Ropeginterféron alfa-2b

Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à une chaîne de méthoxypolyéthylèneglycol (mPEG) à deux bras, à raison d’une mole de polymère par mole de protéine, et produit dans des cellules d’Escherichia coli. Sa masse moléculaire moyenne est d’environ 60 kDa, dont la partie PEG représente environ 40 kDa. Sa puissance ne doit pas être comparée à celle d’un autre interféron pégylé ou non pégylé. La polyglobulie de Vaquez est un néoplasme myéloprolifératif dans lequel une mutation ponctuelle V617F de la kinase JAK2 est présente chez environ 95 % des patients. Les données pivots proviennent de PROUD-PV, une étude de phase III, randomisée, en ouvert, qui a comparé le ropeginterféron alfa-2b à l’hydroxycarbamide chez 254 adultes atteints de polyglobulie de Vaquez.

Mécanisme d’action

• Interféron de type I : l’interféron alfa se lie au récepteur transmembranaire de l’interféron alfa (IFNAR). Cela déclenche une cascade de signalisation par l’intermédiaire de kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), et de protéines STAT, qui migrent dans le noyau et contrôlent des programmes d’expression génique distincts.
• Effet sur les cellules hématopoïétiques : l’interféron alfa inhibe la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques et fibroblastiques de la moelle osseuse et antagonise les facteurs de croissance et d’autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces actions peuvent contribuer au bénéfice dans la polyglobulie de Vaquez.
• Charge allélique de JAK2 : l’interféron alfa peut diminuer la charge en allèle JAK2 V617F muté chez les patients atteints de polyglobulie de Vaquez.
• Pégylation : la fixation de la grande chaîne ramifiée de PEG est considérée comme la principale raison de la différence d’élimination par rapport aux interférons non pégylés.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’absorption après injection sous-cutanée est prolongée, avec des concentrations sériques maximales après 3 à 6 jours. La biodisponibilité absolue n’a pas été étudiée chez l’homme ; chez le singe, elle était d’environ 80 %, comme pour l’interféron alfa-2a pégylé.
• Distribution : le médicament reste principalement dans la circulation sanguine et le liquide extracellulaire, avec un volume de distribution à l’état d’équilibre de 6,6 à 17 litres après des doses de 50 à 450 microgrammes. À l’état d’équilibre sous 400 à 500 microgrammes toutes les 2 semaines, la Cmax moyenne était de 28,26 ng/ml, l’ASC sur l’intervalle de dosage de 7 504,0 ng·h/ml et la concentration résiduelle de 14,52 ng/ml. À des intervalles de 4 semaines (100 à 500 microgrammes, moyenne de 350), ces valeurs étaient de 18,82 ng/ml, 6 021,3 ng·h/ml et 2,10 ng/ml.
• Métabolisme : le métabolisme n’est pas entièrement caractérisé. Comme pour l’interféron alfa-2a pégylé chez le rat, l’élimination est considérée comme principalement due au métabolisme hépatique, et DrugBank prévoit une dégradation par des enzymes protéolytiques.
• Élimination : DrugBank indique une demi-vie d’environ sept jours et une clairance de 1,7 à 2,5 l/h pour des doses de 100 à 500 microgrammes.
• Populations particulières : la pharmacocinétique d’autres produits à base d’interféron alfa a été évaluée en cas d’insuffisance rénale (voir la posologie ci-dessous). Elle n’a pas été déterminée chez les patients obèses ou en insuffisance pondérale. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique.

• Polyglobulie de Vaquez : en monothérapie chez l’adulte, pour le traitement de la polyglobulie de Vaquez sans splénomégalie symptomatique.

• Hypersensibilité au ropeginterféron alfa-2b ou à l’un des excipients.
• Maladie thyroïdienne préexistante, sauf si elle peut être contrôlée par un traitement conventionnel.
• Trouble psychiatrique sévère existant ou passé, en particulier dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.
• Maladie cardiovasculaire sévère préexistante (par exemple hypertension non contrôlée ou angor instable), ou accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde récent.
• Maladie auto-immune actuelle ou passée.
• Receveurs de greffe immunodéprimés.
• Association avec la telbivudine.
• Cirrhose hépatique décompensée (Child-Pugh B ou C).
• Insuffisance rénale terminale (DFG inférieur à 15 ml/min).

Les réactions ci-dessous proviennent d’études cliniques menées chez 178 adultes atteints de polyglobulie de Vaquez. Les plus fréquentes étaient la leucopénie (20,2 %), la thrombocytopénie (18,5 %), l’arthralgie (13,5 %), la fatigue (12,4 %), l’augmentation de la gamma-glutamyltransférase (11,2 %), le syndrome pseudo-grippal (11,2 %), la myalgie (10,7 %), l’anémie (9,6 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (8,4 %), la neutropénie (7,9 %), la pyrexie (7,9 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (7,3 %), le prurit (6,8 %), la douleur dans un membre (6,7 %), l’alopécie (6,7 %), les céphalées (6,2 %), la diarrhée (5,7 %), la réaction au site d’injection (5,6 %), les frissons (5,1 %) et les sensations vertigineuses (5,1 %). Les réactions graves étaient la dépression (1,1 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %) et le trouble de stress aigu (0,6 %).

Les réactions marquées d’un † ont été rapportées pendant un traitement par d’autres médicaments à base d’interféron alfa.

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie, thrombocytopénie, gamma-glutamyltransférase augmentée, arthralgie, myalgie, syndrome pseudo-grippal, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies respiratoires, grippe, rhinite, infection fongique cutanée ; pancytopénie, neutropénie, anémie ; hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite ; hypertriglycéridémie, diminution de l’appétit ; dépression, agressivité†, insomnie, anxiété, humeur altérée, sautes d’humeur, troubles de l’humeur ; céphalées, sensations vertigineuses, hypoesthésie, somnolence, paresthésie ; sécheresse oculaire ; fibrillation auriculaire ; microangiopathie ; dyspnée ; diarrhée, nausées, douleur abdominale, constipation, distension abdominale, sécheresse buccale ; trouble hépatique, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée ; prurit, alopécie, éruption cutanée, érythème, psoriasis, xérodermie, dermatite acnéiforme, hyperkératose, hyperhidrose, peau sèche ; syndrome de Sjögren, arthrite, douleur dans un membre, douleur musculosquelettique, douleur osseuse, spasmes musculaires ; pyrexie, réaction au site d’injection, asthénie, frissons, altération générale de l’état de santé physique, érythème au site d’injection ; anticorps antithyroïdiens positifs, thyréostimuline augmentée, température corporelle augmentée, anticorps antinucléaires positifs, lactate déshydrogénase augmentée, poids diminué.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : herpès buccal, zona, candidose buccale, sinusite, candidose œsophagienne, infection mycosique vulvovaginale, orgelet, onychomycose ; sarcoïdose ; maladie de Basedow, diabète sucré† ; tentative de suicide†, idées suicidaires†, état confusionnel†, trouble de stress aigu, hallucination, détresse émotionnelle, nervosité, cauchemar, irritabilité ; polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique, radiculopathie, migraine, altération des fonctions mentales, tremblement, aura ; hémorragie rétinienne†, exsudats rétiniens†, déficience visuelle, acuité visuelle réduite, vision floue, gêne oculaire, eczéma de la paupière ; surdité, acouphènes, vertige ; infarctus du myocarde†, bloc auriculo-ventriculaire, thrombus intracardiaque, insuffisance de la valve aortique, trouble cardiovasculaire ; phénomène de Raynaud, hypertension, hématome, bouffées vasomotrices ; pneumonite, toux, épistaxis, irritation de la gorge ; gastrite, trouble de la paroi abdominale, flatulence, selles fréquentes, odynophagie, saignement gingival ; hépatotoxicité, hépatite toxique, hépatomégalie, porphyrie non aiguë ; réaction de photosensibilité, exfoliation cutanée, dystrophie des ongles ; faiblesse musculaire, douleur cervicale, douleur inguinale ; cystite hémorragique, dysurie, impériosité mictionnelle, rétention urinaire ; dysfonction érectile, hématospermie ; douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, sensibilité aux changements de temps ; numération plaquettaire augmentée, acide urique sanguin augmenté, test de Coombs positif.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : trouble bipolaire†, manie† ; rétinopathie†, neuropathie optique†, occlusion de l’artère rétinienne†, occlusion de la veine rétinienne† ; cardiomyopathie†, angine de poitrine† ; insuffisance hépatique†.

Très rares (<1/10 000) : purpura thrombopénique idiopathique ou thrombotique† ; cécité† ; ischémie myocardique† ; infiltration pulmonaire†.

Fréquence indéterminée : maladie de Vogt-Koyanagi-Harada† ; réactions d’hypersensibilité aiguë† (par exemple urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ; décollement de la rétine† ; fibrose pulmonaire†, pneumonie†, hypertension artérielle pulmonaire† (une mention de classe pour les médicaments à base d’interféron) ; trouble dentaire†, maladie parodontale† ; dépigmentation cutanée† ; hyperpigmentation de la langue†.

Réactions graves dans les études : deux patients ont présenté une dépression sévère (1,1 %) et se sont complètement rétablis après l’arrêt définitif du traitement ; un a présenté un trouble de stress aigu sévère (0,6 %) et s’est rétabli après une réduction de la dose ; trois épisodes de fibrillation auriculaire (1,1 %, de grade 1 à 3) sont survenus chez deux patients, qui ont reçu des médicaments appropriés alors que le traitement par le ropeginterféron alfa-2b était poursuivi. Des troubles gastro-intestinaux sont survenus chez 15,7 % des patients, principalement diarrhée (5,1 %) et nausées (4,5 %). Des effets sur le système nerveux central, notamment tentative de suicide, idées suicidaires, agressivité, trouble bipolaire, manie et confusion, ont été rapportés avec l’interféron alfa.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le ropeginterféron alfa-2b. Des enzymes du catabolisme des protéines seraient impliquées dans son métabolisme, et le rôle des protéines de transport n’est pas connu.

• Telbivudine : avec l’interféron alfa-2a pégylé chez des patients atteints d’hépatite B, elle a augmenté le risque de neuropathie périphérique. L’association avec le ropeginterféron alfa-2b est contre-indiquée.
• Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome : il a été montré que l’interféron alfa influence l’activité des enzymes du cytochrome. La prudence s’impose lorsque le ropeginterféron alfa-2b est associé à leurs substrats, notamment ceux à marge thérapeutique étroite comme la théophylline ou la méthadone. Le RCP cite également la vortioxétine et la rispéridone comme exemples dont les concentrations sanguines peuvent augmenter. Voir le RCP pour le texte complet.
• Agents myélosuppresseurs ou chimiothérapeutiques : la prudence est nécessaire lorsque le ropeginterféron alfa-2b est administré avec d’autres agents potentiellement myélosuppresseurs ou chimiothérapeutiques.
• Narcotiques, hypnotiques et sédatifs : ils doivent être administrés avec prudence en association avec le ropeginterféron alfa-2b.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie. Le médicament est destiné à la voie sous-cutanée et au traitement au long cours. Il peut être administré par un médecin, un infirmier ou une infirmière, un membre de la famille ou le patient, une fois formé à l’injection sous-cutanée avec le stylo prérempli. Les instructions d’utilisation de la notice doivent être suivies.

Phase de titration

• La dose est titrée individuellement. La dose initiale recommandée est de 100 microgrammes, ou de 50 microgrammes chez les patients recevant un autre traitement cytoréducteur.
• La dose est augmentée progressivement de 50 microgrammes toutes les deux semaines (tandis que tout autre traitement cytoréducteur est réduit progressivement, selon le cas) jusqu’à stabilisation de la numération sanguine : hématocrite inférieur à 45 %, plaquettes inférieures à 400 × 10⁹/l et leucocytes inférieurs à 10 × 10⁹/l.
• La dose unique maximale recommandée est de 500 microgrammes toutes les deux semaines. Une saignée à titre de traitement de secours peut être nécessaire pour normaliser l’hyperviscosité sanguine.

Phase d’entretien

• La dose qui a stabilisé la numération sanguine est maintenue à un intervalle de deux semaines pendant au moins 1,5 an. Ensuite, la dose peut être adaptée et/ou l’intervalle allongé jusqu’à toutes les quatre semaines, selon le patient.
• Si des événements indésirables surviennent, la dose est réduite ou le traitement est interrompu jusqu’à leur disparition, puis le traitement reprend à une dose inférieure à celle qui les a provoqués.
• Si l’hématocrite, les plaquettes ou les leucocytes augmentent, la dose et/ou l’intervalle sont adaptés individuellement.

Mode d’administration

• L’injection se fait sous la peau de l’abdomen, autour du nombril mais pas à moins de 5 cm de celui-ci, ou de la cuisse. Ne pas injecter dans une peau irritée, rougie, présentant des ecchymoses, infectée ou cicatricielle.
• Le stylo de 250 microgrammes/0,5 ml délivre des doses de 50 à 250 microgrammes (chaque clic représente 5 microgrammes), et le stylo de 500 microgrammes/0,5 ml des doses de 50 à 500 microgrammes.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ; un autre produit à base d’interféron alfa pégylé était sûr en cas de cirrhose compensée. Il est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C). Si les augmentations des enzymes hépatiques sont progressives et persistantes, la dose est réduite ; si elles restent progressives et cliniquement significatives malgré la réduction de la dose, ou si une décompensation hépatique apparaît, le traitement est arrêté.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (DFG 60–89 ml/min) ou modérée (DFG 30–59 ml/min). En cas d’insuffisance sévère (DFG 15–29 ml/min), la dose initiale recommandée est de 50 microgrammes. Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale terminale (DFG inférieur à 15 ml/min).
• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose initiale.
• Patients obèses ou en insuffisance pondérale : la pharmacocinétique n’a pas été déterminée, de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Phase de titration et surveillance hématologique

Atteindre la dose optimale individuelle prend plus de temps qu’avec l’hydroxycarbamide (en moyenne environ 3,7 mois contre environ 2,6 mois), de sorte que d’autres produits comme l’hydroxycarbamide peuvent être préférés lorsqu’une baisse précoce des numérations sanguines élevées est nécessaire pour prévenir la thrombose et les saignements. Pendant la titration, l’effet sur le risque cardiovasculaire et thromboembolique peut ne pas être entièrement établi. Les patients sont étroitement surveillés, avec des numérations formules sanguines complètes régulières (hématocrite, leucocytes, plaquettes) y compris après l’obtention de la dose optimale, et une saignée à titre de traitement de secours peut être nécessaire.

Effets psychiatriques et sur le système nerveux central

Des effets sur le SNC, en particulier une dépression, ont été observés chez certains patients dans le programme de développement clinique. D’autres effets sur le SNC, notamment idées suicidaires, tentative de suicide, agressivité, trouble bipolaire, manie et confusion, ont été observés avec d’autres médicaments à base d’interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes de troubles psychiatriques, et le médecin traitant doit envisager une prise en charge si de tels symptômes apparaissent. En cas d’aggravation des symptômes psychiatriques, l’arrêt du ropeginterféron alfa-2b est recommandé. Il ne doit pas être administré à une personne présentant un trouble psychiatrique sévère actuel ou passé, en particulier une dépression sévère, des idées suicidaires ou une tentative de suicide.

Thyroïde et diabète

Une maladie thyroïdienne préexistante doit être traitée et contrôlée par un traitement conventionnel avant le traitement. Chez les patients présentant des symptômes de dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement, le taux de thyréostimuline doit être vérifié ; s’il peut être maintenu dans la plage normale, le traitement peut être poursuivi. Un diabète sucré a été observé avec d’autres médicaments à base d’interféron alfa. Les patients dont le diabète ne peut pas être contrôlé par des médicaments ne doivent pas commencer le traitement, et ceux qui en développent un pendant le traitement et chez qui il ne peut pas être contrôlé doivent l’arrêter.

Système cardiovasculaire

Des événements cardiaques, notamment cardiomyopathie, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et atteintes ischémiques des artères coronaires, ont été associés à l’interféron alfa. Les patients ayant des antécédents de troubles cardiovasculaires sont étroitement surveillés. Une maladie cardiovasculaire sévère préexistante, ou un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde récent, constitue une contre-indication.

Système respiratoire

Une infiltration pulmonaire, une pneumonite, une pneumonie et une hypertension artérielle pulmonaire ont été rarement observées avec l’interféron alfa. Les patients présentant des symptômes respiratoires sont étroitement surveillés et le traitement est arrêté si nécessaire.

Yeux

Des troubles oculaires sévères tels que rétinopathie, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens, décollement de la rétine et occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne, pouvant conduire à la cécité, ont été rarement observés avec l’interféron alfa. Des examens oculaires sont conseillés avant et pendant le traitement, en particulier chez les patients atteints de diabète sucré ou d’hypertension. Toute personne signalant une baisse ou une perte de la vision ou d’autres symptômes oculaires nécessite un examen ophtalmologique immédiat, et l’arrêt du traitement doit être envisagé si des troubles oculaires nouveaux ou qui s’aggravent apparaissent.

Hypersensibilité aiguë

De graves réactions d’hypersensibilité aiguë (urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées avec d’autres médicaments à base d’interféron alfa. Si l’une d’elles survient, le ropeginterféron alfa-2b doit être arrêté et un traitement médical approprié instauré immédiatement. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d’interruption.

Fonction hépatique

Le traitement par l’interféron alfa a été associé à une hépatotoxicité avec des élévations importantes des enzymes hépatiques, et une insuffisance hépatique chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C a été rapportée avec d’autres médicaments à base d’interféron alfa. Des élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été observées avec le ropeginterféron alfa-2b, le plus souvent transitoires et au cours de la première année de traitement, et des troubles hépatiques ont été rapportés après une utilisation au long cours. Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être contrôlées régulièrement pendant le traitement au long cours. Le traitement est arrêté si l’élévation reste progressive et cliniquement significative malgré la réduction de la dose, ou si une décompensation hépatique se développe.

Fonction rénale

Les patients doivent être surveillés quelle que soit la dose initiale ou le degré d’insuffisance rénale. Si la fonction rénale se dégrade pendant le traitement, le ropeginterféron alfa-2b est arrêté.

Dents et bouche

Des affections dentaires et parodontales pouvant entraîner une perte de dents ont été rapportées avec d’autres médicaments à base d’interféron alfa, et la sécheresse buccale pendant un traitement au long cours pourrait endommager les dents et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et passer des examens dentaires réguliers.

Affections cutanées

Le traitement est associé à un prurit, une alopécie, une éruption cutanée, un érythème, un psoriasis, une xérodermie, une dermatite acnéiforme, une hyperkératose et une hyperhidrose. Si ces manifestations apparaissent ou s’aggravent, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Excipients

• Alcool benzylique : les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et uniquement si nécessaire, en particulier chez les personnes présentant une insuffisance hépatique ou rénale, en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• Polysorbate 80 : chaque 0,5 ml contient 0,025 mg ; les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
• Sodium : moins de 1 mmol (23 mg) par ml, c’est-à-dire essentiellement sans sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement, sauf avis contraire discuté avec le médecin.
• Grossesse : il n’existe pas de données, ou elles sont limitées, sur l’utilisation de l’interféron alfa chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Besremi n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ignore s’il passe dans le lait maternel et un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Il faut décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter ou de s’abstenir du traitement, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur la fertilité chez les femmes ou les hommes.

Effet sur la conduite

Besremi a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui se sentent étourdis ou somnolents, ou qui ont des hallucinations, ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Conserver les stylos préremplis au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver chaque stylo dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Le produit étant réfrigéré, la chaîne du froid doit rester ininterrompue de l’expédition jusqu’au moment où le patient le range à son domicile.

Après la première utilisation, un stylo peut être conservé au maximum 30 jours au réfrigérateur (2–8 °C), capuchon en place et dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Il peut être utilisé jusqu’à deux fois pendant ces 30 jours. Tout médicament restant dans le stylo après la deuxième utilisation ou après 30 jours doit être jeté.

3 ans pour les deux dosages. Après la première utilisation, un stylo peut être conservé jusqu’à 30 jours au réfrigérateur (voir « Conditions de conservation »).

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché), le traitement étant instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie. Besremi est un stylo prérempli qu’un médecin, un infirmier ou une infirmière, un membre de la famille ou le patient formé peut injecter ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le prend en charge sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.