Ropeginterferone alfa-2b

Il ropeginterferone alfa-2b è un interferone alfa-2b ricombinante coniugato con una catena di metossipolietilenglicole (mPEG) a due bracci, in ragione di una mole di polimero per mole di proteina, e prodotto in cellule di Escherichia coli. La sua massa molecolare media è di circa 60 kDa, di cui la parte PEG rappresenta circa 40 kDa. La sua potenza non deve essere confrontata con quella di nessun altro interferone pegilato o non pegilato. La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa in cui una mutazione puntiforme V617F della chinasi JAK2 è presente in circa il 95% dei pazienti. L’evidenza principale è PROUD-PV, uno studio di fase III, in aperto, randomizzato, che ha confrontato il ropeginterferone alfa-2b con l’idrossicarbamide in 254 adulti con policitemia vera.

Meccanismo d’azione

• Interferone di tipo I: l’interferone alfa si lega al recettore transmembrana dell’interferone alfa (IFNAR). Ciò avvia una cascata di segnalazione attraverso le chinasi, in particolare la Janus chinasi 1 (JAK1), e le proteine STAT, che si spostano nel nucleo e controllano distinti programmi di espressione genica.
• Effetto sulle cellule ematopoietiche: l’interferone alfa inibisce la proliferazione delle cellule progenitrici ematopoietiche e fibroblastiche del midollo osseo e antagonizza i fattori di crescita e altre citochine che hanno un ruolo nello sviluppo della mielofibrosi. Queste azioni possono contribuire al beneficio nella policitemia vera.
• Carico allelico di JAK2: l’interferone alfa può ridurre il carico allelico di JAK2 V617F mutato nei pazienti con policitemia vera.
• Pegilazione: il legame della grande catena ramificata di PEG è considerato la ragione principale della differenza di eliminazione rispetto agli interferoni non pegilati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’assorbimento dopo iniezione sottocutanea è prolungato, con concentrazioni sieriche massime dopo 3–6 giorni. La biodisponibilità assoluta non è stata studiata nell’uomo; nelle scimmie è stata di circa l’80%, simile a quella dell’interferone alfa-2a pegilato.
• Distribuzione: il farmaco rimane principalmente nel flusso sanguigno e nel liquido extracellulare, con un volume di distribuzione allo steady state da 6,6 a 17 litri dopo dosi da 50 a 450 microgrammi. Allo steady state con 400–500 microgrammi ogni 2 settimane, la Cmax media è stata di 28,26 ng/ml, l’AUC nell’intervallo di somministrazione di 7.504,0 ng·h/ml e la concentrazione di valle di 14,52 ng/ml. Con intervalli di 4 settimane (da 100 a 500 microgrammi, media 350), questi valori sono stati 18,82 ng/ml, 6.021,3 ng·h/ml e 2,10 ng/ml.
• Metabolismo: il metabolismo non è completamente caratterizzato. Come per l’interferone alfa-2a pegilato nei ratti, l’eliminazione è considerata dovuta principalmente al metabolismo epatico, e DrugBank prevede la degradazione da parte di enzimi proteolitici.
• Eliminazione: DrugBank riporta un’emivita di circa sette giorni e una clearance da 1,7 a 2,5 l/h per dosi da 100 a 500 microgrammi.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica di altri prodotti a base di interferone alfa è stata valutata nella compromissione renale (vedere la posologia più avanti). Non è stata determinata nei pazienti obesi o sottopeso. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’etnia.

• Policitemia vera: in monoterapia negli adulti, per il trattamento della policitemia vera senza splenomegalia sintomatica.

• Ipersensibilità al ropeginterferone alfa-2b o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Malattia tiroidea preesistente, a meno che non possa essere controllata con il trattamento convenzionale.
• Grave disturbo psichiatrico in atto o pregresso, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
• Grave malattia cardiovascolare preesistente (ad esempio ipertensione non controllata o angina instabile), oppure ictus o infarto miocardico recenti.
• Malattia autoimmune in atto o pregressa.
• Pazienti trapiantati immunosoppressi.
• Associazione con telbivudina.
• Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh B o C).
• Malattia renale allo stadio terminale (VFG inferiore a 15 ml/min).

Le reazioni riportate di seguito provengono da studi clinici condotti su 178 adulti con policitemia vera. Le più comuni sono state leucopenia (20,2%), trombocitopenia (18,5%), artralgia (13,5%), affaticamento (12,4%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (11,2%), malattia simil-influenzale (11,2%), mialgia (10,7%), anemia (9,6%), alanina aminotransferasi aumentata (8,4%), neutropenia (7,9%), piressia (7,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (7,3%), prurito (6,8%), dolore a un arto (6,7%), alopecia (6,7%), cefalea (6,2%), diarrea (5,7%), reazione al sito di iniezione (5,6%), brividi (5,1%) e capogiro (5,1%). Le reazioni gravi sono state depressione (1,1%), fibrillazione atriale (1,1%) e disturbo acuto da stress (0,6%).

Le reazioni contrassegnate da † sono state segnalate durante il trattamento con altri medicinali a base di interferone alfa.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia, trombocitopenia, gamma-glutamiltransferasi aumentata, artralgia, mialgia, malattia simil-influenzale, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie respiratorie, influenza, rinite, infezione fungina della cute; pancitopenia, neutropenia, anemia; ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite; ipertrigliceridemia, appetito ridotto; depressione, aggressività†, insonnia, ansia, alterazione dell’umore, sbalzi d’umore, disturbi dell’umore; cefalea, capogiro, ipoestesia, sonnolenza, parestesia; secchezza oculare; fibrillazione atriale; microangiopatia; dispnea; diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, secchezza delle fauci; disturbo epatico, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata; prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi, iperidrosi, cute secca; sindrome di Sjögren, artrite, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo, spasmi muscolari; piressia, reazione al sito di iniezione, astenia, brividi, deterioramento generale delle condizioni fisiche di salute, eritema al sito di iniezione; anticorpi antitiroidei positivi, ormone tireostimolante aumentato, temperatura corporea aumentata, anticorpi antinucleo positivi, lattato deidrogenasi aumentata, peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): herpes orale, herpes zoster, candidosi orale, sinusite, candidosi esofagea, infezione micotica vulvovaginale, orzaiolo, onicomicosi; sarcoidosi; malattia di Basedow, diabete mellito†; tentato suicidio†, ideazione suicidaria†, stato confusionale†, disturbo acuto da stress, allucinazione, disagio emotivo, nervosismo, incubo, irritabilità; polineuropatia, neuropatia motoria periferica, radicolopatia, emicrania, compromissione mentale, tremore, aura; emorragia retinica†, essudati retinici†, compromissione della vista, acuità visiva ridotta, visione offuscata, fastidio oculare, eczema della palpebra; sordità, tinnito, vertigine; infarto miocardico†, blocco atrioventricolare, trombo intracardiaco, insufficienza della valvola aortica, disturbo cardiovascolare; fenomeno di Raynaud, ipertensione, ematoma, rossore; pneumonite, tosse, epistassi, irritazione della gola; gastrite, disturbo della parete addominale, flatulenza, evacuazioni intestinali frequenti, odinofagia, sanguinamento gengivale; epatotossicità, epatite tossica, epatomegalia, porfiria non acuta; reazione di fotosensibilità, esfoliazione cutanea, distrofia ungueale; debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale; cistite emorragica, disuria, urgenza minzionale, ritenzione urinaria; disfunzione erettile, ematospermia; dolore al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione, sensibilità ai cambiamenti del tempo; conta piastrinica aumentata, acido urico ematico aumentato, test di Coombs positivo.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): disturbo bipolare†, mania†; retinopatia†, neuropatia ottica†, occlusione dell’arteria retinica†, occlusione della vena retinica†; cardiomiopatia†, angina pectoris†; insufficienza epatica†.

Molto rari (<1/10.000): porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica†; cecità†; ischemia miocardica†; infiltrazione polmonare†.

Non nota: malattia di Vogt-Koyanagi-Harada†; reazioni di ipersensibilità acuta† (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi); distacco di retina†; fibrosi polmonare†, polmonite†, ipertensione arteriosa polmonare† (una dicitura di classe per i medicinali a base di interferone); disturbo dentale†, malattia parodontale†; depigmentazione cutanea†; iperpigmentazione della lingua†.

Reazioni gravi negli studi: due pazienti hanno avuto una depressione grave (1,1%) e si sono ripresi completamente dopo l’interruzione definitiva; uno ha avuto un disturbo acuto da stress grave (0,6%) e si è ripreso dopo una riduzione della dose; tre episodi di fibrillazione atriale (1,1%, di grado da 1 a 3) si sono verificati in due pazienti, che sono stati trattati con medicinali appropriati mentre il ropeginterferone alfa-2b veniva continuato. I disturbi gastrointestinali si sono verificati nel 15,7% dei pazienti, soprattutto diarrea (5,1%) e nausea (4,5%). Con l’interferone alfa sono stati segnalati effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui tentato suicidio, ideazione suicidaria, aggressività, disturbo bipolare, mania e confusione.

Non sono stati condotti studi di interazione con il ropeginterferone alfa-2b. Si ritiene che enzimi del catabolismo delle proteine siano coinvolti nel suo metabolismo, mentre il ruolo delle proteine di trasporto non è noto.

• Telbivudina: con l’interferone alfa-2a pegilato in pazienti con epatite B, ha aumentato il rischio di neuropatia periferica. L’associazione con il ropeginterferone alfa-2b è controindicata.
• Medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo: è stato dimostrato che l’interferone alfa influenza l’attività degli enzimi del citocromo. Occorre cautela quando il ropeginterferone alfa-2b viene associato ai loro substrati, in particolare quelli con un ristretto margine terapeutico come la teofillina o il metadone. Il RCP cita inoltre la vortioxetina e il risperidone come esempi le cui concentrazioni ematiche possono aumentare. Per il testo completo vedere il RCP.
• Agenti mielosoppressivi o chemioterapici: è necessaria cautela quando il ropeginterferone alfa-2b viene somministrato con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi o chemioterapici.
• Narcotici, ipnotici e sedativi: devono essere somministrati con cautela insieme al ropeginterferone alfa-2b.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della malattia. Il medicinale è per uso sottocutaneo e per il trattamento a lungo termine. Può essere somministrato da un medico, da un infermiere, da un familiare o dal paziente, dopo adeguato addestramento all’iniezione sottocutanea con la penna preriempita. Devono essere seguite le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo.

Fase di titolazione

• La dose viene titolata individualmente. La dose iniziale raccomandata è di 100 microgrammi, oppure di 50 microgrammi nei pazienti che assumono un’altra terapia citoriduttiva.
• La dose viene aumentata gradualmente di 50 microgrammi ogni due settimane (mentre qualsiasi altra terapia citoriduttiva viene ridotta gradualmente, secondo necessità) fino a quando l’emocromo è stabile: ematocrito inferiore al 45%, piastrine inferiori a 400 × 10⁹/l e leucociti inferiori a 10 × 10⁹/l.
• La dose singola massima raccomandata è di 500 microgrammi ogni due settimane. Può essere necessaria la flebotomia come trattamento di salvataggio per normalizzare l’iperviscosità del sangue.

Fase di mantenimento

• La dose che ha stabilizzato l’emocromo viene mantenuta a intervalli di due settimane per almeno 1,5 anni. Successivamente, la dose può essere adattata e/o l’intervallo esteso fino a ogni quattro settimane, a seconda del paziente.
• Se si manifestano eventi avversi, la dose viene ridotta o il trattamento viene interrotto finché non si risolvono, e il trattamento riprende a una dose inferiore a quella che li ha causati.
• Se ematocrito, piastrine o leucociti aumentano, la dose e/o l’intervallo vengono adattati individualmente.

Modo di somministrazione

• L’iniezione viene eseguita sotto la pelle dell’addome, attorno all’ombelico ma non entro 5 cm da esso, oppure della coscia. Non iniettare in aree di pelle irritata, arrossata, con lividi, infetta o con cicatrici.
• La penna da 250 microgrammi/0,5 ml eroga dosi da 50 a 250 microgrammi (ogni clic corrisponde a 5 microgrammi), e la penna da 500 microgrammi/0,5 ml dosi da 50 a 500 microgrammi.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve (Child-Pugh A); un altro prodotto a base di interferone alfa pegilato è risultato sicuro nella cirrosi compensata. È controindicato nella cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C). Se gli aumenti degli enzimi epatici sono progressivi e persistenti, la dose viene ridotta; se rimangono progressivi e clinicamente significativi nonostante la riduzione della dose, oppure compare scompenso epatico, il trattamento viene interrotto.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (VFG 60–89 ml/min) o moderata (VFG 30–59 ml/min). Nella compromissione grave (VFG 15–29 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 50 microgrammi. È controindicato nella malattia renale allo stadio terminale (VFG inferiore a 15 ml/min).
• Anziani: nessun aggiustamento della dose iniziale.
• Pazienti obesi o sottopeso: la farmacocinetica non è stata determinata, pertanto non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Fase di titolazione e monitoraggio ematologico

Raggiungere la dose ottimale individuale richiede più tempo rispetto all’idrossicarbamide (in media circa 3,7 mesi contro circa 2,6 mesi), per cui altri prodotti come l’idrossicarbamide possono essere preferiti quando è necessaria una riduzione precoce dei valori ematici elevati per prevenire trombosi ed emorragie. Durante la titolazione l’effetto sul rischio cardiovascolare e tromboembolico potrebbe non essere pienamente stabilito. I pazienti vengono monitorati attentamente, con emocromi completi regolari (ematocrito, leucociti, piastrine) anche dopo il raggiungimento della dose ottimale, e può essere necessaria la flebotomia come trattamento di salvataggio.

Effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale

Effetti sul SNC, in particolare depressione, sono stati osservati in alcuni pazienti nel programma di sviluppo clinico. Altri effetti sul SNC, tra cui ideazione suicidaria, tentato suicidio, aggressività, disturbo bipolare, mania e confusione, sono stati osservati con altri medicinali a base di interferone alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente per i sintomi di disturbi psichiatrici, e il medico curante deve valutarne la gestione se tali sintomi compaiono. Se i sintomi psichiatrici peggiorano, si raccomanda di sospendere il ropeginterferone alfa-2b. Non deve essere somministrato a chiunque abbia un disturbo psichiatrico grave in atto o pregresso, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

Tiroide e diabete

La malattia tiroidea preesistente deve essere trattata e controllata con la terapia convenzionale prima del trattamento. Nei pazienti con sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento devono essere controllati i livelli dell’ormone tireostimolante; se possono essere mantenuti entro l’intervallo normale, il trattamento può continuare. Il diabete mellito è stato osservato con altri medicinali a base di interferone alfa. I pazienti il cui diabete non può essere controllato con i medicinali non devono iniziare il trattamento, e quelli che lo sviluppano durante il trattamento e non riescono a controllarlo devono interromperlo.

Sistema cardiovascolare

Eventi cardiaci tra cui cardiomiopatia, infarto miocardico, fibrillazione atriale e disturbi ischemici delle arterie coronarie sono stati associati all’interferone alfa. I pazienti con anamnesi di disturbi cardiovascolari vengono monitorati attentamente. Una grave malattia cardiovascolare preesistente, oppure un ictus o un infarto miocardico recenti, costituisce una controindicazione.

Apparato respiratorio

Infiltrazione polmonare, pneumonite, polmonite e ipertensione arteriosa polmonare sono state osservate raramente con l’interferone alfa. I pazienti con sintomi respiratori vengono monitorati attentamente e il trattamento viene interrotto se necessario.

Occhi

Gravi disturbi oculari come retinopatia, emorragia retinica, essudati retinici, distacco di retina e occlusione dell’arteria o della vena retinica, che possono portare alla cecità, sono stati osservati raramente con l’interferone alfa. Si consigliano esami oculistici prima e durante il trattamento, soprattutto nei pazienti con diabete mellito o ipertensione. Chiunque riferisca una riduzione o perdita della vista o altri sintomi oculari necessita di un esame oculistico immediato, e l’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se compaiono disturbi oculari nuovi o in peggioramento.

Ipersensibilità acuta

Gravi reazioni di ipersensibilità acuta (orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente con altri medicinali a base di interferone alfa. Se ne compare una, il ropeginterferone alfa-2b deve essere interrotto e deve essere avviata immediatamente un’appropriata terapia medica. Le eruzioni cutanee transitorie non richiedono interruzione.

Funzionalità epatica

La terapia con interferone alfa è stata associata a epatotossicità con significativi aumenti degli enzimi epatici, e con altri medicinali a base di interferone alfa è stata segnalata insufficienza epatica in pazienti infettati dal virus dell’epatite C. Con il ropeginterferone alfa-2b sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina, per lo più transitori e nel primo anno di trattamento, e sono stati segnalati disturbi epatici dopo l’uso a lungo termine. Gli enzimi epatici e la funzionalità epatica devono essere controllati regolarmente durante il trattamento a lungo termine. Il trattamento viene interrotto se l’aumento rimane progressivo e clinicamente significativo nonostante la riduzione della dose, oppure se si sviluppa scompenso epatico.

Funzionalità renale

I pazienti devono essere monitorati indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di compromissione renale. Se la funzionalità renale peggiora durante il trattamento, il ropeginterferone alfa-2b viene interrotto.

Denti e bocca

Con altri medicinali a base di interferone alfa sono stati segnalati disturbi dentali e parodontali che possono portare alla perdita dei denti, e la secchezza delle fauci durante il trattamento a lungo termine potrebbe danneggiare i denti e la mucosa della bocca. I pazienti devono spazzolare accuratamente i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli dentistici.

Disturbi della pelle

Il trattamento è associato a prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi e iperidrosi. Se compaiono o peggiorano, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Eccipienti

• Alcol benzilico: volumi elevati devono essere usati con cautela e solo se necessario, soprattutto nelle persone con compromissione epatica o renale, a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
• Polisorbato 80: ogni 0,5 ml contiene 0,025 mg; i polisorbati possono causare reazioni allergiche.
• Sodio: meno di 1 mmol (23 mg) per ml, cioè essenzialmente privo di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento, a meno che non sia stato concordato diversamente con il medico.
• Gravidanza: non esistono dati, o sono limitati, sull’uso dell’interferone alfa nelle donne in gravidanza, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Besremi non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti. Si deve decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere la terapia o astenersi da essa, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
• Fertilità: non esistono dati sulla fertilità nelle donne o negli uomini.

Effetti sulla guida

Besremi ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiro o sonnolenza, o che hanno allucinazioni, non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Conservare le penne preriempite in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere ogni penna nella confezione esterna per proteggerla dalla luce. Poiché il prodotto è refrigerato, la catena del freddo deve essere mantenuta ininterrotta dalla spedizione fino a quando il paziente lo conserva a casa.

Dopo il primo utilizzo, una penna può essere conservata per un massimo di 30 giorni in frigorifero (2–8 °C), con il cappuccio inserito e nella confezione esterna per proteggerla dalla luce. Può essere utilizzata fino a due volte entro quei 30 giorni. Il medicinale rimasto nella penna dopo il secondo utilizzo o dopo 30 giorni deve essere eliminato.

3 anni per entrambi i dosaggi. Dopo il primo utilizzo, una penna può essere conservata fino a 30 giorni in frigorifero (vedere «Condizioni di conservazione»).

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio), con trattamento iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della malattia. Besremi è una penna preriempita che un medico, un infermiere, un familiare o il paziente addestrato può iniettare, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.