wymagana recepta (Rx), przy czym leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Rukaparyb jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany na receptę pacjentce lub prowadzącej leczenie przychodni.