Рукапариб

Рукапариб — інгібітор ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімераз (PARP) PARP-1, PARP-2 та PARP-3, які відіграють роль у репарації ДНК. У терапії першої лінії дані щодо ефективності отримано в дослідженні ATHENA — подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні 3 фази за участю 538 пацієнток із поширеним раком яєчника, маткової труби або первинним раком очеревини, у яких була відповідь на хіміотерапію першої лінії на основі препаратів платини та хірургічне лікування.

Механізм дії

• Інгібування PARP і захоплення PARP: in vitro цитотоксичність рукапарибу включає як інгібування ферментативної активності PARP, так і захоплення комплексів PARP–ДНК, що посилює пошкодження ДНК, апоптоз і загибель клітин.
• Синтетична летальність: рукапариб виявляв протипухлинну активність у клітинних лініях з мутацією BRCA in vitro та in vivo завдяки одночасній втраті двох шляхів репарації ДНК. Цитотоксичність і протипухлинна активність були вищими в клітинних лініях з дефіцитом BRCA1/2 та інших генів репарації ДНК.
• Ширша активність: рукапариб також зменшував ріст пухлини в мишачих ксенотрансплантатних моделях раку людини як з дефіцитом BRCA, так і без нього. DrugBank додатково вказує на слабші взаємодії з іншими представниками родини PARP.

Фармакокінетика

• Абсорбція: експозиція зростає приблизно пропорційно дозі (від 40 до 500 мг на добу та від 240 до 840 мг двічі на день). Рівноважний стан досягається через 1 тиждень, при цьому AUC накопичується у 3,5–6,2 раза. При дозі 600 мг двічі на день середня Cmax у рівноважному стані становить 1 940 нг/мл, AUC0–12h — 16 900 год·нг/мл, Tmax — 1,9 години. Середня абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становила 36 % після одноразових доз від 12 до 120 мг. Прийом їжі з високим вмістом жиру збільшив Cmax на 20 % та AUC0–24h на 38 % і відстрочив Tmax на 2,5 години, що не має клінічного значення; таблетки приймають незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми людини in vitro становить 70,2 %. Рукапариб переважно розподіляється в еритроцити (співвідношення концентрацій у крові та плазмі 1,83). Об’єм розподілу в рівноважному стані становив від 113 до 262 л після одноразової внутрішньовенної дози від 12 до 40 мг.
• Метаболізм: in vitro переважно CYP2D6 і меншою мірою CYP1A2 та CYP3A4. Популяційний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей між фенотипами CYP2D6 (від повільних до ультрашвидких метаболізаторів) або фенотипами CYP1A2. Незмінений рукапариб становив 64,0 % радіоактивності плазми після прийому радіоактивно міченої дози. Основні шляхи — окиснення, N-деметилювання, N-метилювання, глюкуронідація та N-формілювання. Основний метаболіт M324 (18,6 % радіоактивності плазми) щонайменше в 30 разів менш активний, ніж рукапариб, щодо PARP-1, -2 і -3.
• Виведення: за даними DrugBank, середній термінальний період напіввиведення становить близько 26 годин.
• Особливі групи пацієнтів: при легкому або помірному порушенні функції печінки чи нирок корекція початкової дози не потрібна (див. Застосування та дозування).

• Підтримуюче лікування першої лінії при поширеному раку яєчника: як монотерапія в дорослих із поширеним (стадії III і IV за FIGO) епітеліальним раком яєчника, маткової труби або первинним раком очеревини високого ступеня злоякісності, у яких спостерігається відповідь (повна або часткова) після завершення хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини.
• Підтримуюче лікування платиночутливого рецидиву раку яєчника: як монотерапія в дорослих із платиночутливим рецидивом епітеліального раку яєчника, маткової труби або первинного раку очеревини високого ступеня злоякісності, у яких спостерігається відповідь (повна або часткова) на хіміотерапію на основі препаратів платини.

• Гіперчутливість до рукапарибу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування під час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози.

Профіль безпеки ґрунтується на даних 1 594 пацієнток, які отримували рукапариб у монотерапії з приводу раку яєчника в клінічних дослідженнях; медіана тривалості експозиції становила 7,4 місяця. Реакції, що виникали у 20 % і більше пацієнток: нудота, втомлюваність/астенія, блювання, анемія, біль у животі, дисгевзія, підвищення АЛТ і АСТ, зниження апетиту, діарея, нейтропенія та тромбоцитопенія. Більшість із них були легкими або помірними (ступінь 1 або 2). Реакції ступеня 3 або вище більш ніж у 5 % пацієнток: анемія (25 %), підвищення АЛТ (10 %), нейтропенія (10 %), втомлюваність/астенія (9 %) та тромбоцитопенія (7 %); єдиною серйозною реакцією більш ніж у 2 % була анемія (5 %). Найчастіше до зниження дози або перерви в лікуванні призводили анемія (23 %), втомлюваність/астенія (15 %), нудота (14 %), тромбоцитопенія (14 %), нейтропенія (10 %) та підвищення АСТ/АЛТ (10 %). Реакції призвели до остаточної відміни лікування у 15 % пацієнток, найчастіше це були тромбоцитопенія, нудота, анемія та втомлюваність/астенія.

Дуже часті (≥1/10): анемія, тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія; зниження апетиту, підвищення креатиніну в крові, гіперхолестеринемія; дисгевзія, запаморочення; задишка; нудота, блювання, діарея, диспепсія, біль у животі; підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрансферази; реакція фоточутливості, висип; втомлюваність (включно з астенією та летаргією), гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз; лімфопенія, фебрильна нейтропенія; гіперчутливість (переважно гіперчутливість, лікарська гіперчутливість та набряк обличчя й очей); зневоднення; кишкова непрохідність, стоматит; підвищення трансаміназ; макуло-папульозний висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, еритема.

У таблиці SmPC для всіх ступенів інших реакцій не зазначено. Реакції ступеня 3 або вище були дуже частими при анемії та нейтропенії і частими при тромбоцитопенії, фебрильній нейтропенії, лейкопенії, лімфопенії, мієлодиспластичному синдромі/гострому мієлоїдному лейкозі, зниженні апетиту, зневодненні, гіперхолестеринемії, нудоті, блюванні, діареї, болю в животі, кишковій непрохідності, підвищенні АЛТ і АСТ та втомлюваності.

Важливі реакції докладніше:

• Гематологічна токсичність: анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія будь-якого ступеня виникали у 46 %, 26 % і 21 % пацієнток, а ступеня 3 або вище — у 25 %, 7 % і 10 %. Анемія та тромбоцитопенія призвели до відміни лікування у 2 % і 1 %. Тяжка мієлосупресія, як правило, розвивалася після 2 і більше місяців лікування.
• Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз: серйозні реакції, що спостерігалися у 0,5 % пацієнток під час лікування та в 28-денний період подальшого спостереження і у 1,1 % усіх пацієнток з урахуванням тривалого спостереження (3 025 пацієнток, які отримували пероральний рукапариб). У всіх пацієнток із цими реакціями раніше проводили хіміотерапію препаратами платини та/або застосовували інші засоби, що пошкоджують ДНК.
• Шлунково-кишкові реакції: нудота у 68 % та блювання у 37 %, як правило, ступеня 1 або 2. Біль у животі виникав у 39 % (34 % при прийомі плацебо, імовірно, пов’язаний із захворюванням).
• Печінкові ферменти: підвищення АЛТ або АСТ у 39 % (ступеня 3 або вище — у 10 %) протягом перших тижнів, оборотне та рідко з підвищенням білірубіну. Жодна подія не відповідала критеріям закону Хая щодо лікарського ураження печінки.
• Креатинін сироватки: підвищений у 17 %, переважно ступеня 1 або 2 і без симптомів, можливо, внаслідок інгібування ниркових транспортерів MATE1 та MATE2-K.
• Фоточутливість: у 10 % пацієнток, переважно низького ступеня (0,2 % ступеня 3 або вище).
• Пацієнтки літнього віку та ниркова недостатність: у пацієнток віком 75 років і старше підвищення креатиніну (33 %), запаморочення (19 %), свербіж (16 %) та порушення пам’яті (4 %) траплялися частіше, ніж у молодших. При помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30–59 мл/хв) анемія (34 %), нейтропенія (13 %), тромбоцитопенія (12 %), втомлюваність/астенія (12 %) та підвищення АСТ/АЛТ (12 %) ступеня 3 або вище траплялися частіше, ніж при нормальній функції нирок.

• Сильні інгібітори або індуктори CYP3A4: рукапариб in vitro метаболізується переважно CYP2D6, з меншим внеском CYP1A2 та CYP3A4, але суттєву роль CYP3A4 in vivo виключити не можна. З сильними інгібіторами або індукторами CYP3A4 слід бути обережними. DrugBank радить обережність із продуктами з грейпфрута (які можуть підвищувати концентрації) і звіробоєм (який може їх знижувати).
• P-gp і BCRP: рукапариб in vitro є субстратом обох. З сильними інгібіторами P-gp слід бути обережними.
• Субстрати CYP1A2 (рукапариб — помірний інгібітор): експозиція кофеїну зросла в 2,55 раза. Для субстратів із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, тизанідин, теофілін) можна розглянути корекцію дози з клінічним спостереженням.
• Субстрати CYP2C9 (слабкий інгібітор): експозиція S-варфарину зросла в 1,49 раза. Для субстратів із вузьким індексом (наприклад, варфарин, фенітоїн) можна розглянути корекцію дози; слід розглянути додатковий контроль МНВ при застосуванні варфарину та контроль концентрації препарату при застосуванні фенітоїну.
• Субстрати CYP2C19 (слабкий інгібітор): експозиція омепразолу зросла в 1,55 раза; вплив на інгібітори протонної помпи, імовірно, невеликий, і корекція дози не вважається необхідною.
• Субстрати CYP3A (слабкий інгібітор): чутливий субстрат-зонд CYP3A показав підвищення в 1,38 раза. Обережність із субстратами з вузьким індексом, такими як альфентаніл, астемізол, цизаприд, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус і терфенадин; корекцію дози можна розглянути залежно від спостережуваних реакцій.
• Пероральні контрацептиви: експозиція етинілестрадіолу зросла в 1,43 раза, а левоноргестрелу — в 1,56 раза; корекція дози не рекомендується.
• Субстрати BCRP і P-gp: експозиція розувастатину зросла в 1,35 раза, а дигоксину — в 1,20 раза; корекція дози не рекомендується.
• Метформін: рукапариб сильно інгібує транспортери MATE1 і MATE2-K, помірно — OCT1 і слабко — OCT2 (in vitro), що може знижувати ниркове виведення метформіну та його захоплення печінкою. Рекомендується обережність.
• Субстрати UGT1A1: рукапариб слабко інгібує UGT1A1. Обережність з іринотеканом у пацієнток з варіантом UGT1A1*28 (повільні метаболізатори), оскільки експозиція його активного метаболіту SN-38 і пов’язана з ним токсичність можуть зрости.
• Інші ферменти: in vitro рукапариб є слабким інгібітором CYP2C8 і CYP2D6 та знижує експресію CYP2B6.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки приймають перорально, незалежно від прийому їжі, з інтервалом близько 12 годин. Підтримуюче лікування слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тижнів після останньої дози схеми лікування препаратами платини.

Рекомендована доза

• 600 мг двічі на день (загальна добова доза 1 200 мг), тобто дві таблетки по 300 мг двічі на день.
• Підтримуюче лікування першої лінії при поширеному раку яєчника: до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або завершення 2 років лікування.
• Підтримуюче лікування платиночутливого рецидиву раку яєчника: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

• Реакції середньої тяжкості та тяжкі (ступінь 3 або 4 за CTCAE), такі як нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія, коригують перервою в лікуванні та/або зниженням дози. Інші негематологічні реакції середньої тяжкості та тяжкі, такі як нудота та блювання, можна коригувати так само, якщо симптоматичне лікування не допомагає.
• Ступені дози: початкова доза 600 мг двічі на день (дві таблетки по 300 мг); перше зниження — 500 мг двічі на день (дві таблетки по 250 мг); друге зниження — 400 мг двічі на день (дві таблетки по 200 мг); третє зниження — 300 мг двічі на день (одна таблетка 300 мг).
• Підвищення АСТ/АЛТ виникає рано і, як правило, має транзиторний характер. Підвищення ступеня від 1 до 3 можна коригувати без зміни дози або з перервою та/або зниженням дози. При ступені 3 без інших ознак печінкової дисфункції печінкові проби перевіряють щотижня до ступеня 2 або нижче і продовжують прийом рукапарибу за умови, що білірубін нижчий за верхню межу норми, а лужна фосфатаза нижча за 3-кратну верхню межу; лікування переривають, якщо АСТ/АЛТ не знизилися до ступеня 2 або нижче протягом 2 тижнів, потім відновлюють у попередній або зниженій дозі. При ступені 4 лікування переривають до ступеня 2 або нижче, потім відновлюють у зниженій дозі та перевіряють печінкові проби щотижня протягом 3 тижнів.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнтки: корекція початкової дози у віці 65 років і старше не потрібна. Не можна виключити вищу чутливість деяких літніх пацієнток, а клінічні дані у віці 75 років і старше обмежені.
• Печінкова недостатність: корекція початкової дози при легкій або помірній недостатності не потрібна, але за пацієнтками з помірною недостатністю ретельно спостерігають щодо функції печінки та реакцій. Клінічних даних при тяжкій недостатності (загальний білірубін вище 3-кратної верхньої межі норми) немає, тому рукапариб не рекомендується.
• Ниркова недостатність: корекція початкової дози при легкій або помірній недостатності не потрібна. Клінічних даних при тяжкій недостатності (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) немає, тому препарат не рекомендується і може застосовуватися, лише якщо потенційна користь перевищує ризик. При помірній або тяжкій недостатності ретельно контролюють функцію нирок і реакції.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено, приймають наступну заплановану дозу. Якщо після прийому дози виникло блювання, її не приймають повторно; приймають наступну заплановану дозу.

Гематологічна токсичність

Мієлосупресія (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) зазвичай уперше проявляється через 8–10 тижнів лікування і піддається контролю звичайною медичною допомогою та/або, у тяжчих випадках, корекцією дози. Загальний аналіз крові рекомендується до початку лікування та надалі щомісяця. Лікування не слід розпочинати, доки пацієнтка не відновиться після гематологічної токсичності попередньої хіміотерапії (ступінь 1 або нижче). При низьких показниках крові застосовують підтримувальну терапію та настанови закладу. Прийом Rubraca переривають або знижують дозу, а показники крові перевіряють щотижня до відновлення; якщо через 4 тижні показники не повернулися до ступеня 1 або кращого, пацієнтку скеровують до гематолога.

Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз

Повідомлялося про мієлодиспластичний синдром або гострий мієлоїдний лейкоз, зокрема зі смертельним наслідком; у цих пацієнток лікування тривало від менш ніж 2 місяців до близько 6 років. У разі підозри пацієнтку скеровують до гематолога для обстеження, що включає дослідження кісткового мозку та забір крові для цитогенетичного аналізу. Якщо діагноз підтверджується після обстеження з приводу тривалої гематологічної токсичності, Rubraca скасовують.

Фоточутливість

У пацієнток сонячні опіки можуть виникати легше. Їм слід уникати прямих сонячних променів, а на відкритому повітрі носити капелюх і захисний одяг та використовувати сонцезахисний засіб і бальзам для губ із сонцезахисним фактором 50 або вище.

Нудота та блювання

Вони трапляються часто, як правило, низького ступеня, і їх можна контролювати зниженням дози або перервою в лікуванні. Можна застосовувати протиблювотні засоби, такі як антагоністи 5-HT3, дексаметазон, апрепітант і фосапрепітант; їх застосування можна розглянути й профілактично до початку лікування. Проактивний контроль допомагає уникнути тривалої або тяжкої нудоти та блювання і ускладнень, таких як зневоднення або госпіталізація.

Кишкова непрохідність

У клінічних дослідженнях при раку яєчника у 3,5 % пацієнток, які отримували рукапариб, виникла серйозна подія кишкової непрохідності, що закінчилася смертю в 1 пацієнтки (менш ніж 0,1 %); певну роль може відігравати основне захворювання. У разі підозри на непрохідність потрібні негайна діагностична оцінка та відповідне лікування.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція і тест на вагітність: жінкам дітородного віку слід уникати вагітності та використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози. Перед початком лікування рекомендується тест на вагітність у жінок із репродуктивним потенціалом.
• Вагітність: даних немає або вони обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включно з ембріофетальною токсичністю у щурів при експозиціях нижче, ніж у пацієнток, які отримують 600 мг двічі на день. Рукапариб може завдати шкоди плоду, і його не слід застосовувати під час вагітності, якщо цього не вимагає клінічний стан жінки. Вагітних жінок слід попередити про потенційний ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають рукапариб або його метаболіти в грудне молоко людини, і ризик для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування протипоказане під час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даних у людини немає. На основі досліджень на тваринах не можна виключити вплив на фертильність, а механізм дії дає підставу припускати, що рукапариб може впливати на фертильність людини.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Rubraca незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтки, які повідомляють про втомлюваність, нудоту або запаморочення, повинні бути обережними.

Таблетки Rubraca не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у флаконах з HDPE з поліпропіленовою кришкою з індукційним ущільненням, по 60 таблеток у кожному, у картонних пачках по 1 або 2 флакони; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

5 років.

Відпускається лише за рецептом (Rx); лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Рукапариб — таблетка, яку приймають удома, тому він постачається пацієнтці або лікувальній клініці за рецептом.