Ропегінтерферон альфа-2b

Ропегінтерферон альфа-2b — рекомбінантний інтерферон альфа-2b, кон’югований із двопроменевим ланцюгом метоксиполіетиленгліколю (мПЕГ) у співвідношенні один моль полімеру на моль білка та отримуваний у клітинах Escherichia coli. Його середня молекулярна маса становить близько 60 кДа, з яких на частку ПЕГ припадає близько 40 кДа. Його активність не слід порівнювати з активністю будь-якого іншого пегільованого або непегільованого інтерферону. Справжня поліцитемія — це мієлопроліферативне новоутворення, при якому точкова мутація V617F кінази JAK2 наявна приблизно у 95 % пацієнтів. Основні дані отримано в дослідженні PROUD-PV — відкритому рандомізованому дослідженні III фази, у якому ропегінтерферон альфа-2b порівнювали з гідроксикарбамідом у 254 дорослих зі справжньою поліцитемією.

Механізм дії

• Інтерферон I типу: інтерферон альфа зв’язується з трансмембранним рецептором інтерферону альфа (IFNAR). Це запускає сигнальний каскад через кінази, зокрема через янус-кіназу 1 (JAK1), і білки STAT, які переміщуються в ядро та керують різними програмами експресії генів.
• Вплив на кровотворні клітини: інтерферон альфа пригнічує проліферацію гемопоетичних клітин-попередників і клітин-попередників фібробластів кісткового мозку та антагонізує фактори росту й інші цитокіни, що відіграють роль у розвитку мієлофіброзу. Ці дії можуть сприяти ефекту при справжній поліцитемії.
• Алельне навантаження JAK2: інтерферон альфа може знижувати алельне навантаження мутантного алеля JAK2 V617F у пацієнтів зі справжньою поліцитемією.
• Пегілювання: приєднання великого розгалуженого ланцюга ПЕГ вважається основною причиною відмінності у виведенні порівняно з непегільованими інтерферонами.

Фармакокінетика

• Всмоктування: всмоктування після підшкірної ін’єкції є тривалим, пікові концентрації в сироватці крові досягаються через 3–6 днів. Абсолютну біодоступність у людини не вивчали; у мавп вона становила близько 80 %, подібно до пегільованого інтерферону альфа-2a.
• Розподіл: препарат залишається переважно в кровотоці та позаклітинній рідині, об’єм розподілу в рівноважному стані становить від 6,6 до 17 літрів після введення доз від 50 до 450 мкг. У рівноважному стані при дозі від 400 до 500 мкг кожні 2 тижні середня Cmax становила 28,26 нг/мл, AUC за інтервал між введеннями — 7 504,0 нг·год/мл, мінімальна концентрація — 14,52 нг/мл. При інтервалах 4 тижні (від 100 до 500 мкг, у середньому 350) ці показники становили 18,82 нг/мл, 6 021,3 нг·год/мл і 2,10 нг/мл.
• Метаболізм: метаболізм вивчено не повністю. Як і для пегільованого інтерферону альфа-2a у щурів, виведення, як вважають, відбувається переважно шляхом печінкового метаболізму, а DrugBank очікує розщеплення протеолітичними ферментами.
• Виведення: DrugBank наводить період напіввиведення близько семи днів і кліренс від 1,7 до 2,5 л/год при дозах від 100 до 500 мкг.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетику інших препаратів інтерферону альфа оцінювали при нирковій недостатності (див. дозування нижче). У пацієнтів з ожирінням або недостатньою масою тіла її не визначали. Корекція дози залежно від раси не потрібна.

• Справжня поліцитемія: як монотерапія у дорослих для лікування справжньої поліцитемії без симптоматичної спленомегалії.

• Гіперчутливість до ропегінтерферону альфа-2b або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Наявне раніше захворювання щитоподібної залози, якщо його неможливо контролювати стандартним лікуванням.
• Наявний або перенесений у минулому тяжкий психічний розлад, зокрема тяжка депресія, суїцидальні думки або спроба самогубства.
• Тяжке наявне раніше серцево-судинне захворювання (наприклад, неконтрольована артеріальна гіпертензія або нестабільна стенокардія) або нещодавній інсульт чи інфаркт міокарда.
• Наявне або перенесене в минулому автоімунне захворювання.
• Реципієнти трансплантатів з імуносупресією.
• Комбінація з телбівудином.
• Декомпенсований цироз печінки (Child-Pugh B або C).
• Термінальна стадія ниркової недостатності (ШКФ менше 15 мл/хв).

Наведені нижче реакції отримано в клінічних дослідженнях за участю 178 дорослих зі справжньою поліцитемією. Найчастішими були лейкопенія (20,2 %), тромбоцитопенія (18,5 %), артралгія (13,5 %), втомлюваність (12,4 %), підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (11,2 %), грипоподібне захворювання (11,2 %), міалгія (10,7 %), анемія (9,6 %), підвищення активності аланінамінотрансферази (8,4 %), нейтропенія (7,9 %), гарячка (7,9 %), підвищення активності аспартатамінотрансферази (7,3 %), свербіж (6,8 %), біль у кінцівці (6,7 %), алопеція (6,7 %), головний біль (6,2 %), діарея (5,7 %), реакція в місці ін’єкції (5,6 %), озноб (5,1 %) і запаморочення (5,1 %). До серйозних реакцій належали депресія (1,1 %), фібриляція передсердь (1,1 %) та гострий стресовий розлад (0,6 %).

Реакції, позначені †, реєструвалися під час лікування іншими препаратами інтерферону альфа.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія, тромбоцитопенія, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази, артралгія, міалгія, грипоподібне захворювання, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція дихальних шляхів, грип, риніт, грибкова інфекція шкіри; панцитопенія, нейтропенія, анемія; гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреоїдит; гіпертригліцеридемія, зниження апетиту; депресія, агресія†, безсоння, тривожність, зміна настрою, коливання настрою, розлади настрою; головний біль, запаморочення, гіпестезія, сонливість, парестезія; сухість очей; фібриляція передсердь; мікроангіопатія; задишка; діарея, нудота, біль у животі, запор, здуття живота, сухість у роті; захворювання печінки, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази в крові; свербіж, алопеція, висип, еритема, псоріаз, ксеродермія, акнеформний дерматит, гіперкератоз, гіпергідроз, сухість шкіри; синдром Шегрена, артрит, біль у кінцівці, скелетно-м’язовий біль, біль у кістках, м’язові спазми; гарячка, реакція в місці ін’єкції, астенія, озноб, загальне погіршення фізичного стану здоров’я, еритема в місці ін’єкції; позитивні антитиреоїдні антитіла, підвищення рівня тиреотропного гормону, підвищення температури тіла, позитивні антинуклеарні антитіла, підвищення активності лактатдегідрогенази, зниження маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): оральний герпес, оперізувальний герпес, кандидоз ротової порожнини, синусит, кандидоз стравоходу, вульвовагінальна грибкова інфекція, гордеолум, оніхомікоз; саркоїдоз; хвороба Базедова, цукровий діабет†; спроба самогубства†, суїцидальні думки†, сплутаність свідомості†, гострий стресовий розлад, галюцинації, емоційний дистрес, нервозність, кошмарні сновидіння, дратівливість; полінейропатія, периферична моторна нейропатія, радикулопатія, мігрень, порушення розумової діяльності, тремор, аура; крововилив у сітківку†, ексудати сітківки†, порушення зору, зниження гостроти зору, нечіткість зору, дискомфорт в очах, екзема повік; глухота, шум у вухах, вертиго; інфаркт міокарда†, атріовентрикулярна блокада, внутрішньосерцевий тромб, недостатність аортального клапана, серцево-судинний розлад; феномен Рейно, артеріальна гіпертензія, гематома, припливи; пневмоніт, кашель, носова кровотеча, подразнення горла; гастрит, порушення з боку черевної стінки, метеоризм, частий стілець, одинофагія, кровотеча з ясен; гепатотоксичність, токсичний гепатит, гепатомегалія, негостра порфірія; реакція фоточутливості, лущення шкіри, дистрофія нігтів; м’язова слабкість, біль у шиї, біль у паху; геморагічний цистит, дизурія, імперативні позиви до сечовипускання, затримка сечі; еректильна дисфункція, гематоспермія; біль у місці ін’єкції, свербіж у місці ін’єкції, чутливість до зміни погоди; підвищення кількості тромбоцитів, підвищення рівня сечової кислоти в крові, позитивна проба Кумбса.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): біполярний розлад†, манія†; ретинопатія†, оптична нейропатія†, оклюзія артерії сітківки†, оклюзія вени сітківки†; кардіоміопатія†, стенокардія†; печінкова недостатність†.

Дуже рідкісні (<1/10 000): ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура†; сліпота†; ішемія міокарда†; інфільтрація легень†.

Частота невідома: хвороба Фогта — Коянагі — Харади†; гострі реакції гіперчутливості† (наприклад, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоконстрикція, анафілаксія); відшарування сітківки†; легеневий фіброз†, пневмонія†, легенева артеріальна гіпертензія† (класове позначення для препаратів інтерферону); порушення з боку зубів†, захворювання пародонта†; депігментація шкіри†; гіперпігментація язика†.

Серйозні реакції в дослідженнях: у двох пацієнтів розвинулася тяжка депресія (1,1 %), і вони повністю одужали після остаточної відміни препарату; в одного розвинувся тяжкий гострий стресовий розлад (0,6 %), який минув після зниження дози; три епізоди фібриляції передсердь (1,1 %, ступеня 1–3) виникли у двох пацієнтів, яких лікували відповідними препаратами, продовжуючи терапію ропегінтерфероном альфа-2b. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту відзначено у 15,7 % пацієнтів, переважно діарея (5,1 %) і нудота (4,5 %). Ефекти з боку центральної нервової системи, зокрема спроба самогубства, суїцидальні думки, агресія, біполярний розлад, манія та сплутаність свідомості, відзначалися при застосуванні інтерферону альфа.

Дослідження взаємодій із ропегінтерфероном альфа-2b не проводилися. Вважають, що у його метаболізмі беруть участь ферменти катаболізму білків, а роль транспортних білків невідома.

• Телбівудин: у поєднанні з пегільованим інтерфероном альфа-2a у пацієнтів із гепатитом B він підвищував ризик периферичної нейропатії. Комбінація з ропегінтерфероном альфа-2b протипоказана.
• Препарати, що метаболізуються ферментами цитохрому: показано, що інтерферон альфа впливає на активність ферментів цитохрому. Слід дотримуватися обережності при поєднанні ропегінтерферону альфа-2b з їхніми субстратами, особливо з тими, що мають вузький терапевтичний діапазон, наприклад теофіліном або метадоном. У SmPC як приклади також названо вортіоксетин і рисперидон, концентрації яких у крові можуть підвищуватися. Повне формулювання див. у SmPC.
• Мієлосупресивні або хіміотерапевтичні засоби: потрібна обережність при введенні ропегінтерферону альфа-2b разом з іншими потенційно мієлосупресивними або хіміотерапевтичними засобами.
• Наркотичні засоби, снодійні та седативні засоби: їх необхідно призначати з обережністю одночасно з ропегінтерфероном альфа-2b.

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід ведення цього захворювання. Препарат призначений для підшкірного застосування та тривалого лікування. Його може вводити лікар, медична сестра, член родини або сам пацієнт після навчання підшкірним ін’єкціям за допомогою попередньо наповненої шприц-ручки. Слід дотримуватися інструкції із застосування, наведеної в листку-вкладці.

Фаза титрування

• Дозу підбирають індивідуально шляхом титрування. Рекомендована початкова доза становить 100 мкг, а у пацієнтів, які отримують іншу циторедуктивну терапію, — 50 мкг.
• Дозу поступово підвищують на 50 мкг кожні два тижні (при цьому будь-яку іншу циторедуктивну терапію за потреби поступово знижують), доки показники крові не стабілізуються: гематокрит нижче 45 %, тромбоцити нижче 400 × 10⁹/л і лейкоцити нижче 10 × 10⁹/л.
• Максимальна рекомендована разова доза становить 500 мкг кожні два тижні. Для нормалізації гіперв’язкості крові може знадобитися флеботомія як невідкладне лікування.

Фаза підтримувальної терапії

• Дозу, яка стабілізувала показники крові, зберігають з інтервалом у два тижні щонайменше 1,5 року. Після цього дозу можна коригувати та/або збільшувати інтервал аж до одного введення кожні чотири тижні — залежно від стану пацієнта.
• У разі розвитку небажаних явищ дозу знижують або лікування переривають до їх вщухання, а потім відновлюють у нижчій дозі, ніж та, що їх спричинила.
• У разі підвищення гематокриту, тромбоцитів або лейкоцитів дозу та/або інтервал коригують індивідуально.

Спосіб введення

• Ін’єкцію роблять під шкіру живота, навколо пупка, але не ближче 5 см від нього, або стегна. Не вводити в подразнену, почервонілу, із синцями, інфіковану або рубцеву шкіру.
• Шприц-ручка 250 мкг/0,5 мл дозволяє вводити дози від 50 до 250 мкг (кожен клік відповідає 5 мкг), а шприц-ручка 500 мкг/0,5 мл — від 50 до 500 мкг.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому порушенні (Child-Pugh A); інший пегільований препарат інтерферону альфа був безпечним при компенсованому цирозі. При декомпенсованому цирозі (Child-Pugh B або C) препарат протипоказаний. У разі прогресуючого та стійкого підвищення печінкових ферментів дозу знижують; якщо підвищення залишається прогресуючим і клінічно значущим попри зниження дози або розвивається печінкова декомпенсація, лікування припиняють.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому (ШКФ 60–89 мл/хв) або помірному (ШКФ 30–59 мл/хв) порушенні. При тяжкому порушенні (ШКФ 15–29 мл/хв) рекомендована початкова доза становить 50 мкг. При термінальній стадії ниркової недостатності (ШКФ менше 15 мл/хв) препарат протипоказаний.
• Особи літнього віку: корекція початкової дози не потрібна.
• Пацієнти з ожирінням або недостатньою масою тіла: фармакокінетику не визначали, тому надати рекомендації щодо дози неможливо.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність не встановлено; дані відсутні.

Фаза титрування та контроль показників крові

Для досягнення індивідуальної оптимальної дози потрібно більше часу, ніж при застосуванні гідроксикарбаміду (у середньому близько 3,7 місяця проти близько 2,6 місяця), тому в тих випадках, коли для запобігання тромбозу та кровотечам потрібне раннє зниження підвищених показників крові, можуть бути кращими інші препарати, наприклад гідроксикарбамід. Під час титрування вплив на серцево-судинний і тромбоемболічний ризик може бути вивчений не повністю. За пацієнтами уважно спостерігають, регулярно виконуючи загальний аналіз крові (гематокрит, лейкоцити, тромбоцити), у тому числі після досягнення оптимальної дози, при цьому може знадобитися флеботомія як невідкладне лікування.

Психіатричні ефекти та ефекти з боку центральної нервової системи

Ефекти з боку ЦНС, зокрема депресію, спостерігали в деяких пацієнтів у програмі клінічної розробки. Інші ефекти з боку ЦНС, зокрема суїцидальні думки, спробу самогубства, агресію, біполярний розлад, манію та сплутаність свідомості, спостерігали при застосуванні інших препаратів інтерферону альфа. За пацієнтами слід уважно спостерігати щодо симптомів психічних розладів, а лікуючому лікарю слід розглянути питання про лікування, якщо такі симптоми з’являються. У разі погіршення психіатричних симптомів рекомендується відмінити ропегінтерферон альфа-2b. Його не можна призначати особам із наявним або перенесеним у минулому тяжким психічним розладом, зокрема тяжкою депресією, суїцидальними думками або спробою самогубства.

Щитоподібна залоза та цукровий діабет

Наявне раніше захворювання щитоподібної залози необхідно до початку лікування лікувати й контролювати стандартною терапією. У пацієнтів із симптомами порушення функції щитоподібної залози під час лікування слід перевіряти рівень тиреотропного гормону; якщо його вдається підтримувати в межах норми, лікування можна продовжувати. Цукровий діабет спостерігали при застосуванні інших препаратів інтерферону альфа. Пацієнтам, у яких діабет не вдається контролювати лікарськими засобами, не слід починати лікування, а тим, у кого він розвинувся під час лікування й не піддається контролю, слід його припинити.

Серцево-судинна система

Серцеві події, зокрема кардіоміопатію, інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь та ішемічні порушення коронарних артерій, пов’язували із застосуванням інтерферону альфа. За пацієнтами із серцево-судинними порушеннями в анамнезі уважно спостерігають. Тяжке наявне раніше серцево-судинне захворювання або нещодавній інсульт чи інфаркт міокарда є протипоказанням.

Дихальна система

При застосуванні інтерферону альфа рідко спостерігали інфільтрацію легень, пневмоніт, пневмонію та легеневу артеріальну гіпертензію. За пацієнтами з респіраторними симптомами уважно спостерігають, за потреби лікування припиняють.

Очі

При застосуванні інтерферону альфа рідко спостерігали тяжкі порушення з боку очей, такі як ретинопатія, крововилив у сітківку, ексудати сітківки, відшарування сітківки та оклюзія артерії або вени сітківки, які можуть призвести до сліпоти. Офтальмологічне обстеження рекомендується до та під час лікування, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом або артеріальною гіпертензією. Будь-якому, хто повідомляє про зниження або втрату зору чи інші очні симптоми, потрібне негайне обстеження очей, а в разі появи нових або погіршення наявних порушень з боку очей слід розглянути питання про відміну лікування.

Гостра гіперчутливість

При застосуванні інших препаратів інтерферону альфа рідко спостерігали серйозні гострі реакції гіперчутливості (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоконстрикція, анафілаксія). У разі їх розвитку необхідно відмінити ропегінтерферон альфа-2b і негайно розпочати відповідне лікування. Минущі висипання не потребують переривання лікування.

Функція печінки

Терапію інтерфероном альфа пов’язували з гепатотоксичністю зі значним підвищенням печінкових ферментів, а при застосуванні інших препаратів інтерферону альфа в пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту C, повідомляли про печінкову недостатність. При застосуванні ропегінтерферону альфа-2b спостерігали підвищення печінкових ферментів і білірубіну, переважно минуще та протягом першого року лікування, а після тривалого застосування повідомляли про порушення з боку печінки. Печінкові ферменти та функцію печінки слід регулярно перевіряти під час тривалого лікування. Лікування припиняють, якщо підвищення залишається прогресуючим і клінічно значущим попри зниження дози або розвивається печінкова декомпенсація.

Функція нирок

За пацієнтами слід спостерігати незалежно від початкової дози чи ступеня ниркової недостатності. Якщо функція нирок під час лікування погіршується, ропегінтерферон альфа-2b відміняють.

Зуби та ротова порожнина

При застосуванні інших препаратів інтерферону альфа повідомляли про захворювання зубів і пародонта, які можуть призвести до втрати зубів, а сухість у роті під час тривалого лікування може пошкоджувати зуби та слизову оболонку рота. Пацієнтам слід ретельно чистити зуби двічі на день і регулярно проходити стоматологічний огляд.

Шкірні порушення

Лікування супроводжується свербежем, алопецією, висипом, еритемою, псоріазом, ксеродермією, акнеформним дерматитом, гіперкератозом і гіпергідрозом. У разі їх появи або погіршення необхідно розглянути питання про відміну лікування.

Простежуваність

Назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Допоміжні речовини

• Бензиловий спирт: великі об’єми слід застосовувати з обережністю й лише за потреби, особливо в осіб із порушенням функції печінки або нирок, через ризик накопичення та токсичності (метаболічний ацидоз).
• Полісорбат 80: кожні 0,5 мл містять 0,025 мг; полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції.
• Натрій: менше 1 ммоль (23 мг) на мл, тобто практично не містить натрію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування, якщо інше не узгоджено з лікарем.
• Вагітність: дані про застосування інтерферону альфа у вагітних жінок відсутні або обмежені, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Besremi не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко, і ризик для новонароджених і немовлят не можна виключити. Необхідно вирішити, чи припинити годування груддю, чи припинити лікування або утриматися від нього, зважуючи користь годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.
• Фертильність: дані про фертильність у жінок і чоловіків відсутні.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Besremi справляє незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких виникає запаморочення або сонливість чи галюцинації, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати попередньо наповнені шприц-ручки в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Кожну шприц-ручку зберігати у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Оскільки препарат зберігають у холоді, холодовий ланцюг має залишатися безперервним від моменту відправлення до того часу, поки пацієнт не помістить його на зберігання вдома.

Після першого використання шприц-ручку можна зберігати не більше 30 днів у холодильнику (2–8 °C) із надітим ковпачком і в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Її можна використовувати до двох разів протягом цих 30 днів. Лікарський засіб, що залишився в шприц-ручці після другого використання або після закінчення 30 днів, необхідно утилізувати.

3 роки для обох дозувань. Після першого використання шприц-ручку можна зберігати до 30 днів у холодильнику (див. «Умови зберігання»).

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення), при цьому лікування розпочинають під наглядом лікаря, який має досвід ведення цього захворювання. Besremi — це попередньо наповнена шприц-ручка, яку може вводити лікар, медична сестра, член родини або навчений пацієнт, тому препарат постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом, з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C.