Ropeginterferón alfa-2b

El ropeginterferón alfa-2b es un interferón alfa-2b recombinante conjugado con una cadena de metoxipolietilenglicol (mPEG) de dos brazos, en proporción de un mol de polímero por mol de proteína, y producido en células de Escherichia coli. Su masa molecular media es de aproximadamente 60 kDa, de los cuales la parte de PEG representa unos 40 kDa. Su potencia no debe compararse con la de ningún otro interferón pegilado o no pegilado. La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa en la que una mutación puntual V617F de la quinasa JAK2 está presente en aproximadamente el 95 % de los pacientes. La evidencia principal es PROUD-PV, un estudio de fase III, abierto y aleatorizado, que comparó el ropeginterferón alfa-2b con la hidroxicarbamida en 254 adultos con policitemia vera.

Mecanismo de acción

• Interferón de tipo I: el interferón alfa se une al receptor transmembrana del interferón alfa (IFNAR). Esto inicia una cascada de señalización a través de quinasas, en particular la Janus quinasa 1 (JAK1), y de proteínas STAT, que se trasladan al núcleo y controlan distintos programas de expresión génica.
• Efecto sobre las células formadoras de sangre: el interferón alfa inhibe la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas y de fibroblastos de la médula ósea y antagoniza los factores de crecimiento y otras citocinas que intervienen en el desarrollo de la mielofibrosis. Estas acciones pueden contribuir al beneficio en la policitemia vera.
• Carga alélica de JAK2: el interferón alfa puede disminuir la carga del alelo JAK2 V617F mutado en pacientes con policitemia vera.
• Pegilación: se considera que la unión de la gran cadena ramificada de PEG es la razón principal de la diferencia en la eliminación respecto a los interferones no pegilados.

Farmacocinética

• Absorción: la absorción tras la inyección subcutánea es sostenida, con concentraciones séricas máximas a los 3 a 6 días. La biodisponibilidad absoluta no se ha investigado en seres humanos; en monos fue de aproximadamente el 80 %, similar a la del interferón alfa-2a pegilado.
• Distribución: el fármaco permanece principalmente en el torrente sanguíneo y en el líquido extracelular, con un volumen de distribución en estado estacionario de 6,6 a 17 litros tras dosis de 50 a 450 microgramos. En estado estacionario con 400 a 500 microgramos cada 2 semanas, la Cmax media fue de 28,26 ng/ml, el AUC durante el intervalo de dosificación de 7.504,0 ng·h/ml y el valor mínimo de 14,52 ng/ml. Con intervalos de 4 semanas (100 a 500 microgramos, media de 350), fueron de 18,82 ng/ml, 6.021,3 ng·h/ml y 2,10 ng/ml.
• Metabolismo: el metabolismo no está completamente caracterizado. Al igual que para el interferón alfa-2a pegilado en ratas, se considera que la eliminación se produce principalmente por metabolismo hepático, y DrugBank prevé su degradación por enzimas proteolíticas.
• Eliminación: DrugBank indica una semivida de aproximadamente siete días y un aclaramiento de 1,7 a 2,5 l/h con dosis de 100 a 500 microgramos.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética de otros productos de interferón alfa se evaluó en la insuficiencia renal (véase la posología más adelante). No se ha determinado en pacientes obesos o con bajo peso. No es necesario ajustar la dosis según la raza.

• Policitemia vera: en monoterapia en adultos, para el tratamiento de la policitemia vera sin esplenomegalia sintomática.

• Hipersensibilidad al ropeginterferón alfa-2b o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad tiroidea preexistente, salvo que pueda controlarse con tratamiento convencional.
• Trastorno psiquiátrico grave existente o previo, en particular depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio.
• Enfermedad cardiovascular grave preexistente (por ejemplo, hipertensión no controlada o angina inestable), o un ictus o infarto de miocardio recientes.
• Enfermedad autoinmune actual o previa.
• Receptores de trasplantes inmunodeprimidos.
• Combinación con telbivudina.
• Cirrosis hepática descompensada (Child-Pugh B o C).
• Enfermedad renal terminal (TFG inferior a 15 ml/min).

Las reacciones que se indican a continuación proceden de estudios clínicos en 178 adultos con policitemia vera. Las más frecuentes fueron leucopenia (20,2 %), trombocitopenia (18,5 %), artralgia (13,5 %), fatiga (12,4 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (11,2 %), enfermedad de tipo gripal (11,2 %), mialgia (10,7 %), anemia (9,6 %), aumento de alanina aminotransferasa (8,4 %), neutropenia (7,9 %), pirexia (7,9 %), aumento de aspartato aminotransferasa (7,3 %), prurito (6,8 %), dolor en las extremidades (6,7 %), alopecia (6,7 %), cefalea (6,2 %), diarrea (5,7 %), reacción en el lugar de inyección (5,6 %), escalofríos (5,1 %) y mareos (5,1 %). Las reacciones graves fueron depresión (1,1 %), fibrilación auricular (1,1 %) y trastorno por estrés agudo (0,6 %).

Las reacciones marcadas con † se notificaron durante el tratamiento con otros medicamentos de interferón alfa.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia, trombocitopenia, aumento de gamma-glutamiltransferasa, artralgia, mialgia, enfermedad de tipo gripal, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto respiratorio, gripe, rinitis, infección fúngica de la piel; pancitopenia, neutropenia, anemia; hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis; hipertrigliceridemia, disminución del apetito; depresión, agresión†, insomnio, ansiedad, alteración del estado de ánimo, cambios bruscos del estado de ánimo, trastornos del estado de ánimo; cefalea, mareos, hipoestesia, somnolencia, parestesia; ojo seco; fibrilación auricular; microangiopatía; disnea; diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal, boca seca; trastorno hepático, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de fosfatasa alcalina en sangre; prurito, alopecia, erupción cutánea, eritema, psoriasis, xeroderma, dermatitis acneiforme, hiperqueratosis, hiperhidrosis, piel seca; síndrome de Sjögren, artritis, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor óseo, espasmos musculares; pirexia, reacción en el lugar de inyección, astenia, escalofríos, deterioro general del estado físico de salud, eritema en el lugar de inyección; anticuerpos antitiroideos positivos, aumento de la hormona estimulante del tiroides, aumento de la temperatura corporal, anticuerpos antinucleares positivos, aumento de lactato deshidrogenasa, disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): herpes oral, herpes zóster, candidiasis oral, sinusitis, candidiasis esofágica, infección micótica vulvovaginal, orzuelo, onicomicosis; sarcoidosis; enfermedad de Basedow, diabetes mellitus†; intento de suicidio†, ideación suicida†, estado confusional†, trastorno por estrés agudo, alucinación, malestar emocional, nerviosismo, pesadilla, irritabilidad; polineuropatía, neuropatía motora periférica, radiculopatía, migraña, deterioro mental, temblor, aura; hemorragia retiniana†, exudados retinianos†, alteración visual, agudeza visual reducida, visión borrosa, molestia ocular, eccema del párpado; sordera, acúfenos, vértigo; infarto de miocardio†, bloqueo auriculoventricular, trombo intracardíaco, insuficiencia de la válvula aórtica, trastorno cardiovascular; fenómeno de Raynaud, hipertensión, hematoma, rubefacción; neumonitis, tos, epistaxis, irritación de garganta; gastritis, trastorno de la pared abdominal, flatulencia, deposiciones frecuentes, odinofagia, hemorragia gingival; hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, hepatomegalia, porfiria no aguda; reacción de fotosensibilidad, exfoliación cutánea, distrofia ungueal; debilidad muscular, dolor de cuello, dolor inguinal; cistitis hemorrágica, disuria, urgencia miccional, retención urinaria; disfunción eréctil, hematospermia; dolor en el lugar de inyección, prurito en el lugar de inyección, sensibilidad a los cambios meteorológicos; aumento del recuento de plaquetas, aumento del ácido úrico en sangre, prueba de Coombs positiva.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trastorno bipolar†, manía†; retinopatía†, neuropatía óptica†, oclusión de la arteria retiniana†, oclusión de la vena retiniana†; miocardiopatía†, angina de pecho†; insuficiencia hepática†.

Muy raros (<1/10.000): púrpura trombocitopénica idiopática o trombótica†; ceguera†; isquemia miocárdica†; infiltración pulmonar†.

Frecuencia no conocida: enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada†; reacciones de hipersensibilidad aguda† (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia); desprendimiento de retina†; fibrosis pulmonar†, neumonía†, hipertensión arterial pulmonar† (una etiqueta de clase para los medicamentos de interferón); trastorno dental†, enfermedad periodontal†; despigmentación cutánea†; hiperpigmentación de la lengua†.

Reacciones graves en los estudios: dos pacientes presentaron depresión grave (1,1 %) y se recuperaron por completo tras la suspensión definitiva; uno presentó trastorno por estrés agudo grave (0,6 %) y se recuperó tras una reducción de la dosis; se produjeron tres episodios de fibrilación auricular (1,1 %, de grado 1 a 3) en dos pacientes, que fueron tratados con los medicamentos adecuados mientras se continuaba con el ropeginterferón alfa-2b. Los trastornos gastrointestinales se produjeron en el 15,7 % de los pacientes, principalmente diarrea (5,1 %) y náuseas (4,5 %). Se han notificado con el interferón alfa efectos sobre el sistema nervioso central, como intento de suicidio, ideación suicida, agresión, trastorno bipolar, manía y confusión.

No se han realizado estudios de interacciones con el ropeginterferón alfa-2b. Se cree que enzimas del catabolismo de las proteínas intervienen en su metabolismo, y se desconoce el papel de las proteínas transportadoras.

• Telbivudina: con interferón alfa-2a pegilado en pacientes con hepatitis B, aumentó el riesgo de neuropatía periférica. La combinación con el ropeginterferón alfa-2b está contraindicada.
• Medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo: se ha demostrado que el interferón alfa influye en la actividad de las enzimas del citocromo. Debe tenerse precaución cuando se combina el ropeginterferón alfa-2b con sus sustratos, en especial los de margen terapéutico estrecho, como la teofilina o la metadona. La ficha técnica también menciona la vortioxetina y la risperidona como ejemplos cuyas concentraciones en sangre pueden aumentar. Véase la ficha técnica para el texto completo.
• Agentes mielosupresores o quimioterápicos: se requiere precaución cuando se administra el ropeginterferón alfa-2b con otros agentes potencialmente mielosupresores o quimioterápicos.
• Narcóticos, hipnóticos y sedantes: deben administrarse con precaución junto con el ropeginterferón alfa-2b.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la enfermedad. El medicamento es para uso subcutáneo y para tratamiento a largo plazo. Puede administrarlo un médico, un enfermero, un familiar o el propio paciente, una vez formado en la inyección subcutánea con la pluma precargada. Deben seguirse las instrucciones de uso del prospecto.

Fase de titulación

• La dosis se ajusta de forma individual. La dosis inicial recomendada es de 100 microgramos, o de 50 microgramos en pacientes que reciben otro tratamiento citorreductor.
• La dosis se aumenta gradualmente en 50 microgramos cada dos semanas (mientras que cualquier otro tratamiento citorreductor se reduce gradualmente, según proceda) hasta que los recuentos sanguíneos sean estables: hematocrito inferior al 45 %, plaquetas inferiores a 400 × 10⁹/l y leucocitos inferiores a 10 × 10⁹/l.
• La dosis única máxima recomendada es de 500 microgramos cada dos semanas. Puede ser necesaria la flebotomía como tratamiento de rescate para normalizar la hiperviscosidad sanguínea.

Fase de mantenimiento

• La dosis que estabilizó los recuentos sanguíneos se mantiene con un intervalo de dos semanas durante al menos 1,5 años. Después, la dosis puede adaptarse y/o el intervalo ampliarse hasta un máximo de cada cuatro semanas, según convenga al paciente.
• Si aparecen acontecimientos adversos, se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento hasta que remitan, y el tratamiento se reinicia con una dosis inferior a la que los causó.
• Si aumentan el hematocrito, las plaquetas o los leucocitos, la dosis y/o el intervalo se adaptan de forma individual.

Forma de administración

• La inyección se administra bajo la piel del abdomen, alrededor del ombligo pero no a menos de 5 cm de él, o del muslo. No debe inyectarse en piel irritada, enrojecida, con hematomas, infectada o con cicatrices.
• La pluma de 250 microgramos/0,5 ml administra dosis de 50 a 250 microgramos (cada clic representa 5 microgramos), y la pluma de 500 microgramos/0,5 ml, de 50 a 500 microgramos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis en la insuficiencia leve (Child-Pugh A); otro producto de interferón alfa pegilado fue seguro en la cirrosis compensada. Está contraindicado en la cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C). Si los aumentos de las enzimas hepáticas son progresivos y persistentes, se reduce la dosis; si siguen siendo progresivos y clínicamente significativos a pesar de la reducción de la dosis, o aparece descompensación hepática, se suspende el tratamiento.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (TFG 60–89 ml/min) o moderada (TFG 30–59 ml/min). En la insuficiencia grave (TFG 15–29 ml/min) la dosis inicial recomendada es de 50 microgramos. Está contraindicado en la enfermedad renal terminal (TFG inferior a 15 ml/min).
• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis inicial.
• Pacientes obesos o con bajo peso: no se ha determinado la farmacocinética, por lo que no puede darse ninguna recomendación posológica.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia; no se dispone de datos.

Fase de titulación y control hematológico

Alcanzar la dosis óptima individual lleva más tiempo que con la hidroxicarbamida (de media unos 3,7 meses frente a unos 2,6 meses), por lo que pueden preferirse otros productos, como la hidroxicarbamida, cuando se necesita una reducción temprana de los recuentos sanguíneos elevados para prevenir la trombosis y las hemorragias. Durante la titulación, el efecto sobre el riesgo cardiovascular y tromboembólico puede no estar plenamente establecido. Los pacientes se vigilan estrechamente, con hemogramas completos periódicos (hematocrito, leucocitos, plaquetas) también después de alcanzar la dosis óptima, y puede ser necesaria la flebotomía como tratamiento de rescate.

Efectos psiquiátricos y sobre el sistema nervioso central

En algunos pacientes del programa de desarrollo clínico se observaron efectos sobre el SNC, en particular depresión. Con otros medicamentos de interferón alfa se han observado otros efectos sobre el SNC, como ideación suicida, intento de suicidio, agresión, trastorno bipolar, manía y confusión. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente por si presentan síntomas de trastornos psiquiátricos, y el médico que los trata debe considerar su manejo si aparecen tales síntomas. Si los síntomas psiquiátricos empeoran, se recomienda suspender el ropeginterferón alfa-2b. No debe administrarse a ninguna persona con un trastorno psiquiátrico grave actual o previo, en particular depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio.

Tiroides y diabetes

La enfermedad tiroidea preexistente debe tratarse y controlarse con tratamiento convencional antes del tratamiento. En los pacientes con síntomas de disfunción tiroidea durante el tratamiento deben comprobarse los niveles de hormona estimulante del tiroides; si se pueden mantener en el intervalo normal, el tratamiento puede continuar. Se ha observado diabetes mellitus con otros medicamentos de interferón alfa. Los pacientes cuya diabetes no pueda controlarse con medicamentos no deben iniciar el tratamiento, y aquellos que la desarrollen durante el tratamiento y no puedan controlarla deben interrumpirlo.

Aparato cardiovascular

Se han asociado al interferón alfa acontecimientos cardíacos, como miocardiopatía, infarto de miocardio, fibrilación auricular y trastornos isquémicos de las arterias coronarias. Los pacientes con antecedentes de trastornos cardiovasculares se vigilan estrechamente. La enfermedad cardiovascular grave preexistente, o un ictus o infarto de miocardio recientes, es una contraindicación.

Aparato respiratorio

Con el interferón alfa se han observado raramente infiltración pulmonar, neumonitis, neumonía e hipertensión arterial pulmonar. Los pacientes con síntomas respiratorios se vigilan estrechamente y el tratamiento se interrumpe si es necesario.

Ojos

Con el interferón alfa se han observado raramente trastornos oculares graves, como retinopatía, hemorragia retiniana, exudados retinianos, desprendimiento de retina y oclusión de la arteria o de la vena retiniana, que pueden causar ceguera. Se aconsejan exploraciones oftalmológicas antes y durante el tratamiento, especialmente en pacientes con diabetes mellitus o hipertensión. Quien refiera una disminución o pérdida de la visión u otros síntomas oculares necesita una exploración ocular inmediata, y debe considerarse la interrupción del tratamiento si aparecen trastornos oculares nuevos o que empeoran.

Hipersensibilidad aguda

Con otros medicamentos de interferón alfa se han observado raramente reacciones graves de hipersensibilidad aguda (urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia). Si se produce alguna, debe suspenderse el ropeginterferón alfa-2b e iniciarse de inmediato el tratamiento médico adecuado. Las erupciones transitorias no requieren interrupción.

Función hepática

El tratamiento con interferón alfa se ha asociado a hepatotoxicidad con aumentos significativos de las enzimas hepáticas, y con otros medicamentos de interferón alfa se ha notificado insuficiencia hepática en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C. Con el ropeginterferón alfa-2b se han observado aumentos de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, en su mayoría transitorios y durante el primer año de tratamiento, y se han notificado trastornos hepáticos tras el uso a largo plazo. Las enzimas hepáticas y la función hepática deben comprobarse periódicamente durante el tratamiento a largo plazo. El tratamiento se interrumpe si el aumento sigue siendo progresivo y clínicamente significativo a pesar de la reducción de la dosis, o si se desarrolla descompensación hepática.

Función renal

Los pacientes deben ser vigilados independientemente de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se suspende el ropeginterferón alfa-2b.

Dientes y boca

Con otros medicamentos de interferón alfa se han notificado trastornos dentales y periodontales que pueden provocar la pérdida de dientes, y la sequedad de boca durante el tratamiento a largo plazo podría dañar los dientes y la mucosa de la boca. Los pacientes deben cepillarse los dientes a fondo dos veces al día y someterse a revisiones dentales periódicas.

Trastornos cutáneos

El tratamiento se asocia a prurito, alopecia, erupción cutánea, eritema, psoriasis, xeroderma, dermatitis acneiforme, hiperqueratosis e hiperhidrosis. Si aparecen o empeoran, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Trazabilidad

El nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Excipientes

• Alcohol bencílico: los volúmenes elevados deben usarse con precaución y solo si es necesario, especialmente en personas con insuficiencia hepática o renal, por el riesgo de acumulación y toxicidad (acidosis metabólica).
• Polisorbato 80: cada 0,5 ml contiene 0,025 mg; los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
• Sodio: menos de 1 mmol (23 mg) por ml, es decir, esencialmente exento de sodio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento, salvo que se haya acordado otra cosa con el médico.
• Embarazo: no hay datos, o son limitados, sobre el uso de interferón alfa en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda Besremi durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para los recién nacidos y lactantes. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia o si se interrumpe el tratamiento o se prescinde de él, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: no hay datos sobre la fertilidad en mujeres ni en hombres.

Efecto sobre la conducción

Besremi tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que se sientan mareados o somnolientos, o que tengan alucinaciones, no deben conducir ni utilizar máquinas.

Conservar las plumas precargadas en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener cada pluma en el embalaje exterior para protegerla de la luz. Como el producto se conserva refrigerado, la cadena de frío debe mantenerse ininterrumpida desde el envío hasta que el paciente lo guarde en su domicilio.

Tras el primer uso, una pluma puede conservarse durante un máximo de 30 días en la nevera (2–8 °C), con el capuchón puesto y en el embalaje exterior para protegerla de la luz. Puede utilizarse hasta dos veces dentro de esos 30 días. El medicamento que quede en la pluma tras el segundo uso o transcurridos 30 días debe desecharse.

3 años para ambas concentraciones. Tras el primer uso, una pluma puede conservarse hasta 30 días en la nevera (véase «Condiciones de conservación»).

Solo con receta (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización), y con el tratamiento iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la enfermedad. Besremi es una pluma precargada que puede inyectar un médico, un enfermero, un familiar o el propio paciente una vez formado, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.