Ropeginterferão alfa-2b

O ropeginterferão alfa-2b é um interferão alfa-2b recombinante conjugado com uma cadeia de metoxipolietilenoglicol (mPEG) de dois braços, na proporção de uma mole de polímero por mole de proteína, e produzido em células de Escherichia coli. A sua massa molecular média é de cerca de 60 kDa, dos quais a parte de PEG representa cerca de 40 kDa. A sua potência não deve ser comparada com a de qualquer outro interferão peguilado ou não peguilado. A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa em que uma mutação pontual V617F da cinase JAK2 está presente em cerca de 95% dos doentes. A evidência principal é o PROUD-PV, um estudo de fase III, aberto e aleatorizado, que comparou o ropeginterferão alfa-2b com a hidroxicarbamida em 254 adultos com policitemia vera.

Mecanismo de ação

• Interferão de tipo I: o interferão alfa liga-se ao recetor transmembranar do interferão alfa (IFNAR). Isto desencadeia uma cascata de sinalização através de cinases, em particular a Janus cinase 1 (JAK1), e de proteínas STAT, que se deslocam para o núcleo e controlam programas distintos de expressão génica.
• Efeito nas células formadoras de sangue: o interferão alfa inibe a proliferação das células progenitoras hematopoiéticas e fibroblásticas da medula óssea e antagoniza os fatores de crescimento e outras citocinas que têm um papel no desenvolvimento da mielofibrose. Estas ações podem contribuir para o benefício na policitemia vera.
• Carga alélica de JAK2: o interferão alfa pode diminuir a carga alélica de JAK2 V617F mutado em doentes com policitemia vera.
• Peguilação: a ligação da grande cadeia ramificada de PEG é considerada a principal razão da diferença na eliminação em relação aos interferões não peguilados.

Farmacocinética

• Absorção: a absorção após injeção subcutânea é prolongada, com concentrações séricas máximas após 3 a 6 dias. A biodisponibilidade absoluta não foi investigada em seres humanos; nos macacos foi de cerca de 80%, semelhante à do interferão alfa-2a peguilado.
• Distribuição: o fármaco permanece sobretudo na corrente sanguínea e no líquido extracelular, com um volume de distribuição no estado estacionário de 6,6 a 17 litros após doses de 50 a 450 microgramas. No estado estacionário com 400 a 500 microgramas a cada 2 semanas, a Cmax média foi de 28,26 ng/ml, a AUC durante o intervalo entre doses de 7504,0 ng·h/ml e o valor mínimo de 14,52 ng/ml. Com intervalos de 4 semanas (100 a 500 microgramas, média de 350), estes valores foram de 18,82 ng/ml, 6021,3 ng·h/ml e 2,10 ng/ml.
• Metabolismo: o metabolismo não está totalmente caracterizado. Tal como para o interferão alfa-2a peguilado nos ratos, considera-se que a eliminação se faz principalmente por metabolismo hepático, e o DrugBank prevê a degradação por enzimas proteolíticas.
• Eliminação: o DrugBank indica uma semivida de cerca de sete dias e uma depuração de 1,7 a 2,5 l/h com doses de 100 a 500 microgramas.
• Populações especiais: a farmacocinética de outros produtos de interferão alfa foi avaliada no compromisso renal (ver a posologia mais adiante). Não foi determinada em doentes obesos ou com baixo peso. Não é necessário ajustar a dose em função da raça.

• Policitemia vera: em monoterapia em adultos, para o tratamento da policitemia vera sem esplenomegalia sintomática.

• Hipersensibilidade ao ropeginterferão alfa-2b ou a qualquer um dos excipientes.
• Doença da tiroide preexistente, a menos que possa ser controlada com tratamento convencional.
• Perturbação psiquiátrica grave existente ou anterior, em particular depressão grave, ideação suicida ou tentativa de suicídio.
• Doença cardiovascular grave preexistente (por exemplo, hipertensão não controlada ou angina instável), ou acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio recentes.
• Doença autoimune atual ou anterior.
• Recetores de transplantes imunossuprimidos.
• Associação com telbivudina.
• Cirrose hepática descompensada (Child-Pugh B ou C).
• Doença renal terminal (TFG inferior a 15 ml/min).

As reações indicadas abaixo provêm de estudos clínicos em 178 adultos com policitemia vera. As mais frequentes foram leucopenia (20,2%), trombocitopenia (18,5%), artralgia (13,5%), fadiga (12,4%), aumento da gama-glutamiltransferase (11,2%), doença do tipo gripal (11,2%), mialgia (10,7%), anemia (9,6%), aumento da alanina aminotransferase (8,4%), neutropenia (7,9%), pirexia (7,9%), aumento da aspartato aminotransferase (7,3%), prurido (6,8%), dor nas extremidades (6,7%), alopecia (6,7%), cefaleia (6,2%), diarreia (5,7%), reação no local de injeção (5,6%), arrepios (5,1%) e tonturas (5,1%). As reações graves foram depressão (1,1%), fibrilhação auricular (1,1%) e perturbação de stress agudo (0,6%).

As reações assinaladas com † foram notificadas durante o tratamento com outros medicamentos de interferão alfa.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia, trombocitopenia, aumento da gama-glutamiltransferase, artralgia, mialgia, doença do tipo gripal, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato respiratório, gripe, rinite, infeção fúngica da pele; pancitopenia, neutropenia, anemia; hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroidite; hipertrigliceridemia, diminuição do apetite; depressão, agressividade†, insónia, ansiedade, alteração do humor, alterações bruscas do humor, perturbações do humor; cefaleia, tonturas, hipoestesia, sonolência, parestesia; olho seco; fibrilhação auricular; microangiopatia; dispneia; diarreia, náuseas, dor abdominal, obstipação, distensão abdominal, boca seca; afeção hepática, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue; prurido, alopecia, erupção cutânea, eritema, psoríase, xeroderma, dermatite acneiforme, hiperqueratose, hiperidrose, pele seca; síndrome de Sjögren, artrite, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor óssea, espasmos musculares; pirexia, reação no local de injeção, astenia, arrepios, deterioração geral do estado de saúde físico, eritema no local de injeção; anticorpos antitiroideus positivos, aumento da hormona estimulante da tiroide, aumento da temperatura corporal, anticorpos antinucleares positivos, aumento da lactato desidrogenase, diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): herpes oral, herpes zoster, candidíase oral, sinusite, candidíase esofágica, infeção micótica vulvovaginal, hordéolo, onicomicose; sarcoidose; doença de Basedow, diabetes mellitus†; tentativa de suicídio†, ideação suicida†, estado confusional†, perturbação de stress agudo, alucinação, perturbação emocional, nervosismo, pesadelo, irritabilidade; polineuropatia, neuropatia motora periférica, radiculopatia, enxaqueca, deterioração mental, tremor, aura; hemorragia retiniana†, exsudados retinianos†, deficiência visual, acuidade visual diminuída, visão turva, desconforto ocular, eczema da pálpebra; surdez, acufenos, vertigens; enfarte do miocárdio†, bloqueio auriculoventricular, trombo intracardíaco, insuficiência da válvula aórtica, doença cardiovascular; fenómeno de Raynaud, hipertensão, hematoma, afrontamentos; pneumonite, tosse, epistaxe, irritação da garganta; gastrite, afeção da parede abdominal, flatulência, dejeções frequentes, odinofagia, hemorragia gengival; hepatotoxicidade, hepatite tóxica, hepatomegalia, porfiria não aguda; reação de fotossensibilidade, esfoliação cutânea, distrofia ungueal; fraqueza muscular, dor no pescoço, dor inguinal; cistite hemorrágica, disúria, urgência miccional, retenção urinária; disfunção eréctil, hematospermia; dor no local de injeção, prurido no local de injeção, sensibilidade a mudanças do tempo; aumento da contagem de plaquetas, aumento do ácido úrico no sangue, teste de Coombs positivo.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): perturbação bipolar†, mania†; retinopatia†, neuropatia ótica†, oclusão da artéria retiniana†, oclusão da veia retiniana†; cardiomiopatia†, angina de peito†; insuficiência hepática†.

Muito raros (<1/10 000): púrpura trombocitopénica idiopática ou trombótica†; cegueira†; isquemia do miocárdio†; infiltração pulmonar†.

Desconhecido: doença de Vogt-Koyanagi-Harada†; reações de hipersensibilidade aguda† (por exemplo, urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia); descolamento da retina†; fibrose pulmonar†, pneumonia†, hipertensão arterial pulmonar† (uma designação de classe para os medicamentos de interferão); afeção dentária†, doença periodontal†; despigmentação da pele†; hiperpigmentação da língua†.

Reações graves nos estudos: dois doentes tiveram depressão grave (1,1%) e recuperaram completamente após a suspensão definitiva; um teve perturbação de stress agudo grave (0,6%) e recuperou após uma redução da dose; ocorreram três episódios de fibrilhação auricular (1,1%, de grau 1 a 3) em dois doentes, que foram tratados com medicamentos adequados enquanto o ropeginterferão alfa-2b era mantido. Ocorreram afeções gastrointestinais em 15,7% dos doentes, sobretudo diarreia (5,1%) e náuseas (4,5%). Foram notificados com o interferão alfa efeitos no sistema nervoso central, incluindo tentativa de suicídio, ideação suicida, agressividade, perturbação bipolar, mania e confusão.

Não foram realizados estudos de interação com o ropeginterferão alfa-2b. Pensa-se que enzimas do catabolismo das proteínas estejam envolvidas no seu metabolismo, e o papel das proteínas transportadoras não é conhecido.

• Telbivudina: com o interferão alfa-2a peguilado em doentes com hepatite B, aumentou o risco de neuropatia periférica. A associação com o ropeginterferão alfa-2b está contraindicada.
• Medicamentos metabolizados por enzimas do citocromo: foi demonstrado que o interferão alfa influencia a atividade das enzimas do citocromo. Deve ter-se precaução quando o ropeginterferão alfa-2b é associado aos seus substratos, em especial aqueles com uma margem terapêutica estreita, como a teofilina ou a metadona. O RCM refere ainda a vortioxetina e a risperidona como exemplos cujas concentrações no sangue podem aumentar. Ver o RCM para o texto completo.
• Agentes mielossupressores ou quimioterápicos: é necessária precaução quando o ropeginterferão alfa-2b é administrado com outros agentes potencialmente mielossupressores ou quimioterápicos.
• Narcóticos, hipnóticos e sedativos: devem ser administrados com precaução em conjunto com o ropeginterferão alfa-2b.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença. O medicamento destina-se a utilização subcutânea e a tratamento a longo prazo. Pode ser administrado por um médico, um enfermeiro, um familiar ou o doente, depois de ter formação em injeção subcutânea com a caneta pré-cheia. Devem ser seguidas as instruções de utilização do folheto informativo.

Fase de titulação

• A dose é titulada individualmente. A dose inicial recomendada é de 100 microgramas, ou de 50 microgramas em doentes sob outra terapêutica citorredutora.
• A dose é aumentada gradualmente em 50 microgramas a cada duas semanas (enquanto qualquer outra terapêutica citorredutora é reduzida gradualmente, conforme apropriado) até os hemogramas estarem estáveis: hematócrito inferior a 45%, plaquetas inferiores a 400 × 10⁹/l e leucócitos inferiores a 10 × 10⁹/l.
• A dose única máxima recomendada é de 500 microgramas a cada duas semanas. Pode ser necessária a flebotomia como tratamento de resgate para normalizar a hiperviscosidade sanguínea.

Fase de manutenção

• A dose que estabilizou os hemogramas é mantida com um intervalo de duas semanas durante pelo menos 1,5 anos. Depois disso, a dose pode ser adaptada e/ou o intervalo alargado até um máximo de a cada quatro semanas, conforme apropriado para o doente.
• Se surgirem acontecimentos adversos, a dose é reduzida ou o tratamento é interrompido até estes desaparecerem, e o tratamento é reiniciado com uma dose inferior à que os causou.
• Se o hematócrito, as plaquetas ou os leucócitos aumentarem, a dose e/ou o intervalo são adaptados individualmente.

Modo de administração

• A injeção é feita sob a pele do abdómen, à volta do umbigo mas não a menos de 5 cm deste, ou da coxa. Não injetar em pele irritada, avermelhada, com nódoas negras, infetada ou com cicatrizes.
• A caneta de 250 microgramas/0,5 ml administra doses de 50 a 250 microgramas (cada clique representa 5 microgramas), e a caneta de 500 microgramas/0,5 ml doses de 50 a 500 microgramas.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro (Child-Pugh A); outro produto de interferão alfa peguilado foi seguro na cirrose compensada. Está contraindicado na cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C). Se os aumentos das enzimas hepáticas forem progressivos e persistentes, a dose é reduzida; se se mantiverem progressivos e clinicamente significativos apesar da redução da dose, ou se surgir descompensação hepática, o tratamento é suspenso.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (TFG 60–89 ml/min) ou moderado (TFG 30–59 ml/min). No compromisso grave (TFG 15–29 ml/min) a dose inicial recomendada é de 50 microgramas. Está contraindicado na doença renal terminal (TFG inferior a 15 ml/min).
• Idosos: sem ajuste da dose inicial.
• Doentes obesos ou com baixo peso: a farmacocinética não foi determinada, pelo que não pode ser dada nenhuma recomendação posológica.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não estão disponíveis dados.

Fase de titulação e monitorização hematológica

Atingir a dose ótima individual demora mais tempo do que com a hidroxicarbamida (em média cerca de 3,7 meses contra cerca de 2,6 meses), pelo que outros produtos, como a hidroxicarbamida, podem ser preferíveis quando é necessária uma redução precoce dos valores sanguíneos elevados para prevenir a trombose e as hemorragias. Durante a titulação, o efeito no risco cardiovascular e tromboembólico pode não estar totalmente estabelecido. Os doentes são monitorizados de perto, com hemogramas completos regulares (hematócrito, leucócitos, plaquetas) também depois de atingida a dose ótima, e pode ser necessária a flebotomia como tratamento de resgate.

Efeitos psiquiátricos e no sistema nervoso central

Foram observados efeitos no SNC, em particular depressão, em alguns doentes no programa de desenvolvimento clínico. Foram observados outros efeitos no SNC, incluindo ideação suicida, tentativa de suicídio, agressividade, perturbação bipolar, mania e confusão, com outros medicamentos de interferão alfa. Os doentes devem ser monitorizados de perto quanto a sintomas de perturbações psiquiátricas, e o médico assistente deve considerar o tratamento caso tais sintomas surjam. Se os sintomas psiquiátricos piorarem, recomenda-se a suspensão do ropeginterferão alfa-2b. Não deve ser administrado a qualquer pessoa com perturbação psiquiátrica grave atual ou anterior, em particular depressão grave, ideação suicida ou tentativa de suicídio.

Tiroide e diabetes

A doença da tiroide preexistente tem de ser tratada e controlada com terapêutica convencional antes do tratamento. Nos doentes com sintomas de disfunção da tiroide durante o tratamento devem ser verificados os níveis da hormona estimulante da tiroide; se puderem ser mantidos no intervalo normal, o tratamento pode continuar. Foi observada diabetes mellitus com outros medicamentos de interferão alfa. Os doentes cuja diabetes não possa ser controlada com medicamentos não devem iniciar o tratamento, e aqueles que a desenvolvam durante o tratamento e não consigam controlá-la devem interrompê-lo.

Sistema cardiovascular

Foram associados ao interferão alfa acontecimentos cardíacos, incluindo cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular e doenças isquémicas das artérias coronárias. Os doentes com antecedentes de perturbações cardiovasculares são monitorizados de perto. A doença cardiovascular grave preexistente, ou um acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio recentes, constitui uma contraindicação.

Sistema respiratório

Foram raramente observados infiltração pulmonar, pneumonite, pneumonia e hipertensão arterial pulmonar com o interferão alfa. Os doentes com sintomas respiratórios são monitorizados de perto e o tratamento é suspenso, se necessário.

Olhos

Foram raramente observadas com o interferão alfa afeções oculares graves, como retinopatia, hemorragia retiniana, exsudados retinianos, descolamento da retina e oclusão da artéria ou da veia retiniana, que podem levar à cegueira. Aconselham-se exames oftalmológicos antes e durante o tratamento, especialmente em doentes com diabetes mellitus ou hipertensão. Quem referir diminuição ou perda da visão ou outros sintomas oculares necessita de um exame ocular imediato, e deve considerar-se a suspensão do tratamento se surgirem afeções oculares novas ou agravadas.

Hipersensibilidade aguda

Foram raramente observadas com outros medicamentos de interferão alfa reações graves de hipersensibilidade aguda (urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia). Se ocorrer alguma, o ropeginterferão alfa-2b tem de ser suspenso e deve iniciar-se imediatamente a terapêutica médica adequada. As erupções cutâneas transitórias não requerem interrupção.

Função hepática

A terapêutica com interferão alfa tem sido associada a hepatotoxicidade com aumentos significativos das enzimas hepáticas, e foi notificada insuficiência hepática em doentes infetados com o vírus da hepatite C com outros medicamentos de interferão alfa. Foram observados aumentos das enzimas hepáticas e da bilirrubina com o ropeginterferão alfa-2b, na sua maioria transitórios e no primeiro ano de tratamento, e foram notificadas afeções hepáticas após a utilização a longo prazo. As enzimas hepáticas e a função hepática devem ser verificadas regularmente durante o tratamento a longo prazo. O tratamento é suspenso se o aumento se mantiver progressivo e clinicamente significativo apesar da redução da dose, ou se se desenvolver descompensação hepática.

Função renal

Os doentes devem ser monitorizados independentemente da dose inicial ou do grau de compromisso renal. Se a função renal diminuir durante o tratamento, o ropeginterferão alfa-2b é suspenso.

Dentes e boca

Foram notificadas com outros medicamentos de interferão alfa afeções dentárias e periodontais que podem levar à perda de dentes, e a boca seca durante o tratamento a longo prazo poderá danificar os dentes e a mucosa da boca. Os doentes devem escovar os dentes cuidadosamente duas vezes por dia e fazer exames dentários regulares.

Afeções cutâneas

O tratamento está associado a prurido, alopecia, erupção cutânea, eritema, psoríase, xeroderma, dermatite acneiforme, hiperqueratose e hiperidrose. Se estas surgirem ou piorarem, deve considerar-se a suspensão do tratamento.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Excipientes

• Álcool benzílico: grandes volumes devem ser utilizados com precaução e apenas se necessário, especialmente em pessoas com compromisso hepático ou renal, devido ao risco de acumulação e toxicidade (acidose metabólica).
• Polissorbato 80: cada 0,5 ml contém 0,025 mg; os polissorbatos podem causar reações alérgicas.
• Sódio: menos de 1 mmol (23 mg) por ml, ou seja, essencialmente isento de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento, a menos que seja acordado de outra forma com o médico.
• Gravidez: não existem dados, ou são limitados, sobre a utilização de interferão alfa em mulheres grávidas, e os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Besremi não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para os recém-nascidos e lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre se se deve interromper a amamentação ou interromper o tratamento ou abster-se dele, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
• Fertilidade: não existem dados sobre a fertilidade em mulheres ou homens.

Efeito na condução

Besremi tem uma influência ligeira na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que se sintam tontos ou sonolentos, ou que tenham alucinações, não devem conduzir nem utilizar máquinas.

Conservar as canetas pré-cheias no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter cada caneta na embalagem exterior para proteger da luz. Como o produto é refrigerado, a cadeia de frio deve manter-se ininterrupta desde a expedição até o doente o guardar em casa.

Após a primeira utilização, uma caneta pode ser conservada durante um máximo de 30 dias no frigorífico (2–8 °C), com a tampa colocada e na embalagem exterior para proteger da luz. Pode ser utilizada até duas vezes nesses 30 dias. O medicamento que restar na caneta após a segunda utilização ou após 30 dias tem de ser eliminado.

3 anos para ambas as dosagens. Após a primeira utilização, uma caneta pode ser conservada até 30 dias no frigorífico (ver «Condições de conservação»).

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado), com o tratamento iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença. Besremi é uma caneta pré-cheia que um médico, um enfermeiro, um familiar ou o doente com formação pode injetar, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.