Ropeginterferon alfa-2b

Ropeginterferon alfa-2b jest rekombinowanym interferonem alfa-2b skoniugowanym z dwuramiennym łańcuchem metoksypolietylenoglikolu (mPEG), w stosunku jednego mola polimeru na mol białka, wytwarzanym w komórkach Escherichia coli. Jego średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 kDa, z czego część PEG stanowi około 40 kDa. Jego siły działania nie należy porównywać z siłą działania żadnego innego pegylowanego ani niepegylowanego interferonu. Czerwienica prawdziwa jest nowotworem mieloproliferacyjnym, w którym mutacja punktowa V617F kinazy JAK2 występuje u około 95% pacjentów. Podstawowe dowody pochodzą z badania PROUD-PV, otwartego, randomizowanego badania III fazy, w którym porównano ropeginterferon alfa-2b z hydroksykarbamidem u 254 dorosłych z czerwienicą prawdziwą.

Mechanizm działania

• Interferon typu I: interferon alfa wiąże się z transbłonowym receptorem interferonu alfa (IFNAR). Uruchamia to kaskadę sygnałową z udziałem kinaz, w szczególności kinazy Janus 1 (JAK1), oraz białek STAT, które przemieszczają się do jądra komórkowego i kontrolują odrębne programy ekspresji genów.
• Wpływ na komórki krwiotwórcze: interferon alfa hamuje proliferację hematopoetycznych komórek progenitorowych oraz komórek progenitorowych fibroblastów szpiku kostnego i działa antagonistycznie wobec czynników wzrostu oraz innych cytokin, które odgrywają rolę w rozwoju mielofibrozy. Te działania mogą przyczyniać się do korzyści w czerwienicy prawdziwej.
• Obciążenie allelem JAK2: interferon alfa może zmniejszać obciążenie zmutowanym allelem JAK2 V617F u pacjentów z czerwienicą prawdziwą.
• Pegylacja: przyłączenie dużego, rozgałęzionego łańcucha PEG uważa się za główną przyczynę różnicy w eliminacji w porównaniu z niepegylowanymi interferonami.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: wchłanianie po wstrzyknięciu podskórnym jest przedłużone, a maksymalne stężenia w surowicy występują po 3 do 6 dniach. Bezwzględna biodostępność nie była badana u ludzi; u małp wynosiła około 80%, podobnie jak w przypadku pegylowanego interferonu alfa-2a.
• Dystrybucja: lek pozostaje głównie w krwiobiegu i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 6,6 do 17 litrów po dawkach od 50 do 450 mikrogramów. W stanie stacjonarnym przy dawkach od 400 do 500 mikrogramów co 2 tygodnie średnie Cmax wynosiło 28,26 ng/ml, AUC w odstępie między dawkami 7504,0 ng·h/ml, a stężenie przed kolejną dawką 14,52 ng/ml. Przy odstępach 4-tygodniowych (od 100 do 500 mikrogramów, średnio 350) wartości te wynosiły 18,82 ng/ml, 6021,3 ng·h/ml i 2,10 ng/ml.
• Metabolizm: metabolizm nie został w pełni scharakteryzowany. Podobnie jak w przypadku pegylowanego interferonu alfa-2a u szczurów, uważa się, że eliminacja zachodzi głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, a DrugBank przewiduje rozkład przez enzymy proteolityczne.
• Eliminacja: DrugBank podaje okres półtrwania wynoszący około siedmiu dni i klirens od 1,7 do 2,5 l/h przy dawkach od 100 do 500 mikrogramów.
• Szczególne grupy pacjentów: farmakokinetykę innych produktów zawierających interferon alfa oceniano u osób z zaburzeniami czynności nerek (patrz dawkowanie poniżej). Nie została ona określona u pacjentów z otyłością lub niedowagą. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy.

• Czerwienica prawdziwa: w monoterapii u dorosłych, w leczeniu czerwienicy prawdziwej bez objawowej splenomegalii.

• Nadwrażliwość na ropeginterferon alfa-2b lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Istniejąca wcześniej choroba tarczycy, chyba że można ją kontrolować leczeniem konwencjonalnym.
• Istniejące lub przebyte ciężkie zaburzenie psychiczne, w szczególności ciężka depresja, myśli samobójcze lub próba samobójcza.
• Ciężka istniejąca wcześniej choroba układu sercowo-naczyniowego (na przykład niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub niestabilna dławica piersiowa) albo niedawny udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego.
• Obecna lub przebyta choroba autoimmunologiczna.
• Biorcy przeszczepów poddani immunosupresji.
• Skojarzenie z telbiwudyną.
• Niewyrównana marskość wątroby (Child-Pugh B lub C).
• Schyłkowa niewydolność nerek (GFR poniżej 15 ml/min).

Poniższe reakcje pochodzą z badań klinicznych z udziałem 178 dorosłych z czerwienicą prawdziwą. Najczęstsze były leukopenia (20,2%), małopłytkowość (18,5%), bóle stawów (13,5%), zmęczenie (12,4%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (11,2%), objawy grypopodobne (11,2%), bóle mięśni (10,7%), niedokrwistość (9,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (8,4%), neutropenia (7,9%), gorączka (7,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (7,3%), świąd (6,8%), ból kończyn (6,7%), łysienie (6,7%), ból głowy (6,2%), biegunka (5,7%), odczyn w miejscu wstrzyknięcia (5,6%), dreszcze (5,1%) i zawroty głowy (5,1%). Ciężkimi reakcjami były depresja (1,1%), migotanie przedsionków (1,1%) i ostre zaburzenie stresowe (0,6%).

Reakcje oznaczone znakiem † zgłaszano podczas leczenia innymi lekami zawierającymi interferon alfa.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia, małopłytkowość, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, bóle stawów, bóle mięśni, objawy grypopodobne, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dróg oddechowych, grypa, zapalenie błony śluzowej nosa, grzybicze zakażenie skóry; pancytopenia, neutropenia, niedokrwistość; niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; hipertriglicerydemia, zmniejszenie apetytu; depresja, agresja†, bezsenność, lęk, zmiana nastroju, wahania nastroju, zaburzenia nastroju; ból głowy, zawroty głowy, niedoczulica, senność, parestezje; suchość oka; migotanie przedsionków; mikroangiopatia; duszność; biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia, wzdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej; zaburzenia wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; świąd, łysienie, wysypka, rumień, łuszczyca, kseroderma, trądzikopodobne zapalenie skóry, hiperkeratoza, nadmierne pocenie się, sucha skóra; zespół Sjögrena, zapalenie stawów, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, skurcze mięśni; gorączka, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, dreszcze, ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, rumień w miejscu wstrzyknięcia; dodatnie przeciwciała przeciwtarczycowe, zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego, zwiększenie temperatury ciała, dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): opryszczka jamy ustnej, półpasiec, kandydoza jamy ustnej, zapalenie zatok, kandydoza przełyku, grzybicze zakażenie sromu i pochwy, jęczmień, grzybica paznokci; sarkoidoza; choroba Basedowa, cukrzyca†; próba samobójcza†, myśli samobójcze†, stan splątania†, ostre zaburzenie stresowe, omamy, stres emocjonalny, nerwowość, koszmary senne, drażliwość; polineuropatia, obwodowa neuropatia ruchowa, radikulopatia, migrena, zaburzenia funkcji umysłowych, drżenie, aura; krwotok do siatkówki†, wysięki w siatkówce†, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość wzroku, nieostre widzenie, dyskomfort oczu, wyprysk powiek; głuchota, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; zawał mięśnia sercowego†, blok przedsionkowo-komorowy, skrzeplina wewnątrzsercowa, niedomykalność zastawki aortalnej, zaburzenie sercowo-naczyniowe; zjawisko Raynauda, nadciśnienie tętnicze, krwiak, nagłe zaczerwienienie twarzy; pneumonitis, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła; zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenie ściany jamy brzusznej, wzdęcia, częste wypróżnienia, odynofagia, krwawienie z dziąseł; hepatotoksyczność, toksyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, porfiria nieostra; reakcja nadwrażliwości na światło, złuszczanie się skóry, dystrofia paznokci; osłabienie mięśni, ból szyi, ból pachwin; krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, dyzuria, parcie na mocz, zatrzymanie moczu; zaburzenia erekcji, krwiopłodność; ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wrażliwość na zmiany pogody; zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, dodatni odczyn Coombsa.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zaburzenie dwubiegunowe†, mania†; retinopatia†, neuropatia nerwu wzrokowego†, zamknięcie tętnicy siatkówki†, zamknięcie żyły siatkówki†; kardiomiopatia†, dławica piersiowa†; niewydolność wątroby†.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa†; ślepota†; niedokrwienie mięśnia sercowego†; naciek w płucach†.

Częstość nieznana: choroba Vogta-Koyanagiego-Harady†; ostre reakcje nadwrażliwości† (na przykład pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja); odwarstwienie siatkówki†; zwłóknienie płuc†, zapalenie płuc†, tętnicze nadciśnienie płucne† (określenie klasy dla leków zawierających interferon); zaburzenie zębów†, choroba przyzębia†; depigmentacja skóry†; hiperpigmentacja języka†.

Ciężkie reakcje w badaniach: u dwóch pacjentów wystąpiła ciężka depresja (1,1%) i całkowicie wyzdrowieli po trwałym odstawieniu leku; u jednego wystąpiło ciężkie ostre zaburzenie stresowe (0,6%) i wyzdrowiał po zmniejszeniu dawki; trzy epizody migotania przedsionków (1,1%, stopnia 1 do 3) wystąpiły u dwóch pacjentów, których leczono odpowiednimi lekami, kontynuując podawanie ropeginterferonu alfa-2b. Zaburzenia żołądka i jelit wystąpiły u 15,7% pacjentów, głównie biegunka (5,1%) i nudności (4,5%). Działania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, w tym próbę samobójczą, myśli samobójcze, agresję, zaburzenie dwubiegunowe, manię i splątanie, zgłaszano w związku ze stosowaniem interferonu alfa.

Nie przeprowadzono badań interakcji z ropeginterferonem alfa-2b. Uważa się, że w jego metabolizmie biorą udział enzymy katabolizmu białek, a rola białek transportujących nie jest znana.

• Telbiwudyna: w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa-2a u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zwiększała ryzyko neuropatii obwodowej. Skojarzenie z ropeginterferonem alfa-2b jest przeciwwskazane.
• Leki metabolizowane przez enzymy cytochromu: wykazano, że interferon alfa wpływa na aktywność enzymów cytochromu. Należy zachować ostrożność, gdy ropeginterferon alfa-2b jest łączony z ich substratami, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina lub metadon. W SmPC wymieniono również wortioksetynę i rysperydon jako przykłady leków, których stężenia we krwi mogą się zwiększać. Pełne brzmienie znajduje się w SmPC.
• Środki mielosupresyjne lub chemioterapeutyczne: należy zachować ostrożność, gdy ropeginterferon alfa-2b jest podawany z innymi potencjalnie mielosupresyjnymi lub chemioterapeutycznymi środkami.
• Narkotyki, leki nasenne i uspokajające: należy je podawać ostrożnie razem z ropeginterferonem alfa-2b.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Lek jest przeznaczony do stosowania podskórnego i do długotrwałego leczenia. Może go podawać lekarz, pielęgniarka, członek rodziny lub pacjent po przeszkoleniu w zakresie wstrzyknięć podskórnych za pomocą fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Należy postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w ulotce dla pacjenta.

Faza miareczkowania

• Dawkę dobiera się indywidualnie w drodze miareczkowania. Zalecana dawka początkowa wynosi 100 mikrogramów, a u pacjentów otrzymujących inne leczenie cytoredukcyjne — 50 mikrogramów.
• Dawkę zwiększa się stopniowo o 50 mikrogramów co dwa tygodnie (podczas gdy inne leczenie cytoredukcyjne jest w razie potrzeby stopniowo zmniejszane), aż do ustabilizowania się morfologii krwi: hematokryt poniżej 45%, płytki krwi poniżej 400 × 10⁹/l i leukocyty poniżej 10 × 10⁹/l.
• Maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 500 mikrogramów co dwa tygodnie. Aby znormalizować nadmierną lepkość krwi, może być konieczne wykonanie upustu krwi jako leczenia ratunkowego.

Faza podtrzymująca

• Dawkę, która ustabilizowała morfologię krwi, utrzymuje się w odstępie dwóch tygodni przez co najmniej 1,5 roku. Następnie dawkę można dostosować i/lub wydłużyć odstęp do maksymalnie co cztery tygodnie, stosownie do pacjenta.
• W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych dawkę zmniejsza się lub leczenie przerywa do czasu ich ustąpienia, a następnie wznawia się je w dawce mniejszej niż ta, która je wywołała.
• Jeśli hematokryt, płytki krwi lub leukocyty wzrosną, dawkę i/lub odstęp dostosowuje się indywidualnie.

Sposób podawania

• Wstrzyknięcie wykonuje się pod skórę brzucha, wokół pępka, ale nie bliżej niż 5 cm od niego, lub uda. Nie wstrzykiwać w skórę podrażnioną, zaczerwienioną, z siniakami, zakażoną lub z bliznami.
• Wstrzykiwacz 250 mikrogramów/0,5 ml podaje dawki od 50 do 250 mikrogramów (każde kliknięcie odpowiada 5 mikrogramom), a wstrzykiwacz 500 mikrogramów/0,5 ml — dawki od 50 do 500 mikrogramów.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A); inny pegylowany produkt zawierający interferon alfa był bezpieczny w wyrównanej marskości. Jest przeciwwskazany w niewyrównanej marskości (Child-Pugh B lub C). Jeśli zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych są postępujące i utrzymujące się, dawkę zmniejsza się; jeśli pozostają postępujące i klinicznie istotne mimo zmniejszenia dawki lub wystąpi niewyrównanie czynności wątroby, leczenie przerywa się.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych (GFR 60–89 ml/min) lub umiarkowanych (GFR 30–59 ml/min) zaburzeniach. Przy ciężkich zaburzeniach (GFR 15–29 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 50 mikrogramów. Jest przeciwwskazany w schyłkowej niewydolności nerek (GFR poniżej 15 ml/min).
• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki początkowej.
• Pacjenci z otyłością lub niedowagą: farmakokinetyka nie została określona, dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawki.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak danych.

Faza miareczkowania i kontrola morfologii krwi

Osiągnięcie indywidualnej optymalnej dawki trwa dłużej niż w przypadku hydroksykarbamidu (średnio około 3,7 miesiąca w porównaniu z około 2,6 miesiąca), dlatego w sytuacjach, gdy konieczne jest wczesne obniżenie podwyższonych parametrów krwi w celu zapobiegania zakrzepicy i krwawieniom, mogą być preferowane inne produkty, takie jak hydroksykarbamid. W trakcie miareczkowania wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe może nie być w pełni ustalony. Pacjentów ściśle monitoruje się, wykonując regularnie pełną morfologię krwi (hematokryt, leukocyty, płytki krwi) także po osiągnięciu optymalnej dawki, a upust krwi jako leczenie ratunkowe może być konieczny.

Działania psychiatryczne i dotyczące ośrodkowego układu nerwowego

Działania dotyczące OUN, w szczególności depresję, obserwowano u niektórych pacjentów w programie rozwoju klinicznego. Inne działania dotyczące OUN, w tym myśli samobójcze, próbę samobójczą, agresję, zaburzenie dwubiegunowe, manię i splątanie, obserwowano w związku z innymi lekami zawierającymi interferon alfa. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaburzeń psychicznych, a lekarz prowadzący powinien rozważyć postępowanie, jeśli takie objawy wystąpią. W razie nasilenia objawów psychiatrycznych zaleca się odstawienie ropeginterferonu alfa-2b. Nie wolno go podawać osobom z obecnym lub przebytym ciężkim zaburzeniem psychicznym, w szczególności z ciężką depresją, myślami samobójczymi lub próbą samobójczą.

Tarczyca i cukrzyca

Istniejącą wcześniej chorobę tarczycy należy przed leczeniem leczyć i kontrolować terapią konwencjonalną. U pacjentów z objawami zaburzeń czynności tarczycy w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego; jeśli można je utrzymać w granicach normy, leczenie można kontynuować. Cukrzycę obserwowano w związku z innymi lekami zawierającymi interferon alfa. Pacjenci, u których cukrzycy nie można kontrolować lekami, nie powinni rozpoczynać leczenia, a ci, u których rozwinie się ona w trakcie leczenia i nie można jej kontrolować, powinni je przerwać.

Układ sercowo-naczyniowy

Zdarzenia sercowe, w tym kardiomiopatię, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków i niedokrwienne zaburzenia tętnic wieńcowych, wiązano z interferonem alfa. Pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie ściśle monitoruje się. Ciężka istniejąca wcześniej choroba układu sercowo-naczyniowego lub niedawny udar mózgu albo zawał mięśnia sercowego stanowi przeciwwskazanie.

Układ oddechowy

Naciek w płucach, pneumonitis, zapalenie płuc i tętnicze nadciśnienie płucne obserwowano rzadko w związku z interferonem alfa. Pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego ściśle monitoruje się, a leczenie przerywa się w razie potrzeby.

Oczy

Ciężkie zaburzenia oczu, takie jak retinopatia, krwotok do siatkówki, wysięki w siatkówce, odwarstwienie siatkówki oraz zamknięcie tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą prowadzić do ślepoty, obserwowano rzadko w związku z interferonem alfa. Zaleca się badania okulistyczne przed leczeniem i w jego trakcie, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą lub nadciśnieniem tętniczym. Każda osoba zgłaszająca pogorszenie lub utratę wzroku albo inne objawy ze strony oczu wymaga natychmiastowego badania okulistycznego, a w razie wystąpienia nowych lub nasilających się zaburzeń oczu należy rozważyć przerwanie leczenia.

Ostra nadwrażliwość

Ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) obserwowano rzadko w związku z innymi lekami zawierającymi interferon alfa. W razie ich wystąpienia należy odstawić ropeginterferon alfa-2b i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Przemijające wysypki nie wymagają przerwania leczenia.

Czynność wątroby

Leczenie interferonem alfa wiązano z hepatotoksycznością ze znacznym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, a w związku z innymi lekami zawierającymi interferon alfa zgłaszano niewydolność wątroby u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny obserwowano w związku z ropeginterferonem alfa-2b, głównie przemijające i w pierwszym roku leczenia, a po długotrwałym stosowaniu zgłaszano zaburzenia wątroby. Aktywność enzymów wątrobowych i czynność wątroby należy regularnie kontrolować w trakcie długotrwałego leczenia. Leczenie przerywa się, jeśli zwiększenie pozostaje postępujące i klinicznie istotne mimo zmniejszenia dawki lub rozwinie się niewyrównanie czynności wątroby.

Czynność nerek

Pacjentów należy monitorować niezależnie od dawki początkowej lub stopnia zaburzeń czynności nerek. Jeśli czynność nerek pogarsza się w trakcie leczenia, ropeginterferon alfa-2b odstawia się.

Zęby i jama ustna

Zaburzenia zębów i przyzębia, które mogą prowadzić do utraty zębów, zgłaszano w związku z innymi lekami zawierającymi interferon alfa, a suchość w jamie ustnej podczas długotrwałego leczenia może uszkadzać zęby i błonę śluzową jamy ustnej. Pacjenci powinni dokładnie szczotkować zęby dwa razy dziennie i regularnie poddawać się badaniom stomatologicznym.

Zaburzenia skóry

Leczenie wiąże się ze świądem, łysieniem, wysypką, rumieniem, łuszczycą, kserodermią, trądzikopodobnym zapaleniem skóry, hiperkeratozą i nadmiernym poceniem się. Jeśli wystąpią lub nasilą się, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Identyfikowalność

Nazwa i numer serii podanego produktu muszą być wyraźnie odnotowane.

Substancje pomocnicze

• Alkohol benzylowy: duże objętości należy stosować ostrożnie i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, z powodu ryzyka kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna).
• Polisorbat 80: każde 0,5 ml zawiera 0,025 mg; polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
• Sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na ml, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia, chyba że z lekarzem ustalono inaczej.
• Ciąża: brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania interferonu alfa u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Besremi nie jest zalecany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego, a ryzyka dla noworodków i niemowląt nie można wykluczyć. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lub go nie podejmować, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.
• Płodność: brak danych dotyczących płodności u kobiet i mężczyzn.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Besremi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub senność albo którzy mają omamy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Fabrycznie napełnione wstrzykiwacze przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Każdy wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Ponieważ produkt jest przechowywany w warunkach chłodniczych, łańcuch chłodniczy powinien pozostać nieprzerwany od wysyłki do momentu, gdy pacjent przechowuje go w domu.

Po pierwszym użyciu wstrzykiwacz można przechowywać maksymalnie przez 30 dni w lodówce (2–8 °C), z nałożonym kapturkiem i w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Można go użyć do dwóch razy w ciągu tych 30 dni. Lek pozostały we wstrzykiwaczu po drugim użyciu lub po upływie 30 dni należy wyrzucić.

3 lata dla obu mocy. Po pierwszym użyciu wstrzykiwacz można przechowywać do 30 dni w lodówce (patrz „Warunki przechowywania”).

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu), przy czym leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Besremi jest fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczem, który może wstrzyknąć lekarz, pielęgniarka, członek rodziny lub przeszkolony pacjent, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub placówce prowadzącej leczenie na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.