Ропэгинтерферон альфа-2b

Ропэгинтерферон альфа-2b — рекомбинантный интерферон альфа-2b, конъюгированный с двухлучевой цепью метоксиполиэтиленгликоля (мПЭГ) в соотношении один моль полимера на моль белка и получаемый в клетках Escherichia coli. Его средняя молекулярная масса составляет около 60 кДа, из которых на долю ПЭГ приходится около 40 кДа. Его активность не следует сравнивать с активностью любого другого пегилированного или непегилированного интерферона. Истинная полицитемия — это миелопролиферативное новообразование, при котором точечная мутация V617F киназы JAK2 присутствует примерно у 95 % пациентов. Основные данные получены в исследовании PROUD-PV — открытом рандомизированном исследовании III фазы, в котором ропэгинтерферон альфа-2b сравнивали с гидроксикарбамидом у 254 взрослых с истинной полицитемией.

Механизм действия

• Интерферон I типа: интерферон альфа связывается с трансмембранным рецептором интерферона альфа (IFNAR). Это запускает сигнальный каскад через киназы, в частности янус-киназу 1 (JAK1), и белки STAT, которые перемещаются в ядро и управляют различными программами экспрессии генов.
• Влияние на кроветворные клетки: интерферон альфа подавляет пролиферацию кроветворных клеток-предшественников и клеток-предшественников фибробластов костного мозга и антагонизирует факторы роста и другие цитокины, играющие роль в развитии миелофиброза. Эти действия могут способствовать эффекту при истинной полицитемии.
• Аллельная нагрузка JAK2: интерферон альфа может снижать аллельную нагрузку мутантного аллеля JAK2 V617F у пациентов с истинной полицитемией.
• Пегилирование: присоединение крупной разветвлённой цепи ПЭГ считается основной причиной отличия в выведении от непегилированных интерферонов.

Фармакокинетика

• Всасывание: всасывание после подкожной инъекции носит замедленный характер, пиковые концентрации в сыворотке достигаются через 3–6 дней. Абсолютная биодоступность у человека не изучалась; у обезьян она составила около 80 %, как и у пегилированного интерферона альфа-2a.
• Распределение: препарат остаётся главным образом в кровотоке и во внеклеточной жидкости, объём распределения в равновесном состоянии составляет от 6,6 до 17 литров после введения доз от 50 до 450 мкг. В равновесном состоянии при дозе от 400 до 500 мкг каждые 2 недели средняя Cmax составила 28,26 нг/мл, AUC за интервал между введениями — 7 504,0 нг·ч/мл, минимальная концентрация — 14,52 нг/мл. При интервалах 4 недели (от 100 до 500 мкг, в среднем 350) эти показатели составили 18,82 нг/мл, 6 021,3 нг·ч/мл и 2,10 нг/мл.
• Метаболизм: метаболизм изучен не полностью. Как и для пегилированного интерферона альфа-2a у крыс, выведение, как считается, осуществляется главным образом путём печёночного метаболизма, а DrugBank ожидает расщепления протеолитическими ферментами.
• Выведение: DrugBank приводит период полувыведения около семи дней и клиренс от 1,7 до 2,5 л/ч при дозах от 100 до 500 мкг.
• Особые группы пациентов: фармакокинетику других препаратов интерферона альфа оценивали при почечной недостаточности (см. дозирование ниже). У пациентов с ожирением или недостаточной массой тела она не определялась. Коррекция дозы в зависимости от расы не требуется.

• Истинная полицитемия: в качестве монотерапии у взрослых для лечения истинной полицитемии без симптоматической спленомегалии.

• Гиперчувствительность к ропэгинтерферону альфа-2b или к любому из вспомогательных веществ.
• Ранее существовавшее заболевание щитовидной железы, если его невозможно контролировать стандартным лечением.
• Имеющееся или перенесённое в прошлом тяжёлое психическое расстройство, в частности тяжёлая депрессия, суицидальные мысли или попытка самоубийства.
• Тяжёлое ранее существовавшее сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая артериальная гипертензия или нестабильная стенокардия) либо недавний инсульт или инфаркт миокарда.
• Имеющееся или перенесённое в прошлом аутоиммунное заболевание.
• Реципиенты трансплантатов с иммуносупрессией.
• Комбинация с телбивудином.
• Декомпенсированный цирроз печени (Чайлд-Пью B или C).
• Терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ менее 15 мл/мин).

Приведённые ниже реакции получены в клинических исследованиях с участием 178 взрослых с истинной полицитемией. Наиболее частыми были лейкопения (20,2 %), тромбоцитопения (18,5 %), артралгия (13,5 %), утомляемость (12,4 %), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (11,2 %), гриппоподобное заболевание (11,2 %), миалгия (10,7 %), анемия (9,6 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (8,4 %), нейтропения (7,9 %), лихорадка (7,9 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (7,3 %), зуд (6,8 %), боль в конечности (6,7 %), алопеция (6,7 %), головная боль (6,2 %), диарея (5,7 %), реакция в месте инъекции (5,6 %), озноб (5,1 %) и головокружение (5,1 %). К серьёзным реакциям относились депрессия (1,1 %), фибрилляция предсердий (1,1 %) и острое стрессовое расстройство (0,6 %).

Реакции, отмеченные †, регистрировались во время лечения другими препаратами интерферона альфа.

Очень частые (≥1/10): лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, артралгия, миалгия, гриппоподобное заболевание, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция дыхательных путей, грипп, ринит, грибковая инфекция кожи; панцитопения, нейтропения, анемия; гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит; гипертриглицеридемия, снижение аппетита; депрессия, агрессия†, бессонница, тревожность, изменение настроения, колебания настроения, расстройства настроения; головная боль, головокружение, гипестезия, сонливость, парестезия; сухость глаз; фибрилляция предсердий; микроангиопатия; одышка; диарея, тошнота, боль в животе, запор, вздутие живота, сухость во рту; заболевание печени, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови; зуд, алопеция, сыпь, эритема, псориаз, ксеродерма, акнеформный дерматит, гиперкератоз, гипергидроз, сухость кожи; синдром Шёгрена, артрит, боль в конечности, скелетно-мышечная боль, боль в костях, мышечные спазмы; лихорадка, реакция в месте инъекции, астения, озноб, общее ухудшение физического состояния здоровья, эритема в месте инъекции; положительные антитиреоидные антитела, повышение уровня тиреотропного гормона, повышение температуры тела, положительные антинуклеарные антитела, повышение активности лактатдегидрогеназы, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): оральный герпес, опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, синусит, кандидоз пищевода, вульвовагинальная грибковая инфекция, гордеолум, онихомикоз; саркоидоз; болезнь Базедова, сахарный диабет†; попытка самоубийства†, суицидальные мысли†, спутанность сознания†, острое стрессовое расстройство, галлюцинации, эмоциональный дистресс, нервозность, кошмарные сновидения, раздражительность; полинейропатия, периферическая моторная нейропатия, радикулопатия, мигрень, нарушение умственной деятельности, тремор, аура; кровоизлияние в сетчатку†, экссудаты сетчатки†, нарушение зрения, снижение остроты зрения, нечёткость зрения, дискомфорт в глазах, экзема век; глухота, шум в ушах, вертиго; инфаркт миокарда†, атриовентрикулярная блокада, внутрисердечный тромб, недостаточность аортального клапана, сердечно-сосудистое нарушение; феномен Рейно, артериальная гипертензия, гематома, приливы; пневмонит, кашель, носовое кровотечение, раздражение горла; гастрит, нарушение со стороны брюшной стенки, метеоризм, частый стул, одинофагия, кровотечение из дёсен; гепатотоксичность, токсический гепатит, гепатомегалия, неострая порфирия; реакция фоточувствительности, шелушение кожи, дистрофия ногтей; мышечная слабость, боль в шее, боль в паху; геморрагический цистит, дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, задержка мочи; эректильная дисфункция, гематоспермия; боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, чувствительность к изменению погоды; повышение количества тромбоцитов, повышение уровня мочевой кислоты в крови, положительная проба Кумбса.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): биполярное расстройство†, мания†; ретинопатия†, оптическая нейропатия†, окклюзия артерии сетчатки†, окклюзия вены сетчатки†; кардиомиопатия†, стенокардия†; печёночная недостаточность†.

Очень редкие (<1/10 000): идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура†; слепота†; ишемия миокарда†; инфильтрация лёгких†.

Частота неизвестна: болезнь Фогта — Коянаги — Харада†; острые реакции гиперчувствительности† (например, крапивница, ангионевротический отёк, бронхоконстрикция, анафилаксия); отслойка сетчатки†; лёгочный фиброз†, пневмония†, лёгочная артериальная гипертензия† (классовое обозначение для препаратов интерферона); нарушение со стороны зубов†, заболевание пародонта†; депигментация кожи†; гиперпигментация языка†.

Серьёзные реакции в исследованиях: у двух пациентов развилась тяжёлая депрессия (1,1 %), и они полностью выздоровели после окончательной отмены препарата; у одного развилось тяжёлое острое стрессовое расстройство (0,6 %), которое прошло после снижения дозы; три эпизода фибрилляции предсердий (1,1 %, степени 1–3) возникли у двух пациентов, которых лечили соответствующими препаратами, продолжая терапию ропэгинтерфероном альфа-2b. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечены у 15,7 % пациентов, в основном диарея (5,1 %) и тошнота (4,5 %). Эффекты со стороны центральной нервной системы, включая попытку самоубийства, суицидальные мысли, агрессию, биполярное расстройство, манию и спутанность сознания, отмечались при применении интерферона альфа.

Исследования взаимодействия с ропэгинтерфероном альфа-2b не проводились. Считается, что в его метаболизме участвуют ферменты катаболизма белков, а роль транспортных белков неизвестна.

• Телбивудин: в сочетании с пегилированным интерфероном альфа-2a у пациентов с гепатитом B он повышал риск периферической нейропатии. Комбинация с ропэгинтерфероном альфа-2b противопоказана.
• Препараты, метаболизируемые ферментами цитохрома: показано, что интерферон альфа влияет на активность ферментов цитохрома. Следует соблюдать осторожность при сочетании ропэгинтерферона альфа-2b с их субстратами, особенно с теми, у которых узкий терапевтический диапазон, например теофиллином или метадоном. В SmPC в качестве примеров также названы вортиоксетин и рисперидон, концентрации которых в крови могут повышаться. Полную формулировку см. в SmPC.
• Миелосупрессивные или химиотерапевтические средства: необходима осторожность при введении ропэгинтерферона альфа-2b вместе с другими потенциально миелосупрессивными или химиотерапевтическими средствами.
• Наркотические средства, снотворные и седативные средства: их необходимо назначать с осторожностью одновременно с ропэгинтерфероном альфа-2b.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт ведения этого заболевания. Препарат предназначен для подкожного применения и длительного лечения. Его может вводить врач, медсестра, член семьи или сам пациент после обучения подкожным инъекциям с помощью предварительно заполненной шприц-ручки. Следует соблюдать инструкцию по применению, приведённую в листке-вкладыше.

Фаза титрования

• Дозу подбирают индивидуально путём титрования. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мкг, а у пациентов, получающих другую циторедуктивную терапию, — 50 мкг.
• Дозу постепенно повышают на 50 мкг каждые две недели (при этом любую другую циторедуктивную терапию по мере необходимости постепенно снижают), пока показатели крови не стабилизируются: гематокрит ниже 45 %, тромбоциты ниже 400 × 10⁹/л и лейкоциты ниже 10 × 10⁹/л.
• Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 500 мкг каждые две недели. Для нормализации гипервязкости крови может потребоваться флеботомия в качестве экстренного лечения.

Фаза поддерживающей терапии

• Дозу, стабилизировавшую показатели крови, сохраняют с интервалом в две недели не менее 1,5 лет. После этого дозу можно корректировать и (или) увеличивать интервал вплоть до одного введения каждые четыре недели — в зависимости от состояния пациента.
• При развитии нежелательных явлений дозу снижают или лечение прерывают до их ослабления, а затем возобновляют в более низкой дозе, чем та, которая их вызвала.
• При повышении гематокрита, тромбоцитов или лейкоцитов дозу и (или) интервал корректируют индивидуально.

Способ введения

• Инъекцию делают под кожу живота, вокруг пупка, но не ближе 5 см от него, или бедра. Не вводить в раздражённую, покрасневшую, с кровоподтёками, инфицированную или рубцовую кожу.
• Шприц-ручка 250 мкг/0,5 мл позволяет вводить дозы от 50 до 250 мкг (каждый щелчок соответствует 5 мкг), а шприц-ручка 500 мкг/0,5 мл — от 50 до 500 мкг.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении (Чайлд-Пью A); другой пегилированный препарат интерферона альфа был безопасен при компенсированном циррозе. При декомпенсированном циррозе (Чайлд-Пью B или C) препарат противопоказан. При прогрессирующем и стойком повышении печёночных ферментов дозу снижают; если повышение остаётся прогрессирующим и клинически значимым несмотря на снижение дозы или развивается печёночная декомпенсация, лечение прекращают.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком (СКФ 60–89 мл/мин) или умеренном (СКФ 30–59 мл/мин) нарушении. При тяжёлом нарушении (СКФ 15–29 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 50 мкг. При терминальной стадии почечной недостаточности (СКФ менее 15 мл/мин) препарат противопоказан.
• Пожилые пациенты: коррекция начальной дозы не требуется.
• Пациенты с ожирением или недостаточной массой тела: фармакокинетика не определялась, поэтому рекомендации по дозе дать невозможно.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Фаза титрования и контроль показателей крови

Для достижения индивидуальной оптимальной дозы требуется больше времени, чем при применении гидроксикарбамида (в среднем около 3,7 месяца против около 2,6 месяца), поэтому в тех случаях, когда для предотвращения тромбоза и кровотечений необходимо раннее снижение повышенных показателей крови, могут быть предпочтительны другие препараты, например гидроксикарбамид. Во время титрования влияние на сердечно-сосудистый и тромбоэмболический риск может быть изучено не полностью. За пациентами тщательно наблюдают, регулярно выполняя общий анализ крови (гематокрит, лейкоциты, тромбоциты), в том числе после достижения оптимальной дозы, при этом может потребоваться флеботомия в качестве экстренного лечения.

Психиатрические эффекты и эффекты со стороны центральной нервной системы

Эффекты со стороны ЦНС, в частности депрессия, наблюдались у некоторых пациентов в программе клинической разработки. Другие эффекты со стороны ЦНС, включая суицидальные мысли, попытку самоубийства, агрессию, биполярное расстройство, манию и спутанность сознания, наблюдались при применении других препаратов интерферона альфа. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет симптомов психических расстройств, а лечащему врачу следует рассмотреть вопрос о лечении при их появлении. При ухудшении психиатрических симптомов рекомендуется отменить ропэгинтерферон альфа-2b. Его нельзя назначать людям с имеющимся или перенесённым в прошлом тяжёлым психическим расстройством, в частности тяжёлой депрессией, суицидальными мыслями или попыткой самоубийства.

Щитовидная железа и сахарный диабет

Ранее существовавшее заболевание щитовидной железы необходимо до начала лечения лечить и контролировать стандартной терапией. У пациентов с симптомами нарушения функции щитовидной железы во время лечения следует проверять уровень тиреотропного гормона; если его удаётся поддерживать в пределах нормы, лечение можно продолжать. Сахарный диабет наблюдался при применении других препаратов интерферона альфа. Пациентам, у которых диабет не удаётся контролировать лекарственными препаратами, не следует начинать лечение, а тем, у кого он развился во время лечения и не поддаётся контролю, следует его прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Сердечные события, включая кардиомиопатию, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий и ишемические нарушения коронарных артерий, связывали с применением интерферона альфа. За пациентами с сердечно-сосудистыми нарушениями в анамнезе тщательно наблюдают. Тяжёлое ранее существовавшее сердечно-сосудистое заболевание либо недавний инсульт или инфаркт миокарда являются противопоказанием.

Дыхательная система

При применении интерферона альфа редко наблюдались инфильтрация лёгких, пневмонит, пневмония и лёгочная артериальная гипертензия. За пациентами с респираторными симптомами тщательно наблюдают, при необходимости лечение прекращают.

Глаза

При применении интерферона альфа редко наблюдались тяжёлые нарушения со стороны глаз, такие как ретинопатия, кровоизлияние в сетчатку, экссудаты сетчатки, отслойка сетчатки и окклюзия артерии или вены сетчатки, которые могут привести к слепоте. Офтальмологическое обследование рекомендуется до и во время лечения, особенно у пациентов с сахарным диабетом или артериальной гипертензией. Любому, кто сообщает о снижении или потере зрения либо о других глазных симптомах, требуется немедленное обследование глаз, а при появлении новых или ухудшении имеющихся нарушений со стороны глаз следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Острая гиперчувствительность

При применении других препаратов интерферона альфа редко наблюдались серьёзные острые реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоконстрикция, анафилаксия). При их развитии необходимо отменить ропэгинтерферон альфа-2b и немедленно начать соответствующее лечение. Преходящая сыпь не требует прерывания лечения.

Функция печени

Терапия интерфероном альфа связывалась с гепатотоксичностью со значительным повышением печёночных ферментов, а при применении других препаратов интерферона альфа у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C, сообщалось о печёночной недостаточности. При применении ропэгинтерферона альфа-2b наблюдалось повышение печёночных ферментов и билирубина, в основном преходящее и в течение первого года лечения, а после длительного применения сообщалось о нарушениях со стороны печени. Печёночные ферменты и функцию печени следует регулярно проверять во время длительного лечения. Лечение прекращают, если повышение остаётся прогрессирующим и клинически значимым несмотря на снижение дозы или развивается печёночная декомпенсация.

Функция почек

За пациентами следует наблюдать независимо от начальной дозы или степени почечной недостаточности. Если функция почек во время лечения ухудшается, ропэгинтерферон альфа-2b отменяют.

Зубы и полость рта

При применении других препаратов интерферона альфа сообщалось о заболеваниях зубов и пародонта, которые могут привести к потере зубов, а сухость во рту при длительном лечении может повреждать зубы и слизистую оболочку рта. Пациентам следует тщательно чистить зубы два раза в день и регулярно проходить стоматологический осмотр.

Кожные нарушения

Лечение сопровождается зудом, алопецией, сыпью, эритемой, псориазом, ксеродермой, акнеформным дерматитом, гиперкератозом и гипергидрозом. При их появлении или ухудшении необходимо рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Прослеживаемость

Название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Вспомогательные вещества

• Бензиловый спирт: большие объёмы следует применять с осторожностью и только при необходимости, особенно у людей с нарушением функции печени или почек, из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз).
• Полисорбат 80: каждые 0,5 мл содержат 0,025 мг; полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.
• Натрий: менее 1 ммоль (23 мг) на мл, то есть практически не содержит натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённой способностью к деторождению должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, если иное не согласовано с врачом.
• Беременность: данные о применении интерферона альфа у беременных женщин отсутствуют или ограничены, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Besremi не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с сохранённой способностью к деторождению, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко, и риск для новорождённых и грудных детей исключить нельзя. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание либо прекратить лечение или воздержаться от него, взвешивая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.
• Фертильность: данные о фертильности у женщин и мужчин отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Besremi оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых возникает головокружение или сонливость либо галлюцинации, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить предварительно заполненные шприц-ручки в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Каждую шприц-ручку хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Поскольку препарат хранится в холоде, холодовая цепь должна оставаться непрерывной от момента отправки до тех пор, пока пациент не поместит его на хранение дома.

После первого использования шприц-ручку можно хранить не более 30 дней в холодильнике (2–8 °C) с надетым колпачком и во внешней картонной упаковке для защиты от света. Её можно использовать до двух раз в течение этих 30 дней. Лекарственное средство, оставшееся в шприц-ручке после второго использования или по истечении 30 дней, необходимо утилизировать.

3 года для обеих дозировок. После первого использования шприц-ручку можно хранить до 30 дней в холодильнике (см. «Условия хранения»).

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению), при этом лечение начинают под наблюдением врача, имеющего опыт ведения этого заболевания. Besremi — это предварительно заполненная шприц-ручка, которую может вводить врач, медсестра, член семьи или обученный пациент, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.