Rucaparib

Rucaparib ist ein Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP) PARP-1, PARP-2 und PARP-3, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. Für die Erstlinientherapie stammt der Wirksamkeitsnachweis aus ATHENA, einer doppelblinden, multizentrischen Phase-3-Studie mit 538 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie und eine Operation angesprochen hatten.

Wirkmechanismus

• PARP-Hemmung und Trapping: In vitro umfasst die Zytotoxizität von Rucaparib sowohl die Hemmung der enzymatischen Aktivität von PARP als auch das Trapping von PARP-DNA-Komplexen, wodurch DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod zunehmen.
• Synthetische Letalität: Rucaparib zeigte in vitro und in vivo eine Antitumor-Aktivität in BRCA-mutierten Zelllinien, durch den gleichzeitigen Ausfall von zwei DNA-Reparaturwegen. Zytotoxizität und Antitumor-Aktivität waren in Zelllinien mit einem Mangel an BRCA1/2 und anderen DNA-Reparaturgenen stärker ausgeprägt.
• Breitere Aktivität: Rucaparib verringerte außerdem das Tumorwachstum in Xenograft-Mausmodellen menschlicher Krebserkrankungen mit oder ohne BRCA-Defizienz. DrugBank nennt zusätzlich schwächere Wechselwirkungen mit anderen Mitgliedern der PARP-Familie.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Exposition steigt ungefähr dosisproportional an (40 bis 500 mg täglich und 240 bis 840 mg zweimal täglich). Der Steady State wird nach 1 Woche erreicht, mit einer AUC-Akkumulation um das 3,5- bis 6,2-Fache. Bei 600 mg zweimal täglich betragen die mittlere Cmax im Steady State 1.940 ng/ml, die AUC0–12h 16.900 h·ng/ml und die Tmax 1,9 Stunden. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit betrug 36 % nach Einzeldosen von 12 bis 120 mg. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die Cmax um 20 % und die AUC0–24h um 38 % und verzögerte die Tmax um 2,5 Stunden, was klinisch nicht signifikant ist; die Tabletten werden mit oder ohne Nahrung eingenommen.
• Verteilung: In vitro beträgt die Proteinbindung im menschlichen Plasma 70,2 %. Rucaparib verteilt sich bevorzugt in die roten Blutkörperchen (Blut-Plasma-Verhältnis 1,83). Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 113 bis 262 l nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 bis 40 mg.
• Metabolismus: In vitro hauptsächlich durch CYP2D6 und in geringerem Maße durch CYP1A2 und CYP3A4. Eine Populationsanalyse ergab keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen CYP2D6-Phänotypen (langsame bis ultraschnelle Metabolisierer) oder CYP1A2-Phänotypen. Unverändertes Rucaparib machte nach einer radioaktiv markierten Dosis 64,0 % der Radioaktivität im Plasma aus. Oxidation, N-Demethylierung, N-Methylierung, Glucuronidierung und N-Formylierung sind die wichtigsten Stoffwechselwege. Der Hauptmetabolit M324 (18,6 % der Radioaktivität im Plasma) ist gegenüber PARP-1, -2 und -3 mindestens 30-mal weniger wirksam als Rucaparib.
• Elimination: DrugBank gibt eine mittlere terminale Halbwertszeit von etwa 26 Stunden an.
• Besondere Patientengruppen: Bei leichter oder mittelschwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Erstlinien-Erhaltungstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms: als Monotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III und IV) hochgradigem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) zeigen.
• Erhaltungstherapie des platinsensiblen rezidivierten Ovarialkarzinoms: als Monotherapie bei Erwachsenen mit platinsensiblem rezidiviertem hochgradigem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell).

• Überempfindlichkeit gegen Rucaparib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit, während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis.

Das Sicherheitsprofil beruht auf 1.594 Patientinnen, die in klinischen Studien wegen eines Ovarialkarzinoms mit Rucaparib als Monotherapie behandelt wurden, bei einer medianen Exposition von 7,4 Monaten. Reaktionen bei 20 % oder mehr der Patientinnen waren Übelkeit, Fatigue/Asthenie, Erbrechen, Anämie, Bauchschmerzen, Dysgeusie, erhöhte ALT und AST, verminderter Appetit, Diarrhö, Neutropenie und Thrombozytopenie. Die meisten waren leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2). Reaktionen vom Grad 3 oder höher bei mehr als 5 % der Patientinnen waren Anämie (25 %), erhöhte ALT (10 %), Neutropenie (10 %), Fatigue/Asthenie (9 %) und Thrombozytopenie (7 %); die einzige schwerwiegende Reaktion bei mehr als 2 % war Anämie (5 %). Anämie (23 %), Fatigue/Asthenie (15 %), Übelkeit (14 %), Thrombozytopenie (14 %), Neutropenie (10 %) und erhöhte AST/ALT (10 %) führten am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder -unterbrechung. Reaktionen führten bei 15 % der Patientinnen zum dauerhaften Behandlungsabbruch, am häufigsten Thrombozytopenie, Übelkeit, Anämie und Fatigue/Asthenie.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie; verminderter Appetit, erhöhtes Kreatinin im Blut, Hypercholesterinämie; Dysgeusie, Schwindelgefühl; Dyspnoe; Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen; erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase; Photosensibilitätsreaktion, Hautausschlag; Fatigue (einschließlich Asthenie und Lethargie), Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie; Lymphopenie, febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit (überwiegend Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Schwellung oder Ödem von Gesicht und Augen); Dehydratation; Darmverschluss, Stomatitis; erhöhte Transaminasen; makulopapulöser Ausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythem.

Die Tabelle der Fachinformation führt für alle Grade keine weiteren Reaktionen auf. Reaktionen vom Grad 3 oder höher waren sehr häufig bei Anämie und Neutropenie und häufig bei Thrombozytopenie, febriler Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie, vermindertem Appetit, Dehydratation, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Darmverschluss, erhöhten ALT- und AST-Werten sowie Fatigue.

Wichtige Reaktionen im Detail:

• Hämatologische Toxizität: Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie jeden Grades traten bei 46 %, 26 % bzw. 21 % der Patientinnen auf, vom Grad 3 oder höher bei 25 %, 7 % bzw. 10 %. Anämie und Thrombozytopenie führten bei 2 % bzw. 1 % zum Abbruch. Eine schwere Myelosuppression trat im Allgemeinen nach 2 oder mehr Monaten Behandlung auf.
• Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie: schwerwiegende Reaktionen, die bei 0,5 % der Patientinnen unter der Behandlung und in der 28-tägigen Nachbeobachtung auftraten, und bei 1,1 % aller Patientinnen einschließlich der Langzeit-Nachbeobachtung (3.025 Patientinnen, die oralem Rucaparib ausgesetzt waren). Alle betroffenen Patientinnen hatten zuvor eine Platin-Chemotherapie und/oder andere DNA-schädigende Substanzen erhalten.
• Gastrointestinal: Übelkeit bei 68 % und Erbrechen bei 37 %, im Allgemeinen vom Grad 1 oder 2. Bauchschmerzen traten bei 39 % auf (34 % unter Placebo, wahrscheinlich krankheitsbedingt).
• Leberenzyme: erhöhte ALT oder AST bei 39 % (Grad 3 oder höher bei 10 %), innerhalb der ersten Wochen, reversibel und selten mit erhöhtem Bilirubin. Kein Ereignis erfüllte die Kriterien nach Hy’s Law für eine arzneimittelbedingte Leberschädigung.
• Serumkreatinin: bei 17 % erhöht, überwiegend Grad 1 oder 2 und ohne Symptome, möglicherweise durch Hemmung der renalen Transporter MATE1 und MATE2-K.
• Photosensibilität: bei 10 % der Patientinnen, überwiegend niedriggradig (0,2 % Grad 3 oder höher).
• Ältere Patientinnen und Nierenfunktionsstörung: Bei Patientinnen im Alter von 75 Jahren oder älter waren erhöhtes Kreatinin (33 %), Schwindelgefühl (19 %), Pruritus (16 %) und Gedächtnisstörungen (4 %) häufiger als bei jüngeren Patientinnen. Bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min) waren Anämie (34 %), Neutropenie (13 %), Thrombozytopenie (12 %), Fatigue/Asthenie (12 %) und erhöhte AST/ALT (12 %) vom Grad 3 oder höher häufiger als bei normaler Nierenfunktion.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren: Rucaparib wird in vitro hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, mit geringeren Beiträgen von CYP1A2 und CYP3A4, doch eine bedeutende Rolle von CYP3A4 in vivo kann nicht ausgeschlossen werden. Bei starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren ist Vorsicht geboten. DrugBank rät zur Vorsicht bei Grapefruitprodukten (die die Spiegel erhöhen können) und Johanniskraut (das sie senken kann).
• P-gp und BCRP: Rucaparib ist in vitro ein Substrat von beiden. Bei starken P-gp-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.
• CYP1A2-Substrate (Rucaparib ist ein moderater Inhibitor): Die Koffein-Exposition stieg um das 2,55-Fache. Bei Substraten mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Tizanidin, Theophyllin) kann eine Dosisanpassung mit klinischer Überwachung erwogen werden.
• CYP2C9-Substrate (schwacher Inhibitor): Die Exposition gegenüber S-Warfarin stieg um das 1,49-Fache. Bei Substraten mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Warfarin, Phenytoin) kann eine Dosisanpassung erwogen werden; eine zusätzliche INR-Überwachung bei Warfarin und eine Überwachung der Wirkstoffspiegel bei Phenytoin sollten erwogen werden.
• CYP2C19-Substrate (schwacher Inhibitor): Die Omeprazol-Exposition stieg um das 1,55-Fache; die Wirkung auf Protonenpumpenhemmer ist wahrscheinlich gering, und eine Dosisanpassung wird nicht für notwendig gehalten.
• CYP3A-Substrate (schwacher Inhibitor): Ein empfindliches CYP3A-Sondensubstrat zeigte einen Anstieg um das 1,38-Fache. Vorsicht bei Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus und Terfenadin; eine Dosisanpassung kann je nach den beobachteten Reaktionen erwogen werden.
• Orale Kontrazeptiva: Die Ethinylestradiol-Exposition stieg um das 1,43-Fache und die Levonorgestrel-Exposition um das 1,56-Fache; eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• BCRP- und P-gp-Substrate: Die Rosuvastatin-Exposition stieg um das 1,35-Fache und die Digoxin-Exposition um das 1,20-Fache; eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• Metformin: Rucaparib hemmt die Transporter MATE1 und MATE2-K stark, OCT1 mäßig und OCT2 schwach (in vitro), was die renale Elimination und die Leberaufnahme von Metformin verringern könnte. Vorsicht ist geboten.
• UGT1A1-Substrate: Rucaparib hemmt UGT1A1 schwach. Vorsicht bei Irinotecan bei Patientinnen mit der UGT1A1*28-Variante (langsame Metabolisierer), da die Exposition gegenüber seinem aktiven Metaboliten SN-38 und die damit verbundene Toxizität zunehmen können.
• Weitere Enzyme: In vitro ist Rucaparib ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und CYP2D6 und reguliert CYP2B6 herunter.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Die Tabletten werden oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung, im Abstand von etwa 12 Stunden. Die Erhaltungstherapie sollte spätestens 8 Wochen nach der letzten Dosis des platinhaltigen Behandlungsschemas beginnen.

Empfohlene Dosis

• 600 mg zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 1.200 mg), das heißt zweimal täglich zwei Tabletten zu 300 mg.
• Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom: bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zu nicht akzeptabler Toxizität oder bis zum Abschluss von 2 Jahren Behandlung.
• Erhaltungstherapie bei platinsensiblem rezidiviertem Ovarialkarzinom: bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Mittelschwere bis schwere Reaktionen (CTCAE-Grad 3 oder 4) wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie werden durch Unterbrechung und/oder Reduktion der Dosis behandelt. Andere mittelschwere bis schwere nicht hämatologische Reaktionen wie Übelkeit und Erbrechen können auf dieselbe Weise behandelt werden, wenn eine symptomatische Behandlung sie nicht kontrolliert.
• Dosisstufen: Anfangsdosis 600 mg zweimal täglich (zwei 300-mg-Tabletten); erste Reduktion 500 mg zweimal täglich (zwei 250-mg-Tabletten); zweite Reduktion 400 mg zweimal täglich (zwei 200-mg-Tabletten); dritte Reduktion 300 mg zweimal täglich (eine 300-mg-Tablette).
• Erhöhte AST/ALT treten früh auf und sind im Allgemeinen vorübergehend. Anstiege vom Grad 1 bis 3 können ohne Dosisänderung oder mit Unterbrechung und/oder Reduktion behandelt werden. Bei Grad 3 ohne weitere Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sind die Leberfunktionswerte wöchentlich zu kontrollieren, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, und Rucaparib wird fortgesetzt, sofern das Bilirubin unter der oberen Normgrenze und die alkalische Phosphatase unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze liegt; die Behandlung wird unterbrochen, wenn AST/ALT innerhalb von 2 Wochen nicht auf Grad 2 oder niedriger gefallen sind, und anschließend mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Bei Grad 4 wird bis Grad 2 oder niedriger unterbrochen, dann mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen, und die Leberfunktionswerte werden 3 Wochen lang wöchentlich kontrolliert.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patientinnen: keine Anpassung der Anfangsdosis ab 65 Jahren. Eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Patientinnen kann nicht ausgeschlossen werden, und die klinischen Daten ab 75 Jahren sind begrenzt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung, aber Patientinnen mit mittelschwerer Funktionsstörung werden sorgfältig auf Leberfunktion und Reaktionen überwacht. Für eine schwere Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze) liegen keine klinischen Daten vor, daher wird Rucaparib nicht empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Für eine schwere Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) liegen keine klinischen Daten vor, daher wird es nicht empfohlen und darf nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko überwiegt. Nierenfunktion und Reaktionen werden bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung sorgfältig überwacht.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis vergessen, wird mit der nächsten planmäßigen Dosis fortgefahren. Tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, wird sie nicht erneut eingenommen; die nächste planmäßige Dosis wird eingenommen.

Hämatologische Toxizität

Eine Myelosuppression (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) tritt typischerweise erstmals nach 8 bis 10 Wochen Behandlung auf und ist mit der üblichen medizinischen Versorgung und/oder, in schwereren Fällen, einer Dosisanpassung beherrschbar. Ein vollständiges Blutbild wird vor Behandlungsbeginn und danach monatlich empfohlen. Die Behandlung sollte erst beginnen, wenn sich die Patientin von der hämatologischen Toxizität einer vorangegangenen Chemotherapie erholt hat (Grad 1 oder niedriger). Bei niedrigen Blutwerten gelten unterstützende Maßnahmen und die Leitlinien der jeweiligen Einrichtung. Rubraca wird unterbrochen oder die Dosis reduziert, und das Blutbild wird wöchentlich bis zur Erholung kontrolliert; haben sich die Blutwerte nach 4 Wochen nicht auf Grad 1 oder besser erholt, wird die Patientin an einen Hämatologen überwiesen.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie

Es wurde über ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie berichtet, auch mit tödlichem Ausgang; die Behandlung hatte bei diesen Patientinnen von weniger als 2 Monaten bis zu etwa 6 Jahren gedauert. Bei Verdacht wird die Patientin zur Abklärung an einen Hämatologen überwiesen, einschließlich Knochenmarkanalyse und Blutentnahme für die Zytogenetik. Wird die Diagnose nach Abklärung einer anhaltenden hämatologischen Toxizität bestätigt, wird Rubraca abgesetzt.

Photosensibilität

Patientinnen können leichter einen Sonnenbrand bekommen. Sie sollten direkte Sonneneinstrahlung meiden und im Freien einen Hut und Schutzkleidung tragen sowie Sonnenschutzmittel und Lippenpflege mit einem Lichtschutzfaktor von 50 oder höher verwenden.

Übelkeit und Erbrechen

Diese treten häufig auf, sind im Allgemeinen niedriggradig und können durch Dosisreduktion oder -unterbrechung beherrscht werden. Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten, Dexamethason, Aprepitant und Fosaprepitant können angewendet werden und kommen auch vorbeugend vor Behandlungsbeginn in Betracht. Ein proaktives Management hilft, anhaltende oder schwere Übelkeit und Erbrechen sowie Komplikationen wie Dehydratation oder Krankenhausaufenthalte zu vermeiden.

Darmverschluss

In klinischen Studien beim Ovarialkarzinom hatten 3,5 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen ein schwerwiegendes Ereignis eines Darmverschlusses, das bei 1 Patientin (weniger als 0,1 %) tödlich verlief; die Grunderkrankung kann dabei eine Rolle spielen. Bei Verdacht auf einen Verschluss sind eine umgehende diagnostische Abklärung und eine geeignete Behandlung erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption und Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Vor Behandlungsbeginn wird bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter ein Schwangerschaftstest empfohlen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, darunter embryofetale Toxizität bei Ratten bei Expositionen unterhalb derer bei Patientinnen unter 600 mg zweimal täglich. Rucaparib kann den Fetus schädigen und sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert es. Schwangere Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Rucaparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillen ist während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis kontraindiziert.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Eine Wirkung auf die Fertilität kann aufgrund von Tierstudien nicht ausgeschlossen werden, und der Wirkmechanismus legt nahe, dass Rucaparib die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Rubraca hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patientinnen, die über Fatigue, Übelkeit oder Schwindelgefühl berichten, sollten vorsichtig sein.

Rubraca-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in HDPE-Flaschen mit Polypropylen-Verschluss und Induktionssiegel geliefert, die jeweils 60 Tabletten enthalten, in Faltschachteln mit 1 oder 2 Flaschen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

5 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), wobei die Behandlung von einem Arzt eingeleitet und überwacht wird, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Rucaparib ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird; es wird daher auf Verschreibung an die Patientin oder an die behandelnde Klinik abgegeben.