Рукапариб

Рукапариб — ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3, играющих роль в репарации ДНК. В терапии первой линии данные об эффективности получены в исследовании ATHENA — двойном слепом многоцентровом исследовании 3 фазы с участием 538 пациенток с распространённым раком яичника, маточной трубы или первичным раком брюшины, у которых был ответ на химиотерапию первой линии на основе препаратов платины и хирургическое лечение.

Механизм действия

• Ингибирование PARP и захват PARP: in vitro цитотоксичность рукапариба включает как ингибирование ферментативной активности PARP, так и захват комплексов PARP–ДНК, что усиливает повреждение ДНК, апоптоз и гибель клеток.
• Синтетическая летальность: рукапариб проявлял противоопухолевую активность в клеточных линиях с мутацией BRCA in vitro и in vivo за счёт одновременной потери двух путей репарации ДНК. Цитотоксичность и противоопухолевая активность были выше в клеточных линиях с дефицитом BRCA1/2 и других генов репарации ДНК.
• Более широкая активность: рукапариб также уменьшал рост опухоли в мышиных ксенотрансплантатных моделях рака человека как с дефицитом BRCA, так и без него. DrugBank дополнительно указывает на более слабые взаимодействия с другими представителями семейства PARP.

Фармакокинетика

• Абсорбция: экспозиция растёт примерно пропорционально дозе (от 40 до 500 мг в сутки и от 240 до 840 мг два раза в день). Равновесное состояние достигается через 1 неделю, при этом AUC накапливается в 3,5–6,2 раза. При дозе 600 мг два раза в день средняя Cmax в равновесном состоянии составляет 1 940 нг/мл, AUC0–12h — 16 900 ч·нг/мл, Tmax — 1,9 часа. Средняя абсолютная биодоступность при приёме внутрь составила 36 % после однократных доз от 12 до 120 мг. Приём пищи с высоким содержанием жира увеличил Cmax на 20 % и AUC0–24h на 38 % и отсрочил Tmax на 2,5 часа, что не имеет клинического значения; таблетки принимают независимо от приёма пищи.
• Распределение: связывание с белками плазмы человека in vitro составляет 70,2 %. Рукапариб преимущественно распределяется в эритроциты (соотношение концентраций в крови и плазме 1,83). Объём распределения в равновесном состоянии составил от 113 до 262 л после однократной внутривенной дозы от 12 до 40 мг.
• Метаболизм: in vitro в основном CYP2D6 и в меньшей степени CYP1A2 и CYP3A4. Популяционный анализ не выявил клинически значимых различий между фенотипами CYP2D6 (от медленных до ультрабыстрых метаболизаторов) или фенотипами CYP1A2. Неизменённый рукапариб составлял 64,0 % радиоактивности плазмы после приёма радиоактивно меченной дозы. Основные пути — окисление, N-деметилирование, N-метилирование, глюкуронидация и N-формилирование. Основной метаболит M324 (18,6 % радиоактивности плазмы) как минимум в 30 раз менее активен, чем рукапариб, в отношении PARP-1, -2 и -3.
• Выведение: по данным DrugBank, средний терминальный период полувыведения составляет около 26 часов.
• Особые группы пациентов: при лёгком или умеренном нарушении функции печени или почек коррекция начальной дозы не требуется (см. Применение и дозировка).

• Поддерживающая терапия первой линии при распространённом раке яичника: в качестве монотерапии у взрослых с распространённым (стадии III и IV по FIGO) эпителиальным раком яичника, маточной трубы или первичным раком брюшины высокой степени злокачественности, у которых наблюдается ответ (полный или частичный) после завершения химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.
• Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидива рака яичника: в качестве монотерапии у взрослых с платиночувствительным рецидивом эпителиального рака яичника, маточной трубы или первичного рака брюшины высокой степени злокачественности, у которых наблюдается ответ (полный или частичный) на химиотерапию на основе препаратов платины.

• Гиперчувствительность к рукапарибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы.

Профиль безопасности основан на данных 1 594 пациенток, получавших рукапариб в монотерапии по поводу рака яичника в клинических исследованиях; медиана длительности экспозиции составила 7,4 месяца. Реакции, возникавшие у 20 % и более пациенток: тошнота, утомляемость/астения, рвота, анемия, боль в животе, дисгевзия, повышение АЛТ и АСТ, снижение аппетита, диарея, нейтропения и тромбоцитопения. Большинство из них были лёгкими или умеренными (степень 1 или 2). Реакции степени 3 или выше более чем у 5 % пациенток: анемия (25 %), повышение АЛТ (10 %), нейтропения (10 %), утомляемость/астения (9 %) и тромбоцитопения (7 %); единственной серьёзной реакцией более чем у 2 % была анемия (5 %). Чаще всего к снижению дозы или перерыву в лечении приводили анемия (23 %), утомляемость/астения (15 %), тошнота (14 %), тромбоцитопения (14 %), нейтропения (10 %) и повышение АСТ/АЛТ (10 %). Реакции привели к окончательной отмене лечения у 15 % пациенток, чаще всего это были тромбоцитопения, тошнота, анемия и утомляемость/астения.

Очень частые (≥1/10): анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; снижение аппетита, повышение креатинина в крови, гиперхолестеринемия; дисгевзия, головокружение; одышка; тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы; реакция фоточувствительности, сыпь; утомляемость (включая астению и летаргию), лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз; лимфопения, фебрильная нейтропения; гиперчувствительность (преимущественно гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность и отёк лица и глаз); обезвоживание; кишечная непроходимость, стоматит; повышение трансаминаз; макулопапулёзная сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема.

В таблице SmPC для всех степеней других реакций не указано. Реакции степени 3 или выше были очень частыми при анемии и нейтропении и частыми при тромбоцитопении, фебрильной нейтропении, лейкопении, лимфопении, миелодиспластическом синдроме/остром миелоидном лейкозе, снижении аппетита, обезвоживании, гиперхолестеринемии, тошноте, рвоте, диарее, боли в животе, кишечной непроходимости, повышении АЛТ и АСТ и утомляемости.

Важные реакции подробнее:

• Гематологическая токсичность: анемия, тромбоцитопения и нейтропения любой степени возникали у 46 %, 26 % и 21 % пациенток, а степени 3 или выше — у 25 %, 7 % и 10 %. Анемия и тромбоцитопения привели к отмене лечения у 2 % и 1 %. Тяжёлая миелосупрессия, как правило, развивалась после 2 и более месяцев лечения.
• Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз: серьёзные реакции, наблюдавшиеся у 0,5 % пациенток во время лечения и в 28-дневном периоде последующего наблюдения и у 1,1 % всех пациенток с учётом долгосрочного наблюдения (3 025 пациенток, получавших пероральный рукапариб). У всех пациенток с этими реакциями ранее проводилась химиотерапия препаратами платины и/или применялись другие средства, повреждающие ДНК.
• Желудочно-кишечные реакции: тошнота у 68 % и рвота у 37 %, как правило, степени 1 или 2. Боль в животе возникала у 39 % (34 % при приёме плацебо, вероятно, связана с заболеванием).
• Печёночные ферменты: повышение АЛТ или АСТ у 39 % (степени 3 или выше — у 10 %) в первые недели, обратимое и редко сопровождающееся повышением билирубина. Ни одно событие не соответствовало критериям закона Хая для лекарственного поражения печени.
• Креатинин сыворотки: повышен у 17 %, преимущественно степени 1 или 2 и без симптомов, возможно, вследствие ингибирования почечных транспортёров MATE1 и MATE2-K.
• Фоточувствительность: у 10 % пациенток, преимущественно низкой степени (0,2 % степени 3 или выше).
• Пожилые пациентки и почечная недостаточность: у пациенток в возрасте 75 лет и старше повышение креатинина (33 %), головокружение (19 %), зуд (16 %) и нарушение памяти (4 %) встречались чаще, чем у более молодых. При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) анемия (34 %), нейтропения (13 %), тромбоцитопения (12 %), утомляемость/астения (12 %) и повышение АСТ/АЛТ (12 %) степени 3 или выше встречались чаще, чем при нормальной функции почек.

• Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4: рукапариб in vitro метаболизируется главным образом CYP2D6, с меньшим вкладом CYP1A2 и CYP3A4, но существенную роль CYP3A4 in vivo исключить нельзя. С сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность. DrugBank рекомендует осторожность при употреблении продуктов из грейпфрута (которые могут повышать концентрации) и зверобоя (который может их снижать).
• P-gp и BCRP: рукапариб in vitro является субстратом обоих. С сильными ингибиторами P-gp следует соблюдать осторожность.
• Субстраты CYP1A2 (рукапариб — умеренный ингибитор): экспозиция кофеина выросла в 2,55 раза. Для субстратов с узким терапевтическим индексом (например, тизанидин, теофиллин) можно рассмотреть коррекцию дозы с клиническим наблюдением.
• Субстраты CYP2C9 (слабый ингибитор): экспозиция S-варфарина выросла в 1,49 раза. Для субстратов с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, фенитоин) можно рассмотреть коррекцию дозы; следует рассмотреть дополнительный контроль МНО при применении варфарина и контроль концентрации препарата при применении фенитоина.
• Субстраты CYP2C19 (слабый ингибитор): экспозиция омепразола выросла в 1,55 раза; влияние на ингибиторы протонной помпы, вероятно, невелико, и коррекция дозы не считается необходимой.
• Субстраты CYP3A (слабый ингибитор): чувствительный субстрат-зонд CYP3A показал повышение в 1,38 раза. Осторожность с субстратами с узким терапевтическим индексом, такими как альфентанил, астемизол, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и терфенадин; коррекцию дозы можно рассмотреть в зависимости от наблюдаемых реакций.
• Пероральные контрацептивы: экспозиция этинилэстрадиола выросла в 1,43 раза, а левоноргестрела — в 1,56 раза; коррекция дозы не рекомендуется.
• Субстраты BCRP и P-gp: экспозиция розувастатина выросла в 1,35 раза, а дигоксина — в 1,20 раза; коррекция дозы не рекомендуется.
• Метформин: рукапариб сильно ингибирует транспортёры MATE1 и MATE2-K, умеренно — OCT1 и слабо — OCT2 (in vitro), что может снижать почечное выведение метформина и его захват печенью. Рекомендуется осторожность.
• Субстраты UGT1A1: рукапариб слабо ингибирует UGT1A1. Осторожность с иринотеканом у пациенток с вариантом UGT1A1*28 (медленные метаболизаторы), поскольку экспозиция его активного метаболита SN-38 и связанная с ним токсичность могут возрасти.
• Другие ферменты: in vitro рукапариб является слабым ингибитором CYP2C8 и CYP2D6 и снижает экспрессию CYP2B6.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки принимают внутрь, независимо от приёма пищи, с интервалом около 12 часов. Поддерживающую терапию следует начинать не позднее чем через 8 недель после последней дозы схемы лечения препаратами платины.

Рекомендуемая доза

• 600 мг два раза в день (общая суточная доза 1 200 мг), то есть две таблетки по 300 мг два раза в день.
• Поддерживающая терапия первой линии при распространённом раке яичника: до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или завершения 2 лет лечения.
• Поддерживающая терапия платиночувствительного рецидива рака яичника: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Реакции средней тяжести и тяжёлые (степень 3 или 4 по CTCAE), такие как нейтропения, анемия и тромбоцитопения, корректируют перерывом в лечении и/или снижением дозы. Другие негематологические реакции средней тяжести и тяжёлые, такие как тошнота и рвота, можно корректировать так же, если симптоматическое лечение не помогает.
• Ступени дозы: начальная доза 600 мг два раза в день (две таблетки по 300 мг); первое снижение — 500 мг два раза в день (две таблетки по 250 мг); второе снижение — 400 мг два раза в день (две таблетки по 200 мг); третье снижение — 300 мг два раза в день (одна таблетка 300 мг).
• Повышение АСТ/АЛТ возникает рано и, как правило, носит временный характер. Повышение степени от 1 до 3 можно корректировать без изменения дозы либо с перерывом и/или снижением дозы. При степени 3 без других признаков печёночной дисфункции печёночные пробы проверяют еженедельно до степени 2 или ниже и продолжают приём рукапариба при условии, что билирубин ниже верхней границы нормы, а щелочная фосфатаза ниже 3-кратной верхней границы; лечение прерывают, если АСТ/АЛТ не снизились до степени 2 или ниже в течение 2 недель, затем возобновляют в прежней или сниженной дозе. При степени 4 лечение прерывают до степени 2 или ниже, затем возобновляют в сниженной дозе и проверяют печёночные пробы еженедельно в течение 3 недель.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациентки: коррекция начальной дозы в возрасте 65 лет и старше не требуется. Нельзя исключить более высокую чувствительность некоторых пожилых пациенток, а клинические данные в возрасте 75 лет и старше ограничены.
• Печёночная недостаточность: коррекция начальной дозы при лёгкой или умеренной недостаточности не требуется, но за пациентками с умеренной недостаточностью тщательно наблюдают в отношении функции печени и реакций. Клинических данных при тяжёлой недостаточности (общий билирубин выше 3-кратной верхней границы нормы) нет, поэтому рукапариб не рекомендуется.
• Почечная недостаточность: коррекция начальной дозы при лёгкой или умеренной недостаточности не требуется. Клинических данных при тяжёлой недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) нет, поэтому препарат не рекомендуется и может применяться, только если потенциальная польза превышает риск. При умеренной или тяжёлой недостаточности тщательно контролируют функцию почек и реакции.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена, принимают следующую запланированную дозу. Если после приёма дозы возникла рвота, её не принимают повторно; принимают следующую запланированную дозу.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) обычно впервые проявляется через 8–10 недель лечения и поддаётся контролю обычной медицинской помощью и/или, в более тяжёлых случаях, коррекцией дозы. Общий анализ крови рекомендуется до начала лечения и затем ежемесячно. Лечение не следует начинать, пока пациентка не восстановится после гематологической токсичности предшествующей химиотерапии (степень 1 или ниже). При низких показателях крови применяют поддерживающую терапию и руководства учреждения. Приём Rubraca прерывают или снижают дозу, а показатели крови проверяют еженедельно до восстановления; если через 4 недели показатели не вернулись к степени 1 или лучше, пациентку направляют к гематологу.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз

Сообщалось о миелодиспластическом синдроме или остром миелоидном лейкозе, в том числе со смертельным исходом; у этих пациенток лечение продолжалось от менее чем 2 месяцев до около 6 лет. При подозрении пациентку направляют к гематологу для обследования, включающего исследование костного мозга и взятие крови для цитогенетического анализа. Если диагноз подтверждается после обследования по поводу длительной гематологической токсичности, Rubraca отменяют.

Фоточувствительность

У пациенток солнечные ожоги могут возникать легче. Им следует избегать прямых солнечных лучей, а на открытом воздухе носить шляпу и защитную одежду и использовать солнцезащитное средство и бальзам для губ с солнцезащитным фактором 50 или выше.

Тошнота и рвота

Они возникают часто, как правило, низкой степени и могут корректироваться снижением дозы или перерывом в лечении. Можно применять противорвотные средства, такие как антагонисты 5-HT3, дексаметазон, апрепитант и фосапрепитант; их применение можно рассмотреть и профилактически до начала лечения. Проактивный контроль помогает избежать длительной или тяжёлой тошноты и рвоты и осложнений, таких как обезвоживание или госпитализация.

Кишечная непроходимость

В клинических исследованиях при раке яичника у 3,5 % пациенток, получавших рукапариб, возникло серьёзное событие кишечной непроходимости, закончившееся смертью у 1 пациентки (менее 0,1 %); определённую роль может играть основное заболевание. При подозрении на непроходимость необходимы незамедлительная диагностика и соответствующее лечение.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция и тест на беременность: женщинам детородного возраста следует избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Перед началом лечения рекомендуется тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.
• Беременность: данных нет или они ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая эмбриофетальную токсичность у крыс при экспозициях ниже, чем у пациенток, получающих 600 мг два раза в день. Рукапариб может причинить вред плоду, и его не следует применять при беременности, если только этого не требует клиническое состояние женщины. Беременных женщин следует предупредить о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли рукапариб или его метаболиты в грудное молоко человека, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет. На основании исследований на животных нельзя исключить влияние на фертильность, а механизм действия позволяет предположить, что рукапариб может влиять на фертильность человека.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Rubraca оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентки, сообщающие об утомляемости, тошноте или головокружении, должны соблюдать осторожность.

Таблетки Rubraca не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконах из HDPE с полипропиленовой крышкой с индукционным уплотнением, по 60 таблеток в каждом, в картонных пачках по 1 или 2 флакона; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

5 лет.

Отпускается только по рецепту (Rx); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Рукапариб — таблетка, которую принимают дома, поэтому он поставляется пациентке или лечащей клинике по рецепту.