Ropeginterferon alfa-2b

Ropeginterferon alfa-2b is een recombinant interferon alfa-2b dat is geconjugeerd met een tweearmige methoxypolyethyleenglycolketen (mPEG), in een verhouding van één mol polymeer per mol eiwit, en dat wordt geproduceerd in Escherichia coli-cellen. De gemiddelde moleculaire massa bedraagt ongeveer 60 kDa, waarvan het PEG-deel ongeveer 40 kDa uitmaakt. De potentie ervan mag niet worden vergeleken met die van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd interferon. Polycythaemia vera is een myeloproliferatieve neoplasie waarbij bij ongeveer 95% van de patiënten een V617F-puntmutatie van het JAK2-kinase aanwezig is. Het belangrijkste bewijs is PROUD-PV, een open-label, gerandomiseerd fase III-onderzoek waarin ropeginterferon alfa-2b werd vergeleken met hydroxycarbamide bij 254 volwassenen met polycythaemia vera.

Werkingsmechanisme

• Type I-interferon: interferon alfa bindt aan de transmembraanreceptor voor interferon alfa (IFNAR). Dit start een signaleringscascade via kinasen, met name Janus-kinase 1 (JAK1), en STAT-eiwitten, die zich naar de celkern verplaatsen en verschillende genexpressieprogramma’s aansturen.
• Effect op bloedvormende cellen: interferon alfa remt de proliferatie van hematopoëtische voorlopercellen en voorlopercellen van fibroblasten in het beenmerg en antagoneert groeifactoren en andere cytokinen die een rol spelen bij de ontwikkeling van myelofibrose. Deze effecten kunnen bijdragen aan het voordeel bij polycythaemia vera.
• JAK2-allellast: interferon alfa kan de allellast van het gemuteerde JAK2 V617F-allel verlagen bij patiënten met polycythaemia vera.
• Pegylering: het aanhechten van de grote vertakte PEG-keten wordt beschouwd als de belangrijkste reden voor het verschil in eliminatie ten opzichte van niet-gepegyleerde interferonen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absorptie na subcutane injectie is aanhoudend, met maximale serumconcentraties na 3 tot 6 dagen. De absolute biologische beschikbaarheid is niet onderzocht bij mensen; bij apen bedroeg deze ongeveer 80%, vergelijkbaar met gepegyleerd interferon alfa-2a.
• Distributie: het geneesmiddel blijft voornamelijk in de bloedbaan en de extracellulaire vloeistof, met een distributievolume bij steady state van 6,6 tot 17 liter na doses van 50 tot 450 microgram. Bij steady state onder 400 tot 500 microgram elke 2 weken bedroeg de gemiddelde Cmax 28,26 ng/ml, de AUC over het doseringsinterval 7.504,0 ng·h/ml en de dalconcentratie 14,52 ng/ml. Bij intervallen van 4 weken (100 tot 500 microgram, gemiddeld 350) waren dit 18,82 ng/ml, 6.021,3 ng·h/ml en 2,10 ng/ml.
• Metabolisme: het metabolisme is niet volledig gekarakteriseerd. Zoals voor gepegyleerd interferon alfa-2a bij ratten wordt de eliminatie voornamelijk toegeschreven aan levermetabolisme, en DrugBank verwacht afbraak door proteolytische enzymen.
• Eliminatie: DrugBank geeft een halfwaardetijd van ongeveer zeven dagen en een klaring van 1,7 tot 2,5 l/u bij doses van 100 tot 500 microgram.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek van andere interferon alfa-producten is onderzocht bij nierfunctiestoornis (zie de dosering hieronder). Deze is niet bepaald bij patiënten met obesitas of ondergewicht. Voor etniciteit is geen aanpassing van de dosis nodig.

• Polycythaemia vera: als monotherapie bij volwassenen voor de behandeling van polycythaemia vera zonder symptomatische splenomegalie.

• Overgevoeligheid voor ropeginterferon alfa-2b of voor een van de hulpstoffen.
• Reeds bestaande schildklierziekte, tenzij deze met conventionele behandeling onder controle kan worden gehouden.
• Bestaande of eerdere ernstige psychiatrische aandoening, met name ernstige depressie, suïcidale gedachten of een suïcidepoging.
• Ernstige reeds bestaande hart- en vaatziekte (bijvoorbeeld ongecontroleerde hypertensie of onstabiele angina pectoris), of een recente beroerte of een recent myocardinfarct.
• Huidige of eerdere auto-immuunziekte.
• Geïmmunosuppresseerde transplantatiepatiënten.
• Combinatie met telbivudine.
• Gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh B of C).
• Terminale nierziekte (GFR lager dan 15 ml/min).

De onderstaande reacties komen uit klinische onderzoeken bij 178 volwassenen met polycythaemia vera. De meest voorkomende waren leukopenie (20,2%), trombocytopenie (18,5%), artralgie (13,5%), vermoeidheid (12,4%), gamma-glutamyltransferase verhoogd (11,2%), griepachtige ziekte (11,2%), myalgie (10,7%), anemie (9,6%), alanineaminotransferase verhoogd (8,4%), neutropenie (7,9%), pyrexie (7,9%), aspartaataminotransferase verhoogd (7,3%), pruritus (6,8%), pijn in extremiteit (6,7%), alopecia (6,7%), hoofdpijn (6,2%), diarree (5,7%), reactie op de injectieplaats (5,6%), koude rillingen (5,1%) en duizeligheid (5,1%). De ernstige reacties waren depressie (1,1%), atriumfibrilleren (1,1%) en acute stressstoornis (0,6%).

Reacties die met † zijn gemarkeerd, werden gemeld tijdens behandeling met andere interferon alfa-geneesmiddelen.

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie, trombocytopenie, gamma-glutamyltransferase verhoogd, artralgie, myalgie, griepachtige ziekte, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): luchtweginfectie, influenza, rinitis, schimmelinfectie van de huid; pancytopenie, neutropenie, anemie; hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoïditis; hypertriglyceridemie, verminderde eetlust; depressie, agressie†, slapeloosheid, angst, veranderde stemming, stemmingswisselingen, stemmingsstoornissen; hoofdpijn, duizeligheid, hypo-esthesie, somnolentie, paresthesie; droog oog; atriumfibrilleren; microangiopathie; dyspneu; diarree, misselijkheid, buikpijn, constipatie, abdominale distensie, droge mond; leveraandoening, alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd, alkalische fosfatase in het bloed verhoogd; pruritus, alopecia, uitslag, erytheem, psoriasis, xeroderma, acneïforme dermatitis, hyperkeratose, hyperhidrose, droge huid; syndroom van Sjögren, artritis, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, botpijn, spierspasmen; pyrexie, reactie op de injectieplaats, asthenie, koude rillingen, algemene achteruitgang van de lichamelijke gezondheid, erytheem op de injectieplaats; antithyroïdantistoffen positief, thyroïdstimulerend hormoon verhoogd, lichaamstemperatuur verhoogd, antinucleaire antistoffen positief, lactaatdehydrogenase verhoogd, gewicht verlaagd.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): orale herpes, herpes zoster, orale candidiasis, sinusitis, oesofageale candidiasis, vulvovaginale schimmelinfectie, hordeolum, onychomycose; sarcoïdose; ziekte van Basedow, diabetes mellitus†; suïcidepoging†, suïcidale gedachten†, verwardheid†, acute stressstoornis, hallucinatie, emotionele stress, nervositeit, nachtmerrie, prikkelbaarheid; polyneuropathie, perifere motorische neuropathie, radiculopathie, migraine, mentale stoornis, tremor, aura; retinabloeding†, retinale exsudaten†, visusstoornis, verminderde gezichtsscherpte, wazig zien, oculair ongemak, ooglidecseem; doofheid, tinnitus, vertigo; myocardinfarct†, atrioventriculair blok, intracardiale trombus, aortaklepinsufficiëntie, cardiovasculaire aandoening; fenomeen van Raynaud, hypertensie, hematoom, blozen; pneumonitis, hoesten, epistaxis, keelirritatie; gastritis, aandoening van de buikwand, flatulentie, frequente stoelgang, odynofagie, tandvleesbloeding; hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, hepatomegalie, niet-acute porfyrie; fotosensitiviteitsreactie, huidexfoliatie, nageldystrofie; spierzwakte, nekpijn, liespijn; hemorragische cystitis, dysurie, mictiedrang, urineretentie; erectiele disfunctie, hematospermie; pijn op de injectieplaats, pruritus op de injectieplaats, gevoeligheid voor weersverandering; aantal bloedplaatjes verhoogd, urinezuur in het bloed verhoogd, Coombs-test positief.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): bipolaire stoornis†, manie†; retinopathie†, optische neuropathie†, afsluiting van de retinale arterie†, afsluiting van de retinale vene†; cardiomyopathie†, angina pectoris†; leverfalen†.

Zeer zelden (<1/10.000): idiopathische of trombotische trombocytopenische purpura†; blindheid†; myocardischemie†; longinfiltratie†.

Niet bekend: ziekte van Vogt-Koyanagi-Harada†; acute overgevoeligheidsreacties† (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie); netvliesloslating†; longfibrose†, pneumonie†, pulmonale arteriële hypertensie† (een klasselabel voor interferongeneesmiddelen); tandaandoening†, parodontale ziekte†; huiddepigmentatie†; hyperpigmentatie van de tong†.

Ernstige reacties in de onderzoeken: twee patiënten hadden een ernstige depressie (1,1%) en herstelden volledig na permanente stopzetting; één had een ernstige acute stressstoornis (0,6%) en herstelde na een dosisverlaging; drie episoden van atriumfibrilleren (1,1%, graad 1 tot 3) traden op bij twee patiënten, die met geschikte geneesmiddelen werden behandeld terwijl ropeginterferon alfa-2b werd voortgezet. Gastro-intestinale aandoeningen traden op bij 15,7% van de patiënten, meestal diarree (5,1%) en misselijkheid (4,5%). Effecten op het centrale zenuwstelsel, waaronder suïcidepoging, suïcidale gedachten, agressie, bipolaire stoornis, manie en verwardheid, zijn gemeld met interferon alfa.

Er zijn geen interactieonderzoeken uitgevoerd met ropeginterferon alfa-2b. Aangenomen wordt dat enzymen van het eiwitkatabolisme betrokken zijn bij het metabolisme ervan, en de rol van transporteiwitten is niet bekend.

• Telbivudine: met gepegyleerd interferon alfa-2a verhoogde het bij patiënten met hepatitis B het risico op perifere neuropathie. De combinatie met ropeginterferon alfa-2b is gecontra-indiceerd.
• Geneesmiddelen die door cytochroomenzymen worden verwerkt: er is aangetoond dat interferon alfa de activiteit van cytochroomenzymen beïnvloedt. Voorzichtigheid is geboden wanneer ropeginterferon alfa-2b wordt gecombineerd met hun substraten, met name die met een nauwe therapeutische marge, zoals theofylline of methadon. De SmPC noemt ook vortioxetine en risperidon als voorbeelden waarvan de bloedconcentraties kunnen stijgen. Zie de SmPC voor de volledige tekst.
• Myelosuppressieve of chemotherapeutische middelen: voorzichtigheid is geboden wanneer ropeginterferon alfa-2b wordt gegeven met andere potentieel myelosuppressieve of chemotherapeutische middelen.
• Narcotica, hypnotica en sedativa: deze moeten met voorzichtigheid worden gegeven samen met ropeginterferon alfa-2b.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de aandoening. Het geneesmiddel is bestemd voor subcutaan gebruik en voor langdurige behandeling. Het kan worden toegediend door een arts, een verpleegkundige, een familielid of de patiënt, nadat deze is getraind in subcutaan injecteren met de voorgevulde pen. De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet worden gevolgd.

Titratiefase

• De dosis wordt individueel getitreerd. De aanbevolen startdosis is 100 microgram, of 50 microgram bij patiënten die een andere cytoreductieve therapie krijgen.
• De dosis wordt geleidelijk verhoogd met 50 microgram om de twee weken (terwijl een eventuele andere cytoreductieve therapie zo nodig geleidelijk wordt verminderd) totdat het bloedbeeld stabiel is: hematocriet lager dan 45%, bloedplaatjes lager dan 400 × 10⁹/l en leukocyten lager dan 10 × 10⁹/l.
• De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 500 microgram om de twee weken. Aderlating als noodbehandeling kan nodig zijn om de hyperviscositeit van het bloed te normaliseren.

Onderhoudsfase

• De dosis waarmee het bloedbeeld is gestabiliseerd, wordt gedurende ten minste 1,5 jaar aangehouden met een interval van twee weken. Daarna kan de dosis worden aangepast en/of het interval worden verlengd tot maximaal om de vier weken, naargelang wat voor de patiënt geschikt is.
• Als er ongewenste voorvallen optreden, wordt de dosis verlaagd of de behandeling onderbroken totdat deze verdwijnen, en wordt de behandeling hervat met een lagere dosis dan die welke ze veroorzaakte.
• Als hematocriet, bloedplaatjes of leukocyten stijgen, worden de dosis en/of het interval individueel aangepast.

Wijze van toediening

• De injectie wordt onder de huid van de buik gegeven, rondom maar niet binnen 5 cm van de navel, of in het bovenbeen. Niet injecteren in geïrriteerde, rode, gekneusde, geïnfecteerde of met littekens bedekte huid.
• De pen van 250 microgram/0,5 ml geeft doses van 50 tot 250 microgram af (elke klik komt overeen met 5 microgram), en de pen van 500 microgram/0,5 ml doses van 50 tot 500 microgram.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de dosis bij lichte stoornis (Child-Pugh A); een ander gepegyleerd interferon alfa-product was veilig bij gecompenseerde cirrose. Het is gecontra-indiceerd bij gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh B of C). Als de leverenzymverhogingen progressief en aanhoudend zijn, wordt de dosis verlaagd; als ze ondanks dosisverlaging progressief en klinisch significant blijven, of als hepatische decompensatie optreedt, wordt de behandeling gestopt.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (GFR 60–89 ml/min) of matige (GFR 30–59 ml/min) stoornis. Bij ernstige stoornis (GFR 15–29 ml/min) is de aanbevolen startdosis 50 microgram. Het is gecontra-indiceerd bij terminale nierziekte (GFR lager dan 15 ml/min).
• Ouderen: geen aanpassing van de startdosis.
• Patiënten met obesitas of ondergewicht: de farmacokinetiek is niet bepaald, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Titratiefase en bloedcontrole

Het bereiken van de individuele optimale dosis duurt langer dan met hydroxycarbamide (gemiddeld ongeveer 3,7 maanden tegenover ongeveer 2,6 maanden), dus andere middelen zoals hydroxycarbamide kunnen de voorkeur hebben wanneer een vroege daling van verhoogde bloedwaarden nodig is om trombose en bloedingen te voorkomen. Tijdens de titratie is het effect op het cardiovasculaire en trombo-embolische risico mogelijk niet volledig vastgesteld. Patiënten worden nauwgezet gecontroleerd, met regelmatige volledige bloedtellingen (hematocriet, leukocyten, bloedplaatjes) ook nadat de optimale dosis is bereikt, en aderlating als noodbehandeling kan nodig zijn.

Psychiatrische effecten en effecten op het centrale zenuwstelsel

Effecten op het CZS, met name depressie, werden bij sommige patiënten gezien in het klinische ontwikkelingsprogramma. Andere effecten op het CZS, waaronder suïcidale gedachten, suïcidepoging, agressie, bipolaire stoornis, manie en verwardheid, zijn gezien met andere interferon alfa-geneesmiddelen. Patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op symptomen van psychiatrische stoornissen, en de behandelend arts moet behandeling overwegen als dergelijke symptomen ontstaan. Als psychiatrische symptomen verergeren, wordt aanbevolen ropeginterferon alfa-2b te stoppen. Het mag niet worden gegeven aan personen met een huidige of eerdere ernstige psychiatrische aandoening, met name ernstige depressie, suïcidale gedachten of een suïcidepoging.

Schildklier en diabetes

Bestaande schildklierziekte moet vóór de behandeling met conventionele therapie worden behandeld en onder controle worden gebracht. Bij patiënten met symptomen van schildklierdisfunctie tijdens de behandeling moeten de spiegels van thyroïdstimulerend hormoon worden gecontroleerd; als deze binnen het normale bereik kunnen worden gehouden, kan de behandeling worden voortgezet. Diabetes mellitus is gezien met andere interferon alfa-geneesmiddelen. Patiënten van wie de diabetes niet met geneesmiddelen onder controle kan worden gebracht, mogen de behandeling niet starten, en patiënten die diabetes ontwikkelen tijdens de behandeling en bij wie deze niet onder controle kan worden gebracht, moeten stoppen.

Cardiovasculair systeem

Cardiale voorvallen, waaronder cardiomyopathie, myocardinfarct, atriumfibrilleren en ischemische aandoeningen van de kransslagaders, zijn in verband gebracht met interferon alfa. Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen in de voorgeschiedenis worden nauwgezet gecontroleerd. Ernstige reeds bestaande hart- en vaatziekte, of een recente beroerte of een recent myocardinfarct, is een contra-indicatie.

Ademhalingsstelsel

Longinfiltratie, pneumonitis, pneumonie en pulmonale arteriële hypertensie zijn zelden waargenomen met interferon alfa. Patiënten met ademhalingssymptomen worden nauwgezet gecontroleerd en de behandeling wordt zo nodig gestopt.

Ogen

Ernstige oogaandoeningen zoals retinopathie, retinabloeding, retinale exsudaten, netvliesloslating en afsluiting van de retinale arterie of vene, die tot blindheid kunnen leiden, zijn zelden waargenomen met interferon alfa. Oogonderzoek wordt aangeraden vóór en tijdens de behandeling, vooral bij patiënten met diabetes mellitus of hypertensie. Iedereen die melding maakt van verminderd of verloren gezichtsvermogen of andere oogsymptomen heeft onmiddellijk een oogonderzoek nodig, en stopzetting van de behandeling moet worden overwogen als nieuwe of verergerende oogaandoeningen ontstaan.

Acute overgevoeligheid

Ernstige acute overgevoeligheidsreacties (urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zelden waargenomen met andere interferon alfa-geneesmiddelen. Als er een optreedt, moet ropeginterferon alfa-2b worden gestopt en moet onmiddellijk een geschikte medische behandeling worden gestart. Voorbijgaande huiduitslag vereist geen onderbreking.

Leverfunctie

Behandeling met interferon alfa is in verband gebracht met hepatotoxiciteit met aanzienlijke stijgingen van leverenzymen, en met andere interferon alfa-geneesmiddelen is leverfalen gemeld bij patiënten die met het hepatitis C-virus waren geïnfecteerd. Verhoogde leverenzymen en bilirubine zijn gezien met ropeginterferon alfa-2b, meestal voorbijgaand en in het eerste behandeljaar, en leveraandoeningen zijn gemeld na langdurig gebruik. Leverenzymen en leverfunctie moeten tijdens langdurige behandeling regelmatig worden gecontroleerd. De behandeling wordt gestopt als de stijging ondanks dosisverlaging progressief en klinisch significant blijft, of als hepatische decompensatie ontstaat.

Nierfunctie

Patiënten moeten worden gecontroleerd, ongeacht de startdosis of de mate van nierfunctiestoornis. Als de nierfunctie tijdens de behandeling afneemt, wordt ropeginterferon alfa-2b gestopt.

Tanden en mond

Tand- en parodontale aandoeningen die tot tandverlies kunnen leiden, zijn gemeld met andere interferon alfa-geneesmiddelen, en een droge mond tijdens langdurige behandeling zou de tanden en het mondslijmvlies kunnen beschadigen. Patiënten moeten hun tanden twee keer per dag grondig poetsen en regelmatig een tandheelkundig onderzoek laten uitvoeren.

Huidaandoeningen

De behandeling gaat gepaard met pruritus, alopecia, uitslag, erytheem, psoriasis, xeroderma, acneïforme dermatitis, hyperkeratose en hyperhidrose. Als deze ontstaan of verergeren, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Hulpstoffen

• Benzylalcohol: grote volumes moeten voorzichtig en alleen indien nodig worden gebruikt, vooral bij mensen met lever- of nierfunctiestoornis, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).
• Polysorbaat 80: elke 0,5 ml bevat 0,025 mg; polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.
• Natrium: minder dan 1 mmol (23 mg) per ml, dat wil zeggen in wezen natriumvrij.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij met de arts anders is overeengekomen.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van interferon alfa bij zwangere vrouwen, en uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Besremi wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt en een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt dan wel of de behandeling moet worden gestaakt of niet moet worden gestart, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij vrouwen of mannen.

Effect op de rijvaardigheid

Besremi heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die zich duizelig of slaperig voelen of die hallucineren, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Bewaar de voorgevulde pennen in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar elke pen in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Omdat het product gekoeld wordt bewaard, moet de koudeketen ononderbroken blijven van verzending tot de patiënt het thuis bewaart.

Na het eerste gebruik mag een pen maximaal 30 dagen in de koelkast (2–8 °C) worden bewaard, met de dop erop en in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. De pen mag binnen die 30 dagen maximaal tweemaal worden gebruikt. Geneesmiddel dat na het tweede gebruik of na 30 dagen in de pen is achtergebleven, moet worden weggegooid.

3 jaar voor beide sterktes. Na het eerste gebruik mag een pen maximaal 30 dagen in de koelkast worden bewaard (zie ‘Bewaarcondities’).

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de vergunning voor het in de handel brengen), waarbij de behandeling wordt gestart onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de aandoening. Besremi is een voorgevulde pen die een arts, verpleegkundige, familielid of de getrainde patiënt kan injecteren, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek, met levering in een koudeketen bij 2–8 °C.