Rucaparib

Rucaparib es un inhibidor de las enzimas poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) PARP-1, PARP-2 y PARP-3, que desempeñan una función en la reparación del ADN. En el contexto de primera línea, la evidencia de eficacia procede de ATHENA, un ensayo de fase 3 doble ciego y multicéntrico en 538 pacientes con cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario avanzado que respondían a la quimioterapia de primera línea basada en platino y a la cirugía.

Mecanismo de acción

• Inhibición y atrapamiento de PARP: in vitro, la citotoxicidad de rucaparib implica tanto la inhibición de la actividad enzimática de PARP como el atrapamiento de los complejos PARP-ADN, lo que aumenta el daño del ADN, la apoptosis y la muerte celular.
• Letalidad sintética: rucaparib mostró actividad antitumoral en líneas celulares con mutación de BRCA in vitro e in vivo, mediante la pérdida simultánea de dos vías de reparación del ADN. La citotoxicidad y la actividad antitumoral fueron mayores en líneas celulares con deficiencia de BRCA1/2 y de otros genes de reparación del ADN.
• Actividad más amplia: rucaparib también redujo el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratón de cáncer humano con o sin deficiencia de BRCA. DrugBank añade interacciones más débiles con otros miembros de la familia PARP.

Farmacocinética

• Absorción: la exposición aumenta de forma aproximadamente proporcional a la dosis (40 a 500 mg al día y 240 a 840 mg dos veces al día). El estado estacionario se alcanza tras 1 semana, con una acumulación del AUC de 3,5 a 6,2 veces. Con 600 mg dos veces al día, la Cmax media en estado estacionario es de 1.940 ng/ml, el AUC0–12h de 16.900 h·ng/ml y la Tmax de 1,9 horas. La biodisponibilidad oral absoluta media fue del 36 % tras dosis únicas de 12 a 120 mg. Una comida rica en grasas aumentó la Cmax en un 20 % y el AUC0–24h en un 38 % y retrasó la Tmax 2,5 horas, lo que no es clínicamente significativo; los comprimidos se toman con o sin alimentos.
• Distribución: la unión a proteínas en plasma humano in vitro es del 70,2 %. Rucaparib se distribuye preferentemente a los glóbulos rojos (relación sangre-plasma 1,83). El volumen de distribución en estado estacionario fue de 113 a 262 l tras una dosis intravenosa única de 12 a 40 mg.
• Metabolismo: in vitro, principalmente por CYP2D6 y, en menor medida, por CYP1A2 y CYP3A4. Un análisis poblacional no encontró diferencias clínicamente relevantes entre los fenotipos de CYP2D6 (metabolizadores lentos a ultrarrápidos) ni entre los de CYP1A2. Rucaparib sin modificar representó el 64,0 % de la radiactividad plasmática tras una dosis radiomarcada. La oxidación, la N-desmetilación, la N-metilación, la glucuronidación y la N-formilación son las principales vías. El metabolito principal, M324 (18,6 % de la radiactividad plasmática), es al menos 30 veces menos potente que rucaparib frente a PARP-1, -2 y -3.
• Eliminación: DrugBank indica una semivida terminal media de unas 26 horas.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajustar la dosis inicial en la insuficiencia hepática o renal leve o moderada (véase Administración y posología).

• Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado: en monoterapia en adultos con cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario de alto grado, avanzado (estadios III y IV de la FIGO), que responden (de forma completa o parcial) tras completar la quimioterapia de primera línea basada en platino.
• Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario recidivante sensible al platino: en monoterapia en adultos con cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario de alto grado, recidivante y sensible al platino, que responden (de forma completa o parcial) a la quimioterapia basada en platino.

• Hipersensibilidad a rucaparib o a alguno de los excipientes.
• Lactancia, durante el tratamiento y durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.

El perfil de seguridad se basa en 1.594 pacientes tratadas con rucaparib en monoterapia por cáncer de ovario en ensayos clínicos, con una mediana de exposición de 7,4 meses. Las reacciones en el 20 % o más de las pacientes fueron náuseas, fatiga/astenia, vómitos, anemia, dolor abdominal, disgeusia, aumento de ALT y AST, disminución del apetito, diarrea, neutropenia y trombocitopenia. La mayoría fueron leves o moderadas (grado 1 o 2). Las reacciones de grado 3 o superior en más del 5 % de las pacientes fueron anemia (25 %), aumento de ALT (10 %), neutropenia (10 %), fatiga/astenia (9 %) y trombocitopenia (7 %); la única reacción grave en más del 2 % fue la anemia (5 %). La anemia (23 %), la fatiga/astenia (15 %), las náuseas (14 %), la trombocitopenia (14 %), la neutropenia (10 %) y el aumento de AST/ALT (10 %) condujeron con más frecuencia a la reducción o interrupción de la dosis. Las reacciones condujeron a la suspensión definitiva del tratamiento en el 15 % de las pacientes, con más frecuencia por trombocitopenia, náuseas, anemia y fatiga/astenia.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; disminución del apetito, aumento de la creatinina en sangre, hipercolesterolemia; disgeusia, mareo; disnea; náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal; aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa; reacción de fotosensibilidad, erupción cutánea; fatiga (incluidas astenia y letargia), pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda; linfopenia, neutropenia febril; hipersensibilidad (principalmente hipersensibilidad, hipersensibilidad a fármacos e hinchazón o edema de la cara y los ojos); deshidratación; obstrucción intestinal, estomatitis; aumento de las transaminasas; erupción maculopapular, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eritema.

La tabla de la ficha técnica no recoge más reacciones de todos los grados. Las reacciones de grado 3 o superior fueron muy frecuentes para la anemia y la neutropenia, y frecuentes para la trombocitopenia, la neutropenia febril, la leucopenia, la linfopenia, el síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda, la disminución del apetito, la deshidratación, la hipercolesterolemia, las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal, la obstrucción intestinal, el aumento de ALT y AST, y la fatiga.

Reacciones importantes con más detalle:

• Toxicidad hematológica: la anemia, la trombocitopenia y la neutropenia de cualquier grado se produjeron en el 46 %, el 26 % y el 21 % de las pacientes, y las de grado 3 o superior en el 25 %, el 7 % y el 10 %. La anemia y la trombocitopenia condujeron a la suspensión del tratamiento en el 2 % y el 1 %. La mielosupresión grave apareció, por lo general, después de 2 o más meses de tratamiento.
• Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda: reacciones graves observadas en el 0,5 % de las pacientes durante el tratamiento y en el seguimiento de 28 días, y en el 1,1 % de todas las pacientes incluido el seguimiento a largo plazo (3.025 pacientes expuestas a rucaparib oral). Todas las pacientes afectadas habían recibido antes quimioterapia con platino y/u otros agentes que dañan el ADN.
• Gastrointestinales: náuseas en el 68 % y vómitos en el 37 %, por lo general de grado 1 o 2. El dolor abdominal se produjo en el 39 % (34 % con placebo, probablemente relacionado con la enfermedad).
• Enzimas hepáticas: aumento de ALT o AST en el 39 % (grado 3 o superior en el 10 %), durante las primeras semanas, reversible y rara vez con aumento de la bilirrubina. Ningún acontecimiento cumplió los criterios de la ley de Hy para la lesión hepática inducida por fármacos.
• Creatinina sérica: aumentada en el 17 %, sobre todo de grado 1 o 2 y sin síntomas, posiblemente por inhibición de los transportadores renales MATE1 y MATE2-K.
• Fotosensibilidad: 10 % de las pacientes, en su mayoría de bajo grado (0,2 % de grado 3 o superior).
• Pacientes de edad avanzada e insuficiencia renal: en las pacientes de 75 años o más, el aumento de creatinina (33 %), el mareo (19 %), el prurito (16 %) y el deterioro de la memoria (4 %) fueron más frecuentes que en las pacientes más jóvenes. En la insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30–59 ml/min), la anemia (34 %), la neutropenia (13 %), la trombocitopenia (12 %), la fatiga/astenia (12 %) y el aumento de AST/ALT (12 %) de grado 3 o superior fueron más frecuentes que con función renal normal.

• Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4: rucaparib se metaboliza in vitro principalmente por CYP2D6, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP3A4, pero no puede excluirse un papel importante de CYP3A4 in vivo. Se debe tener precaución con los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4. DrugBank aconseja precaución con los productos de pomelo (que pueden aumentar los niveles) y con la hierba de San Juan (que puede reducirlos).
• P-gp y BCRP: rucaparib es sustrato de ambos in vitro. Se debe tener precaución con los inhibidores potentes de P-gp.
• Sustratos de CYP1A2 (rucaparib es un inhibidor moderado): la exposición a cafeína aumentó 2,55 veces. En el caso de los sustratos con estrecho margen terapéutico (por ejemplo, tizanidina, teofilina), puede considerarse el ajuste de la dosis con seguimiento clínico.
• Sustratos de CYP2C9 (inhibidor leve): la exposición a S-warfarina aumentó 1,49 veces. En el caso de los sustratos con estrecho margen terapéutico (por ejemplo, warfarina, fenitoína), puede considerarse el ajuste de la dosis; debe considerarse un seguimiento adicional del INR con warfarina y de los niveles del fármaco con fenitoína.
• Sustratos de CYP2C19 (inhibidor leve): la exposición a omeprazol aumentó 1,55 veces; es probable que el efecto sobre los inhibidores de la bomba de protones sea pequeño y no se considera necesario ajustar la dosis.
• Sustratos de CYP3A (inhibidor leve): un sustrato sonda sensible de CYP3A aumentó 1,38 veces. Precaución con los sustratos de estrecho margen terapéutico como alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus y terfenadina; puede considerarse el ajuste de la dosis según las reacciones observadas.
• Anticonceptivos orales: la exposición a etinilestradiol aumentó 1,43 veces y la de levonorgestrel 1,56 veces; no se recomienda ajustar la dosis.
• Sustratos de BCRP y P-gp: la exposición a rosuvastatina aumentó 1,35 veces y la de digoxina 1,20 veces; no se recomienda ajustar la dosis.
• Metformina: rucaparib inhibe con fuerza los transportadores MATE1 y MATE2-K, de forma moderada OCT1 y débilmente OCT2 (in vitro), lo que podría reducir la eliminación renal y la captación hepática de metformina. Se aconseja precaución.
• Sustratos de UGT1A1: rucaparib inhibe débilmente UGT1A1. Precaución con irinotecán en pacientes con la variante UGT1A1*28 (metabolizadores lentos), porque la exposición a su metabolito activo SN-38 y la toxicidad asociada pueden aumentar.
• Otras enzimas: in vitro, rucaparib es un inhibidor débil de CYP2C8 y CYP2D6 y regula a la baja CYP2B6.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Los comprimidos se toman por vía oral, con o sin alimentos, con un intervalo aproximado de 12 horas. El tratamiento de mantenimiento debe comenzar como máximo 8 semanas después de la última dosis del régimen con platino.

Dosis recomendada

• 600 mg dos veces al día (dosis diaria total de 1.200 mg), es decir, dos comprimidos de 300 mg dos veces al día.
• Mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado: hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la finalización de 2 años de tratamiento.
• Mantenimiento del cáncer de ovario recidivante sensible al platino: hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Las reacciones moderadas a graves (grado 3 o 4 de los CTCAE), como neutropenia, anemia y trombocitopenia, se manejan interrumpiendo y/o reduciendo la dosis. Otras reacciones no hematológicas moderadas a graves, como náuseas y vómitos, pueden manejarse del mismo modo si el tratamiento sintomático no las controla.
• Escalones de dosis: dosis inicial de 600 mg dos veces al día (dos comprimidos de 300 mg); primera reducción a 500 mg dos veces al día (dos comprimidos de 250 mg); segunda reducción a 400 mg dos veces al día (dos comprimidos de 200 mg); tercera reducción a 300 mg dos veces al día (un comprimido de 300 mg).
• El aumento de AST/ALT aparece de forma temprana y suele ser transitorio. Los aumentos de grado 1 a 3 pueden manejarse sin cambiar la dosis o con interrupción y/o reducción. En el grado 3 sin otros signos de disfunción hepática, se controlan las pruebas de función hepática cada semana hasta alcanzar el grado 2 o inferior y se continúa con rucaparib siempre que la bilirrubina esté por debajo del límite superior de la normalidad y la fosfatasa alcalina por debajo de 3 veces el límite superior; se interrumpe si AST/ALT no han descendido al grado 2 o inferior en 2 semanas y luego se reanuda con la misma dosis o con una reducida. En el grado 4, se interrumpe hasta el grado 2 o inferior, luego se reanuda con una dosis reducida y se controlan las pruebas de función hepática cada semana durante 3 semanas.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se ajusta la dosis inicial a partir de los 65 años. No puede descartarse una mayor sensibilidad de algunas pacientes de edad avanzada, y los datos clínicos son limitados a partir de los 75 años.
• Insuficiencia hepática: no se ajusta la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada, pero las pacientes con insuficiencia moderada se vigilan con cuidado en cuanto a la función hepática y las reacciones. No hay datos clínicos en la insuficiencia grave (bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad), por lo que no se recomienda rucaparib.
• Insuficiencia renal: no se ajusta la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada. No hay datos clínicos en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), por lo que no se recomienda y solo puede usarse si el posible beneficio supera el riesgo. La función renal y las reacciones se vigilan con cuidado en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada o vomitada

Si se olvida una dosis, se reanuda el tratamiento con la siguiente dosis programada. Si se producen vómitos después de una dosis, no se debe volver a tomar; se toma la siguiente dosis programada.

Toxicidad hematológica

La mielosupresión (anemia, neutropenia, trombocitopenia) suele aparecer por primera vez tras 8 a 10 semanas de tratamiento y se controla con la atención médica habitual y/o con el ajuste de la dosis en los casos más graves. Se recomienda un hemograma completo antes de empezar y cada mes a partir de entonces. El tratamiento no debe iniciarse hasta que la paciente se haya recuperado de la toxicidad hematológica de la quimioterapia previa (grado 1 o inferior). Para los recuentos sanguíneos bajos se aplican los cuidados de apoyo y las directrices de cada centro. Se interrumpe Rubraca o se reduce la dosis y se controlan los recuentos sanguíneos cada semana hasta la recuperación; si los recuentos no han vuelto al grado 1 o mejor tras 4 semanas, se deriva a la paciente a un hematólogo.

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda

Se han notificado casos de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda, incluidos casos mortales; en esas pacientes el tratamiento había durado desde menos de 2 meses hasta unos 6 años. Si se sospecha, se deriva a la paciente a un hematólogo para su estudio, que incluye el análisis de la médula ósea y la toma de muestras de sangre para la citogenética. Si se confirma tras investigar una toxicidad hematológica prolongada, se suspende Rubraca.

Fotosensibilidad

Las pacientes pueden quemarse con más facilidad. Deben evitar la luz solar directa y, al aire libre, llevar sombrero y ropa protectora y usar protector solar y bálsamo labial con un factor de protección solar de 50 o superior.

Náuseas y vómitos

Son frecuentes, por lo general de grado bajo, y pueden manejarse con la reducción o la interrupción de la dosis. Pueden utilizarse antieméticos como los antagonistas de 5-HT3, la dexametasona, el aprepitant y el fosaprepitant, y puede considerarse su uso preventivo antes de empezar. El manejo proactivo ayuda a evitar náuseas y vómitos prolongados o intensos y complicaciones como la deshidratación o la hospitalización.

Obstrucción intestinal

En los ensayos clínicos en cáncer de ovario, el 3,5 % de las pacientes tratadas con rucaparib tuvo un acontecimiento grave de obstrucción intestinal, mortal en 1 paciente (menos del 0,1 %); la enfermedad subyacente puede influir. Si se sospecha obstrucción, se necesitan una evaluación diagnóstica rápida y un tratamiento adecuado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción y prueba de embarazo: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Se recomienda una prueba de embarazo antes de empezar en las mujeres con capacidad reproductiva.
• Embarazo: no hay datos o estos son limitados. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, incluida toxicidad embriofetal en ratas con exposiciones inferiores a las de las pacientes que reciben 600 mg dos veces al día. Rucaparib puede causar daño fetal y no debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera. Debe informarse a las embarazadas del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si rucaparib o sus metabolitos pasan a la leche materna humana y no puede excluirse un riesgo para el lactante. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. No puede descartarse un efecto sobre la fertilidad a partir de los estudios en animales, y el mecanismo de acción sugiere que rucaparib puede afectar a la fertilidad humana.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Rubraca tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Las pacientes que refieran fatiga, náuseas o mareo deben tener precaución.

Los comprimidos de Rubraca no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en frascos de HDPE con cierre de polipropileno con sello de inducción, cada uno con 60 comprimidos, en cajas de 1 o 2 frascos; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

5 años.

Con receta médica (Rx), con tratamiento iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Rucaparib es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra a la paciente o a la clínica que la trata con receta médica.