Ropeginterferon alfa-2b

Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einer zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol-(mPEG-)Kette konjugiert ist, im Verhältnis von einem Mol Polymer pro Mol Protein, und in Escherichia-coli-Zellen hergestellt wird. Seine durchschnittliche Molekülmasse beträgt etwa 60 kDa, wovon der PEG-Anteil etwa 40 kDa ausmacht. Seine Wirkstärke sollte nicht mit der eines anderen pegylierten oder nicht pegylierten Interferons verglichen werden. Die Polycythaemia vera ist eine myeloproliferative Neoplasie, bei der bei etwa 95 % der Patienten eine V617F-Punktmutation der JAK2-Kinase vorliegt. Die maßgebliche Evidenz stammt aus PROUD-PV, einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie, in der Ropeginterferon alfa-2b bei 254 Erwachsenen mit Polycythaemia vera mit Hydroxycarbamid verglichen wurde.

Wirkmechanismus

• Typ-I-Interferon: Interferon alfa bindet an den transmembranären Interferon-alfa-Rezeptor (IFNAR). Dadurch wird eine Signalkaskade über Kinasen, insbesondere die Januskinase 1 (JAK1), und STAT-Proteine ausgelöst, die in den Zellkern wandern und unterschiedliche Genexpressionsprogramme steuern.
• Wirkung auf blutbildende Zellen: Interferon alfa hemmt die Proliferation hämatopoetischer Vorläuferzellen und Fibroblasten-Vorläuferzellen des Knochenmarks und wirkt antagonistisch gegenüber Wachstumsfaktoren und anderen Zytokinen, die bei der Entstehung der Myelofibrose eine Rolle spielen. Diese Wirkungen können zum Nutzen bei Polycythaemia vera beitragen.
• JAK2-Allellast: Interferon alfa kann die Allellast des mutierten JAK2-V617F-Allels bei Patienten mit Polycythaemia vera verringern.
• Pegylierung: Das Anheften der großen verzweigten PEG-Kette gilt als Hauptgrund für den Unterschied in der Elimination gegenüber nicht pegylierten Interferonen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Resorption nach subkutaner Injektion ist anhaltend, mit maximalen Serumkonzentrationen nach 3 bis 6 Tagen. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde beim Menschen nicht untersucht; bei Affen betrug sie etwa 80 %, ähnlich wie bei pegyliertem Interferon alfa-2a.
• Verteilung: Das Arzneimittel verbleibt hauptsächlich im Blutkreislauf und in der extrazellulären Flüssigkeit, mit einem Verteilungsvolumen im Steady State von 6,6 bis 17 Litern nach Dosen von 50 bis 450 Mikrogramm. Im Steady State unter 400 bis 500 Mikrogramm alle 2 Wochen betrug die mittlere Cmax 28,26 ng/ml, die AUC über das Dosierungsintervall 7.504,0 ng·h/ml und der Talspiegel 14,52 ng/ml. Bei Intervallen von 4 Wochen (100 bis 500 Mikrogramm, Mittelwert 350) betrugen diese Werte 18,82 ng/ml, 6.021,3 ng·h/ml und 2,10 ng/ml.
• Metabolismus: Der Metabolismus ist nicht vollständig charakterisiert. Wie bei pegyliertem Interferon alfa-2a bei Ratten wird davon ausgegangen, dass die Elimination hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus erfolgt, und DrugBank erwartet einen Abbau durch proteolytische Enzyme.
• Elimination: DrugBank gibt eine Halbwertszeit von etwa sieben Tagen und eine Clearance von 1,7 bis 2,5 l/h bei Dosen von 100 bis 500 Mikrogramm an.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik anderer Interferon-alfa-Präparate wurde bei Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Dosierung weiter unten). Bei adipösen oder untergewichtigen Patienten wurde sie nicht bestimmt. Wegen der ethnischen Herkunft ist keine Dosisanpassung erforderlich.

• Polycythaemia vera: als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung der Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie.

• Überempfindlichkeit gegen Ropeginterferon alfa-2b oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit einer konventionellen Behandlung kontrolliert werden kann.
• Bestehende oder frühere schwere psychiatrische Erkrankung, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch.
• Schwere bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung (zum Beispiel unkontrollierter Bluthochdruck oder instabile Angina pectoris) oder ein kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt.
• Bestehende oder frühere Autoimmunerkrankung.
• Immunsupprimierte Transplantatempfänger.
• Kombination mit Telbivudin.
• Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C).
• Terminale Niereninsuffizienz (GFR unter 15 ml/min).

Die nachstehenden Reaktionen stammen aus klinischen Studien an 178 Erwachsenen mit Polycythaemia vera. Am häufigsten traten Leukopenie (20,2 %), Thrombozytopenie (18,5 %), Arthralgie (13,5 %), Ermüdung (12,4 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11,2 %), grippeähnliche Erkrankung (11,2 %), Myalgie (10,7 %), Anämie (9,6 %), erhöhte Alaninaminotransferase (8,4 %), Neutropenie (7,9 %), Pyrexie (7,9 %), erhöhte Aspartataminotransferase (7,3 %), Pruritus (6,8 %), Schmerzen in den Extremitäten (6,7 %), Alopezie (6,7 %), Kopfschmerzen (6,2 %), Diarrhö (5,7 %), Reaktion an der Injektionsstelle (5,6 %), Schüttelfrost (5,1 %) und Schwindelgefühl (5,1 %) auf. Die schwerwiegenden Reaktionen waren Depression (1,1 %), Vorhofflimmern (1,1 %) und akute Belastungsstörung (0,6 %).

Mit † gekennzeichnete Reaktionen wurden während der Behandlung mit anderen Interferon-alfa-Arzneimitteln berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie, Thrombozytopenie, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Arthralgie, Myalgie, grippeähnliche Erkrankung, Ermüdung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion der Atemwege, Influenza, Rhinitis, Pilzinfektion der Haut; Panzytopenie, Neutropenie, Anämie; Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis; Hypertriglyzeridämie, verminderter Appetit; Depression, Aggression†, Schlaflosigkeit, Angst, Stimmungsveränderung, Stimmungsschwankungen, affektive Störungen; Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypästhesie, Somnolenz, Parästhesie; trockenes Auge; Vorhofflimmern; Mikroangiopathie; Dyspnoe; Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, aufgetriebener Bauch, Mundtrockenheit; Lebererkrankung, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht; Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhidrose, trockene Haut; Sjögren-Syndrom, Arthritis, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen; Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, allgemeine Verschlechterung des körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der Injektionsstelle; antithyreoidale Antikörper positiv, Thyreoidea-stimulierendes Hormon erhöht, Körpertemperatur erhöht, antinukleäre Antikörper positiv, Laktatdehydrogenase erhöht, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): oraler Herpes, Herpes zoster, orale Candidose, Sinusitis, Candidose der Speiseröhre, vulvovaginale Pilzinfektion, Hordeolum, Onychomykose; Sarkoidose; Morbus Basedow, Diabetes mellitus†; Suizidversuch†, Suizidgedanken†, Verwirrtheitszustand†, akute Belastungsstörung, Halluzination, emotionale Belastung, Nervosität, Albtraum, Reizbarkeit; Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, geistige Beeinträchtigung, Tremor, Aura; Netzhautblutung†, Netzhautexsudate†, Sehstörung, verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Augenbeschwerden, Lidekzem; Taubheit, Tinnitus, Vertigo; Myokardinfarkt†, atrioventrikulärer Block, intrakardialer Thrombus, Aortenklappeninsuffizienz, kardiovaskuläre Erkrankung; Raynaud-Phänomen, Hypertonie, Hämatom, Flush; Pneumonitis, Husten, Epistaxis, Rachenreizung; Gastritis, Erkrankung der Bauchwand, Flatulenz, häufiger Stuhlgang, Odynophagie, Zahnfleischblutung; Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Hepatomegalie, nicht akute Porphyrie; Photosensibilitätsreaktion, Hautabschuppung, Nageldystrophie; Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Leistenschmerzen; hämorrhagische Zystitis, Dysurie, imperativer Harndrang, Harnverhalt; erektile Dysfunktion, Hämatospermie; Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Wetterfühligkeit; Thrombozytenzahl erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Coombs-Test positiv.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): bipolare Störung†, Manie†; Retinopathie†, Optikusneuropathie†, Verschluss der Netzhautarterie†, Verschluss der Netzhautvene†; Kardiomyopathie†, Angina pectoris†; Leberversagen†.

Sehr selten (<1/10.000): idiopathische oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura†; Blindheit†; Myokardischämie†; Lungeninfiltration†.

Nicht bekannt: Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom†; akute Überempfindlichkeitsreaktionen† (zum Beispiel Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie); Netzhautablösung†; Lungenfibrose†, Pneumonie†, pulmonale arterielle Hypertonie† (eine Klassenbezeichnung für Interferon-Arzneimittel); Zahnerkrankung†, Parodontalerkrankung†; Hautdepigmentierung†; Hyperpigmentierung der Zunge†.

Schwerwiegende Reaktionen in den Studien: Zwei Patienten hatten eine schwere Depression (1,1 %) und erholten sich nach dem dauerhaften Absetzen vollständig; einer hatte eine schwere akute Belastungsstörung (0,6 %) und erholte sich nach einer Dosisreduktion; drei Episoden von Vorhofflimmern (1,1 %, Grad 1 bis 3) traten bei zwei Patienten auf, die mit geeigneten Arzneimitteln behandelt wurden, während die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b fortgesetzt wurde. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts traten bei 15,7 % der Patienten auf, überwiegend Diarrhö (5,1 %) und Übelkeit (4,5 %). Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, darunter Suizidversuch, Suizidgedanken, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit, wurden mit Interferon alfa berichtet.

Mit Ropeginterferon alfa-2b wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es wird angenommen, dass Enzyme des Proteinkatabolismus an seinem Metabolismus beteiligt sind; die Rolle von Transportproteinen ist nicht bekannt.

• Telbivudin: In Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2a erhöhte die Substanz bei Patienten mit Hepatitis B das Risiko einer peripheren Neuropathie. Die Kombination mit Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert.
• Über Cytochrom-Enzyme verstoffwechselte Arzneimittel: Für Interferon alfa wurde gezeigt, dass es die Aktivität von Cytochrom-Enzymen beeinflusst. Bei der Kombination von Ropeginterferon alfa-2b mit deren Substraten ist Vorsicht geboten, insbesondere bei solchen mit geringer therapeutischer Breite wie Theophyllin oder Methadon. Die Fachinformation nennt außerdem Vortioxetin und Risperidon als Beispiele, deren Blutkonzentrationen ansteigen können. Den vollständigen Wortlaut siehe Fachinformation.
• Myelosuppressive oder chemotherapeutische Substanzen: Vorsicht ist geboten, wenn Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit anderen potenziell myelosuppressiven oder chemotherapeutischen Substanzen gegeben wird.
• Narkotika, Hypnotika und Sedativa: Sie müssen mit Vorsicht zusammen mit Ropeginterferon alfa-2b gegeben werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung der Erkrankung erfahren ist. Das Arzneimittel ist zur subkutanen Anwendung und zur Langzeitbehandlung bestimmt. Es kann von einem Arzt, einer Pflegekraft, einem Familienmitglied oder vom Patienten selbst verabreicht werden, sobald eine Schulung in der subkutanen Injektion mit dem Fertigpen erfolgt ist. Die Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage sollte befolgt werden.

Titrationsphase

• Die Dosis wird individuell titriert. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 Mikrogramm, bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie 50 Mikrogramm.
• Die Dosis wird schrittweise um 50 Mikrogramm alle zwei Wochen erhöht (während eine andere zytoreduktive Therapie gegebenenfalls schrittweise reduziert wird), bis das Blutbild stabil ist: Hämatokrit unter 45 %, Thrombozyten unter 400 × 10⁹/l und Leukozyten unter 10 × 10⁹/l.
• Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei Wochen. Ein Aderlass als Notfallbehandlung kann erforderlich sein, um die Hyperviskosität des Blutes zu normalisieren.

Erhaltungsphase

• Die Dosis, mit der das Blutbild stabilisiert wurde, wird mindestens 1,5 Jahre lang im Abstand von zwei Wochen beibehalten. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall je nach Patient auf bis zu alle vier Wochen verlängert werden.
• Treten unerwünschte Ereignisse auf, wird die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen, bis sie abklingen; die Behandlung wird dann mit einer niedrigeren Dosis als derjenigen, die sie verursacht hat, wieder aufgenommen.
• Steigen Hämatokrit, Thrombozyten oder Leukozyten an, werden die Dosis und/oder das Intervall individuell angepasst.

Art der Anwendung

• Die Injektion erfolgt unter die Haut des Bauches, rund um den Nabel, jedoch nicht innerhalb von 5 cm um den Nabel, oder des Oberschenkels. Nicht in gereizte, gerötete, mit Blutergüssen versehene, infizierte oder vernarbte Haut injizieren.
• Der Pen mit 250 Mikrogramm/0,5 ml gibt Dosen von 50 bis 250 Mikrogramm ab (jeder Klick entspricht 5 Mikrogramm), der Pen mit 500 Mikrogramm/0,5 ml Dosen von 50 bis 500 Mikrogramm.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A); ein anderes pegyliertes Interferon-alfa-Präparat war bei kompensierter Zirrhose sicher. Bei dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B oder C) ist es kontraindiziert. Wenn Leberenzymanstiege fortschreitend und anhaltend sind, wird die Dosis reduziert; bleiben sie trotz Dosisreduktion fortschreitend und klinisch bedeutsam oder tritt eine hepatische Dekompensation auf, wird die Behandlung abgebrochen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (GFR 60–89 ml/min) oder mäßiger (GFR 30–59 ml/min) Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (GFR 15–29 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 50 Mikrogramm. Bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR unter 15 ml/min) ist es kontraindiziert.
• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis.
• Adipöse oder untergewichtige Patienten: Die Pharmakokinetik wurde nicht bestimmt, daher kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen; es liegen keine Daten vor.

Titrationsphase und Blutbildkontrolle

Das Erreichen der individuellen optimalen Dosis dauert länger als mit Hydroxycarbamid (im Durchschnitt etwa 3,7 Monate gegenüber etwa 2,6 Monaten); daher können andere Arzneimittel wie Hydroxycarbamid bevorzugt werden, wenn zur Vorbeugung von Thrombosen und Blutungen ein früher Rückgang erhöhter Blutwerte erforderlich ist. Während der Titration ist die Wirkung auf das kardiovaskuläre und thromboembolische Risiko möglicherweise nicht vollständig gesichert. Die Patienten werden engmaschig überwacht, mit regelmäßigen großen Blutbildern (Hämatokrit, Leukozyten, Thrombozyten) auch nach Erreichen der optimalen Dosis, und ein Aderlass als Notfallbehandlung kann erforderlich sein.

Psychiatrische Wirkungen und Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

ZNS-Wirkungen, insbesondere Depressionen, wurden im klinischen Entwicklungsprogramm bei einigen Patienten beobachtet. Weitere ZNS-Wirkungen, darunter Suizidgedanken, Suizidversuch, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit, wurden mit anderen Interferon-alfa-Arzneimitteln beobachtet. Die Patienten sollten engmaschig auf Symptome psychiatrischer Störungen überwacht werden, und der behandelnde Arzt sollte eine Behandlung in Erwägung ziehen, wenn solche Symptome auftreten. Verschlimmern sich psychiatrische Symptome, wird ein Absetzen von Ropeginterferon alfa-2b empfohlen. Es darf nicht bei Personen mit einer bestehenden oder früheren schweren psychiatrischen Erkrankung angewendet werden, insbesondere bei schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch.

Schilddrüse und Diabetes

Eine bestehende Schilddrüsenerkrankung muss vor der Behandlung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden. Bei Patienten mit Symptomen einer Schilddrüsenfunktionsstörung während der Behandlung sollten die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons kontrolliert werden; können sie im Normbereich gehalten werden, kann die Behandlung fortgesetzt werden. Diabetes mellitus wurde mit anderen Interferon-alfa-Arzneimitteln beobachtet. Patienten, deren Diabetes mit Arzneimitteln nicht kontrolliert werden kann, sollten die Behandlung nicht beginnen, und Patienten, bei denen er während der Behandlung auftritt und nicht kontrolliert werden kann, sollten sie abbrechen.

Herz-Kreislauf-System

Kardiale Ereignisse einschließlich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämischer Koronararterienerkrankungen wurden mit Interferon alfa in Verbindung gebracht. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte werden engmaschig überwacht. Eine schwere bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung oder ein kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt ist eine Gegenanzeige.

Atmungssystem

Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie und pulmonale arterielle Hypertonie wurden unter Interferon alfa selten beobachtet. Patienten mit Atemwegssymptomen werden engmaschig überwacht, und die Behandlung wird erforderlichenfalls abgebrochen.

Augen

Schwere Augenerkrankungen wie Retinopathie, Netzhautblutung, Netzhautexsudate, Netzhautablösung und Verschluss der Netzhautarterie oder -vene, die zur Erblindung führen können, wurden unter Interferon alfa selten beobachtet. Augenuntersuchungen werden vor und während der Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypertonie. Wer über eine verminderte oder verlorene Sehkraft oder andere Augensymptome berichtet, benötigt sofort eine Augenuntersuchung, und ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden, wenn neue oder sich verschlechternde Augenerkrankungen auftreten.

Akute Überempfindlichkeit

Schwerwiegende akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) wurden mit anderen Interferon-alfa-Arzneimitteln selten beobachtet. Tritt eine solche Reaktion auf, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und sofort eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung.

Leberfunktion

Eine Interferon-alfa-Therapie wurde mit Hepatotoxizität mit deutlichen Anstiegen der Leberenzyme in Verbindung gebracht, und mit anderen Interferon-alfa-Arzneimitteln wurde über Leberversagen bei Patienten berichtet, die mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert waren. Erhöhte Leberenzyme und erhöhtes Bilirubin wurden unter Ropeginterferon alfa-2b beobachtet, meist vorübergehend und im ersten Behandlungsjahr, und nach Langzeitanwendung wurde über Lebererkrankungen berichtet. Leberenzyme und Leberfunktion sollten während der Langzeitbehandlung regelmäßig kontrolliert werden. Die Behandlung wird abgebrochen, wenn der Anstieg trotz Dosisreduktion fortschreitend und klinisch bedeutsam bleibt oder wenn sich eine hepatische Dekompensation entwickelt.

Nierenfunktion

Die Patienten sollten unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Grad der Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Verschlechtert sich die Nierenfunktion während der Behandlung, wird Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt.

Zähne und Mund

Zahn- und Parodontalerkrankungen, die zum Zahnverlust führen können, wurden mit anderen Interferon-alfa-Arzneimitteln berichtet, und Mundtrockenheit während der Langzeitbehandlung könnte die Zähne und die Mundschleimhaut schädigen. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßig zahnärztlich untersucht werden.

Hauterkrankungen

Die Behandlung ist mit Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiformer Dermatitis, Hyperkeratose und Hyperhidrose verbunden. Treten diese auf oder verschlimmern sie sich, muss ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Rückverfolgbarkeit

Der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden.

Sonstige Bestandteile

• Benzylalkohol: Große Mengen sollten mit Vorsicht und nur bei Bedarf angewendet werden, insbesondere bei Personen mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung, wegen des Risikos einer Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose).
• Polysorbat 80: Je 0,5 ml enthalten 0,025 mg; Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
• Natrium: weniger als 1 mmol (23 mg) pro ml, d. h. im Wesentlichen natriumfrei.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, sofern nicht mit dem Arzt etwas anderes besprochen wurde.
• Schwangerschaft: Zur Anwendung von Interferon alfa bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Besremi wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung abgebrochen bzw. auf die Behandlung verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen ist.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Fertilität bei Frauen oder Männern vor.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Besremi hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Patienten, denen schwindelig oder schläfrig ist oder die halluzinieren, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Die Fertigpens im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Jeden Pen im Umkarton aufbewahren, um ihn vor Licht zu schützen. Da das Produkt gekühlt gelagert wird, sollte die Kühlkette vom Versand bis zur Lagerung beim Patienten zu Hause lückenlos eingehalten werden.

Nach dem ersten Gebrauch darf ein Pen höchstens 30 Tage im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden, mit aufgesetzter Kappe und im Umkarton, um ihn vor Licht zu schützen. Er darf innerhalb dieser 30 Tage bis zu zweimal verwendet werden. Im Pen verbliebenes Arzneimittel muss nach der zweiten Anwendung oder nach 30 Tagen verworfen werden.

3 Jahre für beide Stärken. Nach dem ersten Gebrauch darf ein Pen bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (siehe „Lagerungsbedingungen“).

Verschreibungspflichtig (Rx), mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen), wobei die Behandlung unter der Aufsicht eines Arztes begonnen wird, der in der Behandlung der Erkrankung erfahren ist. Besremi ist ein Fertigpen, den ein Arzt, eine Pflegekraft, ein Familienmitglied oder der geschulte Patient injizieren kann; daher wird er auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.