Rucaparib

Rucaparib è un inibitore degli enzimi poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) PARP-1, PARP-2 e PARP-3, che svolgono un ruolo nella riparazione del DNA. Nel contesto della prima linea, l’evidenza di efficacia è lo studio ATHENA, uno studio di fase 3 in doppio cieco e multicentrico su 538 pazienti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario avanzato che erano in risposta alla chemioterapia di prima linea a base di platino e alla chirurgia.

Meccanismo d’azione

• Inibizione e intrappolamento di PARP: in vitro, la citotossicità di rucaparib comporta sia l’inibizione dell’attività enzimatica di PARP sia l’intrappolamento dei complessi PARP–DNA, che aumenta il danno al DNA, l’apoptosi e la morte cellulare.
• Letalità sintetica: rucaparib ha mostrato attività antitumorale in linee cellulari mutate per BRCA in vitro e in vivo, attraverso la perdita simultanea di due vie di riparazione del DNA. La citotossicità e l’attività antitumorale sono risultate maggiori nelle linee cellulari carenti di BRCA1/2 e di altri geni di riparazione del DNA.
• Attività più ampia: rucaparib ha anche ridotto la crescita tumorale in modelli murini di xenotrapianto di tumore umano con o senza carenza di BRCA. DrugBank aggiunge interazioni più deboli con altri membri della famiglia PARP.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’esposizione aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose (da 40 a 500 mg al giorno e da 240 a 840 mg due volte al giorno). Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 1 settimana, con un accumulo dell’AUC da 3,5 a 6,2 volte. A 600 mg due volte al giorno, la Cmax media allo stato stazionario è di 1.940 ng/ml, l’AUC0–12h di 16.900 h·ng/ml e il Tmax di 1,9 ore. La biodisponibilità orale assoluta media era del 36% dopo dosi singole da 12 a 120 mg. Un pasto ricco di grassi ha aumentato la Cmax del 20% e l’AUC0–24h del 38% e ha ritardato il Tmax di 2,5 ore, il che non è clinicamente significativo; le compresse si assumono con o senza cibo.
• Distribuzione: il legame alle proteine nel plasma umano in vitro è del 70,2%. Rucaparib si distribuisce preferenzialmente nei globuli rossi (rapporto sangue/plasma 1,83). Il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato da 113 a 262 l dopo una dose singola per via endovenosa da 12 a 40 mg.
• Metabolismo: in vitro, principalmente da parte di CYP2D6 e, in misura minore, di CYP1A2 e CYP3A4. Un’analisi di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente rilevanti tra i fenotipi di CYP2D6 (metabolizzatori da lenti a ultrarapidi) né tra quelli di CYP1A2. Rucaparib immodificato rappresentava il 64,0% della radioattività plasmatica dopo una dose radiomarcata. Ossidazione, N-demetilazione, N-metilazione, glucuronidazione e N-formilazione sono le principali vie. Il metabolita principale, M324 (18,6% della radioattività plasmatica), è almeno 30 volte meno potente di rucaparib su PARP-1, -2 e -3.
• Eliminazione: DrugBank riporta un’emivita terminale media di circa 26 ore.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in caso di compromissione epatica o renale lieve o moderata (vedere Somministrazione e posologia).

• Trattamento di mantenimento di prima linea del carcinoma ovarico avanzato: in monoterapia in adulti con carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado, avanzato (stadi III e IV secondo la FIGO), in risposta (completa o parziale) dopo il completamento della chemioterapia di prima linea a base di platino.
• Trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino: in monoterapia in adulti con carcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado, recidivante e sensibile al platino, in risposta (completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.

• Ipersensibilità a rucaparib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento, durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Il profilo di sicurezza si basa su 1.594 pazienti trattate con rucaparib in monoterapia per carcinoma ovarico negli studi clinici, con un’esposizione mediana di 7,4 mesi. Le reazioni nel 20% o più delle pazienti sono state nausea, affaticamento/astenia, vomito, anemia, dolore addominale, disgeusia, aumento di ALT e AST, appetito ridotto, diarrea, neutropenia e trombocitopenia. La maggior parte era lieve o moderata (grado 1 o 2). Le reazioni di grado 3 o superiore in più del 5% delle pazienti sono state anemia (25%), aumento di ALT (10%), neutropenia (10%), affaticamento/astenia (9%) e trombocitopenia (7%); l’unica reazione grave in più del 2% è stata l’anemia (5%). Anemia (23%), affaticamento/astenia (15%), nausea (14%), trombocitopenia (14%), neutropenia (10%) e aumento di AST/ALT (10%) hanno più spesso portato a riduzione o interruzione della dose. Le reazioni hanno portato alla sospensione definitiva nel 15% delle pazienti, più spesso trombocitopenia, nausea, anemia e affaticamento/astenia.

Molto comuni (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; appetito ridotto, creatinina ematica aumentata, ipercolesterolemia; disgeusia, capogiro; dispnea; nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale; alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata; reazione di fotosensibilità, eruzione cutanea; affaticamento (inclusi astenia e letargia), piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta; linfopenia, neutropenia febbrile; ipersensibilità (principalmente ipersensibilità, ipersensibilità da farmaco e gonfiore o edema del viso e degli occhi); disidratazione; ostruzione intestinale, stomatite; transaminasi aumentate; eruzione cutanea maculo-papulare, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eritema.

La tabella dell’RCP non elenca altre reazioni per tutti i gradi. Le reazioni di grado 3 o superiore sono state molto comuni per anemia e neutropenia e comuni per trombocitopenia, neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia, sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta, appetito ridotto, disidratazione, ipercolesterolemia, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ostruzione intestinale, aumento di ALT e AST e affaticamento.

Reazioni importanti in dettaglio:

• Tossicità ematologica: anemia, trombocitopenia e neutropenia di qualsiasi grado si sono verificate nel 46%, 26% e 21% delle pazienti e di grado 3 o superiore nel 25%, 7% e 10%. Anemia e trombocitopenia hanno portato alla sospensione nel 2% e nell’1%. La mielosoppressione grave si è generalmente manifestata dopo 2 o più mesi di trattamento.
• Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta: reazioni gravi osservate nello 0,5% delle pazienti durante il trattamento e nel follow-up di 28 giorni, e nell’1,1% di tutte le pazienti incluso il follow-up a lungo termine (3.025 pazienti esposte a rucaparib per via orale). Tutte le pazienti colpite avevano ricevuto in precedenza chemioterapia a base di platino e/o altri agenti che danneggiano il DNA.
• Gastrointestinali: nausea nel 68% e vomito nel 37%, in genere di grado 1 o 2. Il dolore addominale si è verificato nel 39% (34% con placebo, probabilmente correlato alla malattia).
• Enzimi epatici: aumento di ALT o AST nel 39% (grado 3 o superiore nel 10%), entro le prime settimane, reversibile e raramente con aumento della bilirubina. Nessun evento ha soddisfatto i criteri della legge di Hy per il danno epatico indotto da farmaci.
• Creatinina sierica: aumentata nel 17%, per lo più di grado 1 o 2 e senza sintomi, possibilmente per inibizione dei trasportatori renali MATE1 e MATE2-K.
• Fotosensibilità: 10% delle pazienti, per lo più di basso grado (0,2% di grado 3 o superiore).
• Pazienti anziane e compromissione renale: nelle pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’aumento della creatinina (33%), il capogiro (19%), il prurito (16%) e la compromissione della memoria (4%) sono stati più frequenti che nelle pazienti più giovani. In caso di compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–59 ml/min), anemia (34%), neutropenia (13%), trombocitopenia (12%), affaticamento/astenia (12%) e aumento di AST/ALT (12%) di grado 3 o superiore sono stati più frequenti che con funzione renale normale.

• Inibitori o induttori forti di CYP3A4: rucaparib è metabolizzato in vitro principalmente da CYP2D6, con contributi minori di CYP1A2 e CYP3A4, ma non si può escludere un ruolo significativo di CYP3A4 in vivo. Usare cautela con inibitori o induttori forti di CYP3A4. DrugBank consiglia cautela con i prodotti a base di pompelmo (che possono aumentare i livelli) e con l’erba di San Giovanni (che può ridurli).
• P-gp e BCRP: rucaparib è un substrato di entrambi in vitro. Usare cautela con gli inibitori forti della P-gp.
• Substrati di CYP1A2 (rucaparib è un inibitore moderato): l’esposizione alla caffeina è aumentata di 2,55 volte. Per i substrati con indice terapeutico ristretto (per esempio tizanidina, teofillina) si può considerare un aggiustamento della dose con monitoraggio clinico.
• Substrati di CYP2C9 (inibitore lieve): l’esposizione al S-warfarin è aumentata di 1,49 volte. Per i substrati con indice ristretto (per esempio warfarin, fenitoina) si può considerare un aggiustamento della dose; si deve considerare un monitoraggio aggiuntivo dell’INR per il warfarin e dei livelli del farmaco per la fenitoina.
• Substrati di CYP2C19 (inibitore lieve): l’esposizione all’omeprazolo è aumentata di 1,55 volte; è probabile che l’effetto sugli inibitori di pompa protonica sia modesto e non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose.
• Substrati di CYP3A (inibitore lieve): un substrato sonda sensibile di CYP3A è aumentato di 1,38 volte. Cautela con i substrati a indice ristretto come alfentanil, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus e terfenadina; si può considerare un aggiustamento della dose in base alle reazioni osservate.
• Contraccettivi orali: l’esposizione a etinilestradiolo è aumentata di 1,43 volte e quella di levonorgestrel di 1,56 volte; non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.
• Substrati di BCRP e P-gp: l’esposizione a rosuvastatina è aumentata di 1,35 volte e quella di digossina di 1,20 volte; non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.
• Metformina: rucaparib inibisce fortemente i trasportatori MATE1 e MATE2-K, moderatamente OCT1 e debolmente OCT2 (in vitro), il che potrebbe ridurre l’eliminazione renale e la captazione epatica della metformina. Si consiglia cautela.
• Substrati di UGT1A1: rucaparib inibisce debolmente UGT1A1. Cautela con irinotecan nelle pazienti con la variante UGT1A1*28 (metabolizzatori lenti), perché l’esposizione al suo metabolita attivo SN-38 e la tossicità correlata possono aumentare.
• Altri enzimi: in vitro, rucaparib è un debole inibitore di CYP2C8 e CYP2D6 e riduce l’espressione di CYP2B6.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse si assumono per via orale, con o senza cibo, a distanza di circa 12 ore. Il trattamento di mantenimento deve iniziare entro e non oltre 8 settimane dopo l’ultima dose del regime contenente platino.

Dose raccomandata

• 600 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale 1.200 mg), ovvero due compresse da 300 mg due volte al giorno.
• Mantenimento di prima linea del carcinoma ovarico avanzato: fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o completamento di 2 anni di trattamento.
• Mantenimento del carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Le reazioni da moderate a gravi (CTCAE grado 3 o 4), come neutropenia, anemia e trombocitopenia, si gestiscono interrompendo e/o riducendo la dose. Altre reazioni non ematologiche da moderate a gravi, come nausea e vomito, possono essere gestite allo stesso modo se il trattamento sintomatico non le controlla.
• Livelli di dose: dose iniziale 600 mg due volte al giorno (due compresse da 300 mg); prima riduzione 500 mg due volte al giorno (due compresse da 250 mg); seconda riduzione 400 mg due volte al giorno (due compresse da 200 mg); terza riduzione 300 mg due volte al giorno (una compressa da 300 mg).
• L’aumento di AST/ALT si verifica precocemente ed è in genere transitorio. Gli aumenti di grado da 1 a 3 possono essere gestiti senza modificare la dose o con interruzione e/o riduzione. Per il grado 3 senza altri segni di disfunzione epatica, si controllano i test di funzionalità epatica ogni settimana fino al grado 2 o inferiore e si continua rucaparib purché la bilirubina sia inferiore al limite superiore della norma e la fosfatasi alcalina sia inferiore a 3 volte il limite superiore; si interrompe se AST/ALT non sono scese al grado 2 o inferiore entro 2 settimane, quindi si riprende alla stessa dose o a una dose ridotta. Per il grado 4, si interrompe fino al grado 2 o inferiore, poi si riprende a una dose ridotta e si controllano i test di funzionalità epatica ogni settimana per 3 settimane.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale a 65 anni o più. Non si può escludere una maggiore sensibilità di alcune pazienti anziane e i dati clinici sono limitati a 75 anni o più.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale in caso di compromissione lieve o moderata, ma le pazienti con compromissione moderata sono monitorate attentamente per la funzionalità epatica e le reazioni. Non esistono dati clinici nella compromissione grave (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma), quindi rucaparib non è raccomandato.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale in caso di compromissione lieve o moderata. Non esistono dati clinici nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), quindi non è raccomandato e può essere usato solo se il beneficio potenziale supera il rischio. La funzionalità renale e le reazioni sono monitorate attentamente nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata, si riprende con la dose successiva programmata. Se il vomito segue una dose, non la si deve riassumere; si assume la dose successiva programmata.

Tossicità ematologica

La mielosoppressione (anemia, neutropenia, trombocitopenia) compare tipicamente per la prima volta dopo da 8 a 10 settimane di trattamento e può essere gestita con la normale assistenza medica e/o con l’aggiustamento della dose nei casi più gravi. Si raccomanda un emocromo completo prima di iniziare e poi ogni mese. Il trattamento non deve iniziare finché la paziente non si è ripresa dalla tossicità ematologica della chemioterapia precedente (grado 1 o inferiore). Per i valori ematici bassi si applicano le cure di supporto e le linee guida della struttura. Rubraca viene interrotto o la dose viene ridotta e l’emocromo viene controllato ogni settimana fino al recupero; se i valori non sono tornati al grado 1 o migliore dopo 4 settimane, la paziente viene inviata a un ematologo.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta

Sono stati segnalati casi di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta, inclusi casi fatali; in queste pazienti il trattamento era durato da meno di 2 mesi a circa 6 anni. In caso di sospetto, la paziente viene inviata a un ematologo per accertamenti, tra cui l’analisi del midollo osseo e il prelievo di sangue per la citogenetica. Se viene confermata dopo l’indagine di una tossicità ematologica prolungata, Rubraca viene sospeso.

Fotosensibilità

Le pazienti possono scottarsi più facilmente. Devono evitare la luce solare diretta e, all’aperto, indossare un cappello e indumenti protettivi e usare una crema solare e un balsamo per le labbra con un fattore di protezione solare pari o superiore a 50.

Nausea e vomito

Sono frequenti, in genere di basso grado, e possono essere gestiti con la riduzione o l’interruzione della dose. Si possono usare antiemetici come gli antagonisti del 5-HT3, desametasone, aprepitant e fosaprepitant, e se ne può considerare l’uso preventivo prima di iniziare. Una gestione proattiva aiuta a evitare nausea e vomito prolungati o gravi e complicanze come la disidratazione o l’ospedalizzazione.

Ostruzione intestinale

Negli studi clinici nel carcinoma ovarico, il 3,5% delle pazienti trattate con rucaparib ha avuto un evento grave di ostruzione intestinale, fatale in 1 paziente (meno dello 0,1%); la malattia di base può avere un ruolo. In caso di sospetta ostruzione sono necessari una valutazione diagnostica tempestiva e un trattamento appropriato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione e test di gravidanza: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Prima di iniziare è raccomandato un test di gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo.
• Gravidanza: non ci sono dati o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, inclusa tossicità embrio-fetale nei ratti a esposizioni inferiori a quelle delle pazienti che assumono 600 mg due volte al giorno. Rucaparib può causare danno fetale e non deve essere usato in gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non lo richieda. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se rucaparib o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento è controindicato durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati sull’uomo. Non si può escludere un effetto sulla fertilità sulla base degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione suggerisce che rucaparib possa influire sulla fertilità umana.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Rubraca ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Le pazienti che riferiscono affaticamento, nausea o capogiro devono prestare attenzione.

Le compresse di Rubraca non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in flaconi in HDPE con chiusura in polipropilene con sigillo a induzione, ciascuno contenente 60 compresse, in astucci da 1 o 2 flaconi; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

5 anni.

Richiesta prescrizione medica (Rx), con trattamento iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Rucaparib è una compressa assunta a domicilio, quindi viene fornito su prescrizione alla paziente o alla clinica che l’ha in cura.