Rucaparib

Rucaparib is een remmer van de poly(ADP-ribose)polymerase-enzymen (PARP) PARP-1, PARP-2 en PARP-3, die een rol spelen bij DNA-herstel. In de eerstelijnssituatie is het bewijs voor werkzaamheid afkomstig uit ATHENA, een dubbelblinde, multicentrische fase 3-studie bij 538 patiënten met gevorderd ovarium-, eileider- of primair peritoneaalcarcinoom die respons vertoonden op eerstelijns platinabevattende chemotherapie en chirurgie.

Werkingsmechanisme

• PARP-remming en PARP-trapping: in vitro omvat de cytotoxiciteit van rucaparib zowel remming van de enzymatische activiteit van PARP als trapping van PARP–DNA-complexen, wat DNA-schade, apoptose en celdood vergroot.
• Synthetische letaliteit: rucaparib toonde in vitro en in vivo antitumoractiviteit in BRCA-gemuteerde cellijnen, door het gelijktijdige verlies van twee DNA-herstelroutes. De cytotoxiciteit en antitumoractiviteit waren groter in cellijnen met een deficiëntie van BRCA1/2 en andere DNA-herstelgenen.
• Bredere activiteit: rucaparib verminderde ook de tumorgroei in xenograftmodellen bij muizen van menselijke kanker met of zonder BRCA-deficiëntie. DrugBank vermeldt daarnaast zwakkere interacties met andere leden van de PARP-familie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de blootstelling stijgt ongeveer evenredig met de dosis (40 tot 500 mg per dag en 240 tot 840 mg tweemaal daags). Steady state wordt na 1 week bereikt, met een AUC-accumulatie van 3,5 tot 6,2 keer. Bij 600 mg tweemaal daags is de gemiddelde Cmax bij steady state 1.940 ng/ml, de AUC0–12h 16.900 h·ng/ml en de Tmax 1,9 uur. De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid was 36% na enkelvoudige doses van 12 tot 120 mg. Een vetrijke maaltijd verhoogde de Cmax met 20% en de AUC0–24h met 38% en vertraagde de Tmax met 2,5 uur, wat klinisch niet significant is; de tabletten worden met of zonder voedsel ingenomen.
• Distributie: de eiwitbinding in humaan plasma is in vitro 70,2%. Rucaparib verdeelt zich bij voorkeur naar de rode bloedcellen (bloed-plasmaratio 1,83). Het distributievolume bij steady state was 113 tot 262 l na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 12 tot 40 mg.
• Metabolisme: in vitro voornamelijk door CYP2D6 en in mindere mate door CYP1A2 en CYP3A4. Een populatieanalyse vond geen klinisch relevante verschillen tussen CYP2D6-fenotypen (langzame tot ultrasnelle metaboliseerders) of CYP1A2-fenotypen. Onveranderd rucaparib was 64,0% van de radioactiviteit in plasma na een radioactief gemerkte dosis. Oxidatie, N-demethylering, N-methylering, glucuronidering en N-formylering zijn de belangrijkste routes. De belangrijkste metaboliet, M324 (18,6% van de radioactiviteit in plasma), is minstens 30 keer minder krachtig dan rucaparib tegen PARP-1, -2 en -3.
• Eliminatie: DrugBank geeft een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 26 uur.
• Speciale populaties: bij lichte of matige lever- of nierfunctiestoornis is geen aanpassing van de startdosis nodig (zie Toediening en dosering).

• Eerstelijns onderhoudsbehandeling van gevorderd ovariumcarcinoom: als monotherapie bij volwassenen met gevorderd (FIGO-stadium III en IV) hooggradig epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaalcarcinoom met respons (volledig of partieel) na afronding van eerstelijns platinabevattende chemotherapie.
• Onderhoudsbehandeling van platinagevoelig gerecidiveerd ovariumcarcinoom: als monotherapie bij volwassenen met platinagevoelig gerecidiveerd hooggradig epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaalcarcinoom met respons (volledig of partieel) op platinabevattende chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor rucaparib of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding, tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op 1.594 patiënten die in klinische studies met rucaparib als monotherapie werden behandeld voor ovariumcarcinoom, met een mediane blootstelling van 7,4 maanden. Reacties bij 20% of meer van de patiënten waren misselijkheid, vermoeidheid/asthenie, braken, anemie, buikpijn, dysgeusie, verhoogde ALAT en ASAT, verminderde eetlust, diarree, neutropenie en trombocytopenie. De meeste waren licht of matig (graad 1 of 2). Reacties van graad 3 of hoger bij meer dan 5% van de patiënten waren anemie (25%), verhoogd ALAT (10%), neutropenie (10%), vermoeidheid/asthenie (9%) en trombocytopenie (7%); de enige ernstige reactie bij meer dan 2% was anemie (5%). Anemie (23%), vermoeidheid/asthenie (15%), misselijkheid (14%), trombocytopenie (14%), neutropenie (10%) en verhoogd ASAT/ALAT (10%) leidden het vaakst tot dosisverlaging of onderbreking. Reacties leidden bij 15% van de patiënten tot definitieve stopzetting, meestal trombocytopenie, misselijkheid, anemie en vermoeidheid/asthenie.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, trombocytopenie, neutropenie, leukopenie; verminderde eetlust, verhoogd creatinine in het bloed, hypercholesterolemie; dysgeusie, duizeligheid; dyspneu; misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn; verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase; fotosensitiviteitsreactie, huiduitslag; vermoeidheid (waaronder asthenie en lethargie), koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie; lymfopenie, febriele neutropenie; overgevoeligheid (voornamelijk overgevoeligheid, geneesmiddelovergevoeligheid en zwelling of oedeem van gezicht en ogen); dehydratie; darmobstructie, stomatitis; verhoogde transaminasen; maculopapuleuze uitslag, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, erytheem.

De SmPC-tabel vermeldt voor alle graden geen verdere reacties. Reacties van graad 3 of hoger waren zeer vaak voor anemie en neutropenie, en vaak voor trombocytopenie, febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie, myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie, verminderde eetlust, dehydratie, hypercholesterolemie, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, darmobstructie, verhoogde ALAT en ASAT, en vermoeidheid.

Belangrijke reacties in meer detail:

• Hematologische toxiciteit: anemie, trombocytopenie en neutropenie van elke graad traden op bij 46%, 26% en 21% van de patiënten, en van graad 3 of hoger bij 25%, 7% en 10%. Anemie en trombocytopenie leidden bij 2% en 1% tot stopzetting. Ernstige myelosuppressie trad over het algemeen op na 2 of meer maanden behandeling.
• Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie: ernstige reacties, gezien bij 0,5% van de patiënten tijdens de behandeling en in de follow-up van 28 dagen, en bij 1,1% van alle patiënten inclusief langetermijn-follow-up (3.025 patiënten blootgesteld aan oraal rucaparib). Alle getroffen patiënten hadden eerder platinachemotherapie en/of andere DNA-beschadigende middelen gehad.
• Gastro-intestinaal: misselijkheid bij 68% en braken bij 37%, over het algemeen graad 1 of 2. Buikpijn trad op bij 39% (34% bij placebo, waarschijnlijk gerelateerd aan de ziekte).
• Leverenzymen: verhoogd ALAT of ASAT bij 39% (graad 3 of hoger bij 10%), in de eerste weken, omkeerbaar en zelden met verhoogd bilirubine. Geen enkel voorval voldeed aan de criteria van de wet van Hy voor door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel.
• Serumcreatinine: verhoogd bij 17%, meestal graad 1 of 2 en zonder symptomen, mogelijk door remming van de renale transporters MATE1 en MATE2-K.
• Fotosensitiviteit: 10% van de patiënten, meestal laaggradig (0,2% graad 3 of hoger).
• Oudere patiënten en nierfunctiestoornis: bij patiënten van 75 jaar of ouder waren verhoogd creatinine (33%), duizeligheid (19%), jeuk (16%) en geheugenstoornis (4%) frequenter dan bij jongere patiënten. Bij matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–59 ml/min) waren anemie (34%), neutropenie (13%), trombocytopenie (12%), vermoeidheid/asthenie (12%) en verhoogd ASAT/ALAT (12%) van graad 3 of hoger frequenter dan bij een normale nierfunctie.

• Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren: rucaparib wordt in vitro voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, met kleinere bijdragen van CYP1A2 en CYP3A4, maar een belangrijke rol van CYP3A4 in vivo kan niet worden uitgesloten. Wees voorzichtig met sterke CYP3A4-remmers of -inductoren. DrugBank adviseert voorzichtigheid met grapefruitproducten (die de spiegels kunnen verhogen) en sint-janskruid (dat ze kan verlagen).
• P-gp en BCRP: rucaparib is in vitro een substraat van beide. Wees voorzichtig met sterke P-gp-remmers.
• CYP1A2-substraten (rucaparib is een matige remmer): de blootstelling aan cafeïne steeg 2,55-voudig. Voor substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld tizanidine, theofylline) kan dosisaanpassing met klinische monitoring worden overwogen.
• CYP2C9-substraten (zwakke remmer): de blootstelling aan S-warfarine steeg 1,49-voudig. Voor substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld warfarine, fenytoïne) kan dosisaanpassing worden overwogen; extra INR-monitoring voor warfarine en monitoring van de geneesmiddelspiegels voor fenytoïne moeten worden overwogen.
• CYP2C19-substraten (zwakke remmer): de blootstelling aan omeprazol steeg 1,55-voudig; het effect op protonpompremmers is waarschijnlijk klein en dosisaanpassing wordt niet nodig geacht.
• CYP3A-substraten (zwakke remmer): een gevoelig CYP3A-probesubstraat steeg 1,38-voudig. Voorzichtigheid bij substraten met een smalle therapeutische breedte zoals alfentanil, astemizol, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus en terfenadine; dosisaanpassing kan worden overwogen op basis van de waargenomen reacties.
• Orale anticonceptiva: de blootstelling aan ethinylestradiol steeg 1,43-voudig en die aan levonorgestrel 1,56-voudig; dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
• BCRP- en P-gp-substraten: de blootstelling aan rosuvastatine steeg 1,35-voudig en die aan digoxine 1,20-voudig; dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.
• Metformine: rucaparib remt de transporters MATE1 en MATE2-K sterk, OCT1 matig en OCT2 zwak (in vitro), wat de renale eliminatie en de opname in de lever van metformine zou kunnen verlagen. Voorzichtigheid is geboden.
• UGT1A1-substraten: rucaparib remt UGT1A1 zwak. Voorzichtigheid met irinotecan bij patiënten met de UGT1A1*28-variant (langzame metaboliseerders), omdat de blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 en de bijbehorende toxiciteit kunnen toenemen.
• Andere enzymen: in vitro is rucaparib een zwakke remmer van CYP2C8 en CYP2D6 en reguleert het CYP2B6 omlaag.

De behandeling moet worden ingesteld en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De tabletten worden oraal ingenomen, met of zonder voedsel, met ongeveer 12 uur tussenpoos. De onderhoudsbehandeling moet uiterlijk 8 weken na de laatste dosis van het platinabevattende schema beginnen.

Aanbevolen dosis

• 600 mg tweemaal daags (totale dagdosis 1.200 mg), dat wil zeggen tweemaal daags twee tabletten van 300 mg.
• Eerstelijns onderhoud bij gevorderd ovariumcarcinoom: tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of voltooiing van 2 jaar behandeling.
• Onderhoud bij platinagevoelig gerecidiveerd ovariumcarcinoom: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Matige tot ernstige reacties (CTCAE-graad 3 of 4) zoals neutropenie, anemie en trombocytopenie worden behandeld door de dosis te onderbreken en/of te verlagen. Andere matige tot ernstige niet-hematologische reacties, zoals misselijkheid en braken, kunnen op dezelfde manier worden behandeld als symptomatische behandeling ze niet onder controle krijgt.
• Dosisstappen: startdosis 600 mg tweemaal daags (twee tabletten van 300 mg); eerste verlaging 500 mg tweemaal daags (twee tabletten van 250 mg); tweede verlaging 400 mg tweemaal daags (twee tabletten van 200 mg); derde verlaging 300 mg tweemaal daags (één tablet van 300 mg).
• Verhoogd ASAT/ALAT treedt vroeg op en is over het algemeen van voorbijgaande aard. Verhogingen van graad 1 tot 3 kunnen worden behandeld zonder dosiswijziging of met onderbreking en/of verlaging. Bij graad 3 zonder andere tekenen van leverdisfunctie worden de leverfunctietests wekelijks gecontroleerd tot graad 2 of lager en wordt rucaparib voortgezet, mits het bilirubine onder de bovengrens van normaal ligt en het alkalische fosfatase onder 3 maal de bovengrens; de behandeling wordt onderbroken als ASAT/ALAT niet binnen 2 weken zijn gedaald tot graad 2 of lager, en daarna hervat met dezelfde of een verlaagde dosis. Bij graad 4 wordt onderbroken tot graad 2 of lager, daarna hervat met een verlaagde dosis en worden de leverfunctietests 3 weken lang wekelijks gecontroleerd.

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing van de startdosis vanaf 65 jaar. Een grotere gevoeligheid van sommige oudere patiënten kan niet worden uitgesloten en de klinische gegevens zijn beperkt vanaf 75 jaar.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis, maar patiënten met een matige stoornis worden zorgvuldig gecontroleerd op leverfunctie en reacties. Er zijn geen klinische gegevens bij ernstige stoornis (totaal bilirubine boven 3 maal de bovengrens van normaal), daarom wordt rucaparib niet aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis. Er zijn geen klinische gegevens bij ernstige stoornis (creatinineklaring onder 30 ml/min), daarom wordt het niet aanbevolen en mag het alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico. De nierfunctie en reacties worden zorgvuldig gecontroleerd bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Vergeten of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt vergeten, wordt de behandeling met de volgende geplande dosis hervat. Als braken volgt op een dosis, wordt deze niet opnieuw ingenomen; de volgende geplande dosis wordt ingenomen.

Hematologische toxiciteit

Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie) verschijnt doorgaans voor het eerst na 8 tot 10 weken behandeling en is beheersbaar met routinematige medische zorg en/of, in ernstiger gevallen, dosisaanpassing. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen vóór de start en daarna maandelijks. De behandeling mag pas beginnen wanneer de patiënt is hersteld van hematologische toxiciteit van eerdere chemotherapie (graad 1 of lager). Bij lage bloedwaarden gelden ondersteunende zorg en de richtlijnen van de instelling. Rubraca wordt onderbroken of de dosis wordt verlaagd, en de bloedwaarden worden wekelijks gecontroleerd tot herstel; als de waarden na 4 weken niet zijn teruggekeerd naar graad 1 of beter, wordt de patiënt doorverwezen naar een hematoloog.

Myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie

Er is melding gemaakt van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie, ook met fatale afloop; de behandeling had bij die patiënten van minder dan 2 maanden tot ongeveer 6 jaar geduurd. Bij een vermoeden wordt de patiënt doorverwezen naar een hematoloog voor onderzoek, inclusief beenmergonderzoek en bloedafname voor cytogenetica. Als het is bevestigd na onderzoek van langdurige hematologische toxiciteit, wordt Rubraca gestaakt.

Fotosensitiviteit

Patiënten kunnen sneller verbranden. Zij moeten direct zonlicht vermijden en buiten een hoed en beschermende kleding dragen en zonnebrandcrème en lippenbalsem met een zonbeschermingsfactor van 50 of hoger gebruiken.

Misselijkheid en braken

Deze komen vaak voor, zijn over het algemeen laaggradig en kunnen worden beheerst door dosisverlaging of onderbreking. Anti-emetica zoals 5-HT3-antagonisten, dexamethason, aprepitant en fosaprepitant kunnen worden gebruikt en kunnen preventief vóór de start worden overwogen. Proactieve beheersing helpt langdurige of ernstige misselijkheid en braken en complicaties zoals uitdroging of ziekenhuisopname te voorkomen.

Darmobstructie

In klinische studies bij ovariumcarcinoom had 3,5% van de met rucaparib behandelde patiënten een ernstig voorval van darmobstructie, dat bij 1 patiënt fataal was (minder dan 0,1%); de onderliggende ziekte kan een rol spelen. Bij een vermoeden van obstructie zijn een snelle diagnostische evaluatie en passende behandeling nodig.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie en zwangerschapstest: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat zij zwanger worden en tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Een zwangerschapstest vóór de start wordt aanbevolen bij vrouwen met reproductief potentieel.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, waaronder embryofoetale toxiciteit bij ratten bij blootstellingen die lager waren dan die bij patiënten die tweemaal daags 600 mg gebruiken. Rucaparib kan de foetus schaden en mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist. Zwangere vrouwen moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of rucaparib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Een effect op de vruchtbaarheid kan op basis van dierstudies niet worden uitgesloten, en het werkingsmechanisme suggereert dat rucaparib de vruchtbaarheid bij de mens kan beïnvloeden.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat zij in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Rubraca heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die vermoeidheid, misselijkheid of duizeligheid melden, moeten voorzichtig zijn.

Rubraca-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in HDPE-flessen met een polypropyleen sluiting met inductieverzegeling, elk met 60 tabletten, in dozen met 1 of 2 flessen; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

5 jaar.

Recept vereist (Rx), waarbij de behandeling wordt ingesteld en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Rucaparib is een tablet die thuis wordt ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.