Rucaparib

Le rucaparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) PARP-1, PARP-2 et PARP-3, qui jouent un rôle dans la réparation de l’ADN. En première ligne, les données d’efficacité proviennent d’ATHENA, un essai de phase 3 en double aveugle et multicentrique chez 538 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif avancé, qui répondaient à une chimiothérapie de première ligne à base de platine et à la chirurgie.

Mécanisme d’action

• Inhibition et piégeage de PARP : in vitro, la cytotoxicité du rucaparib implique à la fois l’inhibition de l’activité enzymatique de PARP et le piégeage des complexes PARP–ADN, ce qui augmente les lésions de l’ADN, l’apoptose et la mort cellulaire.
• Létalité synthétique : le rucaparib a montré une activité antitumorale dans des lignées cellulaires mutées BRCA in vitro et in vivo, par la perte simultanée de deux voies de réparation de l’ADN. La cytotoxicité et l’activité antitumorale étaient plus marquées dans les lignées cellulaires déficientes en BRCA1/2 et en d’autres gènes de réparation de l’ADN.
• Activité plus large : le rucaparib a aussi réduit la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffe murins de cancer humain avec ou sans déficience en BRCA. DrugBank ajoute des interactions plus faibles avec d’autres membres de la famille PARP.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’exposition augmente à peu près proportionnellement à la dose (40 à 500 mg par jour et 240 à 840 mg deux fois par jour). L’état d’équilibre est atteint après 1 semaine, avec une accumulation de l’ASC de 3,5 à 6,2 fois. À 600 mg deux fois par jour, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre est de 1 940 ng/ml, l’ASC0–12h de 16 900 h·ng/ml et le Tmax de 1,9 heure. La biodisponibilité orale absolue moyenne était de 36 % après des doses uniques de 12 à 120 mg. Un repas riche en graisses a augmenté la Cmax de 20 % et l’ASC0–24h de 38 % et retardé le Tmax de 2,5 heures, ce qui n’est pas cliniquement significatif ; les comprimés se prennent pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : la liaison aux protéines dans le plasma humain in vitro est de 70,2 %. Le rucaparib se distribue préférentiellement dans les globules rouges (rapport sang/plasma de 1,83). Le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 113 à 262 l après une dose intraveineuse unique de 12 à 40 mg.
• Métabolisme : in vitro, principalement par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP1A2 et le CYP3A4. Une analyse de population n’a pas mis en évidence de différences cliniquement pertinentes entre les phénotypes du CYP2D6 (métaboliseurs lents à ultrarapides) ni entre ceux du CYP1A2. Le rucaparib inchangé représentait 64,0 % de la radioactivité plasmatique après une dose radiomarquée. L’oxydation, la N-déméthylation, la N-méthylation, la glucuronidation et la N-formylation sont les principales voies. Le principal métabolite, le M324 (18,6 % de la radioactivité plasmatique), est au moins 30 fois moins puissant que le rucaparib sur PARP-1, -2 et -3.
• Élimination : DrugBank indique une demi-vie terminale moyenne d’environ 26 heures.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée (voir Administration et posologie).

• Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé : en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade, avancé (stades III et IV de la FIGO), en réponse (complète ou partielle) après la fin d’une chimiothérapie de première ligne à base de platine.
• Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire en rechute sensible aux sels de platine : en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade, en rechute et sensible aux sels de platine, en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

• Hypersensibilité au rucaparib ou à l’un des excipients.
• Allaitement, pendant le traitement et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Le profil de sécurité repose sur 1 594 patientes traitées par rucaparib en monothérapie pour un cancer de l’ovaire dans des essais cliniques, avec une exposition médiane de 7,4 mois. Les effets observés chez 20 % ou plus des patientes ont été les nausées, la fatigue/l’asthénie, les vomissements, l’anémie, les douleurs abdominales, la dysgueusie, l’augmentation de l’ALAT et de l’ASAT, la diminution de l’appétit, la diarrhée, la neutropénie et la thrombocytopénie. La plupart étaient légers ou modérés (grade 1 ou 2). Les effets de grade 3 ou supérieur chez plus de 5 % des patientes ont été l’anémie (25 %), l’augmentation de l’ALAT (10 %), la neutropénie (10 %), la fatigue/l’asthénie (9 %) et la thrombocytopénie (7 %) ; le seul effet grave chez plus de 2 % a été l’anémie (5 %). L’anémie (23 %), la fatigue/l’asthénie (15 %), les nausées (14 %), la thrombocytopénie (14 %), la neutropénie (10 %) et l’augmentation de l’ASAT/ALAT (10 %) ont le plus souvent entraîné une réduction ou une interruption de la dose. Les effets ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 15 % des patientes, le plus souvent la thrombocytopénie, les nausées, l’anémie et la fatigue/l’asthénie.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie ; diminution de l’appétit, augmentation de la créatinine sanguine, hypercholestérolémie ; dysgueusie, sensations vertigineuses ; dyspnée ; nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale ; augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase ; réaction de photosensibilité, éruption cutanée ; fatigue (y compris asthénie et léthargie), pyrexie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ; lymphopénie, neutropénie fébrile ; hypersensibilité (principalement hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse et gonflement ou œdème du visage et des yeux) ; déshydratation ; occlusion intestinale, stomatite ; augmentation des transaminases ; éruption maculo-papuleuse, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème.

Le tableau du RCP ne mentionne aucun autre effet pour tous les grades. Les effets de grade 3 ou supérieur ont été très fréquents pour l’anémie et la neutropénie, et fréquents pour la thrombocytopénie, la neutropénie fébrile, la leucopénie, la lymphopénie, le syndrome myélodysplasique/la leucémie myéloïde aiguë, la diminution de l’appétit, la déshydratation, l’hypercholestérolémie, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la douleur abdominale, l’occlusion intestinale, l’augmentation de l’ALAT et de l’ASAT, et la fatigue.

Effets importants plus en détail :

• Toxicité hématologique : l’anémie, la thrombocytopénie et la neutropénie de tout grade sont survenues chez 46 %, 26 % et 21 % des patientes, et de grade 3 ou supérieur chez 25 %, 7 % et 10 %. L’anémie et la thrombocytopénie ont entraîné l’arrêt du traitement chez 2 % et 1 %. Une myélosuppression sévère est généralement apparue après 2 mois de traitement ou plus.
• Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë : effets graves observés chez 0,5 % des patientes pendant le traitement et lors du suivi de 28 jours, et chez 1,1 % de l’ensemble des patientes y compris lors du suivi à long terme (3 025 patientes exposées au rucaparib par voie orale). Toutes les patientes touchées avaient reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et/ou d’autres agents endommageant l’ADN.
• Gastro-intestinaux : nausées chez 68 % et vomissements chez 37 %, généralement de grade 1 ou 2. Des douleurs abdominales sont survenues chez 39 % (34 % sous placebo, probablement liées à la maladie).
• Enzymes hépatiques : augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT chez 39 % (grade 3 ou supérieur chez 10 %), dans les premières semaines, réversible et rarement accompagnée d’une augmentation de la bilirubine. Aucun événement ne remplissait les critères de la loi de Hy pour l’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse.
• Créatinine sérique : augmentée chez 17 %, le plus souvent de grade 1 ou 2 et sans symptômes, éventuellement par inhibition des transporteurs rénaux MATE1 et MATE2-K.
• Photosensibilité : 10 % des patientes, le plus souvent de bas grade (0,2 % de grade 3 ou supérieur).
• Patientes âgées et insuffisance rénale : chez les patientes de 75 ans ou plus, l’augmentation de la créatinine (33 %), les sensations vertigineuses (19 %), le prurit (16 %) et les troubles de la mémoire (4 %) étaient plus fréquents que chez les patientes plus jeunes. En cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30–59 ml/min), l’anémie (34 %), la neutropénie (13 %), la thrombocytopénie (12 %), la fatigue/l’asthénie (12 %) et l’augmentation de l’ASAT/ALAT (12 %) de grade 3 ou supérieur étaient plus fréquentes qu’avec une fonction rénale normale.

• Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 : le rucaparib est métabolisé in vitro principalement par le CYP2D6, avec des contributions moindres du CYP1A2 et du CYP3A4, mais un rôle important du CYP3A4 in vivo ne peut être exclu. La prudence est de mise avec les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4. DrugBank recommande la prudence avec les produits à base de pamplemousse (qui peuvent augmenter les concentrations) et le millepertuis (qui peut les diminuer).
• P-gp et BCRP : le rucaparib est un substrat des deux in vitro. La prudence est de mise avec les inhibiteurs puissants de la P-gp.
• Substrats du CYP1A2 (le rucaparib est un inhibiteur modéré) : l’exposition à la caféine a été multipliée par 2,55. Pour les substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple la tizanidine, la théophylline), un ajustement de la dose avec une surveillance clinique peut être envisagé.
• Substrats du CYP2C9 (inhibiteur faible) : l’exposition à la S-warfarine a été multipliée par 1,49. Pour les substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple la warfarine, la phénytoïne), un ajustement de la dose peut être envisagé ; une surveillance supplémentaire de l’INR pour la warfarine et une surveillance des concentrations du médicament pour la phénytoïne doivent être envisagées.
• Substrats du CYP2C19 (inhibiteur faible) : l’exposition à l’oméprazole a été multipliée par 1,55 ; l’effet sur les inhibiteurs de la pompe à protons est probablement faible et aucun ajustement de la dose n’est jugé nécessaire.
• Substrats du CYP3A (inhibiteur faible) : un substrat sonde sensible du CYP3A a été multiplié par 1,38. Prudence avec les substrats à marge thérapeutique étroite tels que l’alfentanil, l’astémizole, le cisapride, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus et la terfénadine ; un ajustement de la dose peut être envisagé selon les effets observés.
• Contraceptifs oraux : l’exposition à l’éthinylestradiol a été multipliée par 1,43 et celle du lévonorgestrel par 1,56 ; aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
• Substrats de la BCRP et de la P-gp : l’exposition à la rosuvastatine a été multipliée par 1,35 et celle de la digoxine par 1,20 ; aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
• Metformine : le rucaparib inhibe fortement les transporteurs MATE1 et MATE2-K, modérément OCT1 et faiblement OCT2 (in vitro), ce qui pourrait diminuer l’élimination rénale et la captation hépatique de la metformine. La prudence est recommandée.
• Substrats de l’UGT1A1 : le rucaparib inhibe faiblement l’UGT1A1. Prudence avec l’irinotécan chez les patientes porteuses du variant UGT1A1*28 (métaboliseurs lents), car l’exposition à son métabolite actif, le SN-38, et la toxicité associée peuvent augmenter.
• Autres enzymes : in vitro, le rucaparib est un inhibiteur faible du CYP2C8 et du CYP2D6 et diminue l’expression du CYP2B6.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés se prennent par voie orale, pendant ou en dehors des repas, à environ 12 heures d’intervalle. Le traitement d’entretien doit débuter au plus tard 8 semaines après la dernière dose du schéma contenant du platine.

Dose recommandée

• 600 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1 200 mg), soit deux comprimés de 300 mg deux fois par jour.
• Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé : jusqu’à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la fin de 2 ans de traitement.
• Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire en rechute sensible aux sels de platine : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Les effets modérés à sévères (grade 3 ou 4 des CTCAE), comme la neutropénie, l’anémie et la thrombocytopénie, sont pris en charge par l’interruption et/ou la réduction de la dose. Les autres effets non hématologiques modérés à sévères, comme les nausées et les vomissements, peuvent être pris en charge de la même façon si le traitement symptomatique ne les contrôle pas.
• Paliers de dose : dose initiale de 600 mg deux fois par jour (deux comprimés de 300 mg) ; première réduction à 500 mg deux fois par jour (deux comprimés de 250 mg) ; deuxième réduction à 400 mg deux fois par jour (deux comprimés de 200 mg) ; troisième réduction à 300 mg deux fois par jour (un comprimé de 300 mg).
• Une augmentation de l’ASAT/ALAT survient tôt et est généralement transitoire. Les élévations de grade 1 à 3 peuvent être prises en charge sans modification de la dose ou avec une interruption et/ou une réduction. Pour le grade 3 sans autre signe de dysfonctionnement hépatique, le bilan hépatique est contrôlé chaque semaine jusqu’au grade 2 ou inférieur et le rucaparib est poursuivi à condition que la bilirubine soit inférieure à la limite supérieure de la normale et les phosphatases alcalines inférieures à 3 fois la limite supérieure ; le traitement est interrompu si les taux d’ASAT/ALAT ne sont pas redescendus au grade 2 ou inférieur en 2 semaines, puis repris à la même dose ou à une dose réduite. Pour le grade 4, le traitement est interrompu jusqu’au grade 2 ou inférieur, puis repris à une dose réduite, et le bilan hépatique est contrôlé chaque semaine pendant 3 semaines.

Populations particulières

• Patientes âgées : pas d’ajustement de la dose initiale à partir de 65 ans. Une sensibilité plus grande de certaines patientes âgées ne peut être exclue, et les données cliniques sont limitées à partir de 75 ans.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée, mais les patientes présentant une insuffisance modérée sont surveillées attentivement pour la fonction hépatique et les effets. Il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale) ; le rucaparib n’est donc pas recommandé.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée. Il n’existe pas de données cliniques en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ; il n’est donc pas recommandé et ne peut être utilisé que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque. La fonction rénale et les effets sont surveillés attentivement en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée, reprendre avec la prochaine dose prévue. Si des vomissements suivent une dose, ne pas la reprendre ; prendre la prochaine dose prévue.

Toxicité hématologique

La myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) apparaît typiquement pour la première fois après 8 à 10 semaines de traitement et peut être prise en charge par les soins médicaux habituels et/ou, dans les cas plus sévères, par un ajustement de la dose. Une numération formule sanguine complète est conseillée avant le début du traitement puis tous les mois. Le traitement ne doit pas être débuté tant que la patiente ne s’est pas remise de la toxicité hématologique d’une chimiothérapie antérieure (grade 1 ou inférieur). Les soins de support et les recommandations de l’établissement s’appliquent en cas de numération sanguine basse. Rubraca est interrompu ou la dose est réduite, et la numération sanguine est contrôlée chaque semaine jusqu’à la récupération ; si la numération n’est pas revenue au grade 1 ou mieux après 4 semaines, la patiente est adressée à un hématologue.

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë

Des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aiguë, y compris des cas mortels, ont été rapportés ; chez ces patientes, le traitement avait duré de moins de 2 mois à environ 6 ans. En cas de suspicion, la patiente est adressée à un hématologue pour des examens, comprenant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour la cytogénétique. Si le diagnostic est confirmé après l’investigation d’une toxicité hématologique prolongée, Rubraca est arrêté.

Photosensibilité

Les patientes peuvent avoir des coups de soleil plus facilement. Elles doivent éviter la lumière directe du soleil et, en extérieur, porter un chapeau et des vêtements protecteurs et utiliser une crème solaire et un baume à lèvres avec un indice de protection solaire de 50 ou plus.

Nausées et vomissements

Ils sont fréquents, généralement de bas grade, et peuvent être pris en charge par une réduction ou une interruption de la dose. Des antiémétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3, la dexaméthasone, l’aprépitant et le fosaprépitant peuvent être utilisés, et peuvent être envisagés à titre préventif avant le début du traitement. Une prise en charge proactive aide à éviter des nausées et des vomissements prolongés ou sévères et des complications comme la déshydratation ou l’hospitalisation.

Occlusion intestinale

Dans les essais cliniques dans le cancer de l’ovaire, 3,5 % des patientes traitées par rucaparib ont présenté un événement grave d’occlusion intestinale, d’issue fatale chez 1 patiente (moins de 0,1 %) ; la maladie sous-jacente peut jouer un rôle. En cas de suspicion d’occlusion, une évaluation diagnostique rapide et un traitement approprié sont nécessaires.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception et test de grossesse : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose. Un test de grossesse avant le début du traitement est recommandé chez les femmes en capacité de procréer.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou elles sont limitées. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une toxicité embryofœtale chez le rat à des expositions inférieures à celles des patientes recevant 600 mg deux fois par jour. Le rucaparib peut être nocif pour le fœtus et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le rucaparib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Un effet sur la fertilité ne peut être exclu d’après les études chez l’animal, et le mécanisme d’action suggère que le rucaparib peut affecter la fertilité humaine.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Rubraca a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes qui signalent une fatigue, des nausées ou des sensations vertigineuses doivent être prudentes.

Les comprimés de Rubraca ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en flacons en PEHD avec une fermeture en polypropylène munie d’un opercule de scellage par induction, contenant chacun 60 comprimés, en boîtes de 1 ou 2 flacons ; tous les conditionnements ne sont pas forcément commercialisés.

5 ans.

Soumis à prescription médicale (Rx), avec un traitement initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le rucaparib est un comprimé pris à domicile ; il est donc délivré sur ordonnance à la patiente ou à la clinique qui la prend en charge.