Ритуксимаб

Ритуксимаб — отримане методами генної інженерії химерне мишаче/людське моноклональне антитіло класу IgG1 з константними ділянками людини та варіабельними ділянками миші, яке виробляється в культурі клітин яєчників китайського хом’ячка. Воно зв’язується з CD20 — антигеном на пре-В- та зрілих В-лімфоцитах, і вкриті антитілом клітини руйнуються. Усунення В-клітин дає змогу лікувати В-клітинні злоякісні пухлини та зменшує роль, яку В-клітини відіграють при низці автоімунних захворювань.

Механізм дії

• Мішень: CD20 — трансмембранний неглікозильований фосфопротеїн, наявний на нормальних і злоякісних В-клітинах, зокрема більш ніж на 95% В-клітинних неходжкінських лімфом. Він відсутній на гемопоетичних стовбурових клітинах, про-В-клітинах, нормальних плазматичних клітинах та інших нормальних тканинах. Під час зв’язування антитіла він не піддається інтерналізації, не відщеплюється від поверхні клітини і не циркулює вільно в плазмі, тому немає вільного антигену, який конкурував би за антитіло.
• Руйнування клітин: Fab-домен зв’язується з CD20, а Fc-домен залучає імунні ефекторні функції. Можливі механізми — комплемент-залежна цитотоксичність (через зв’язування C1q) та антитілозалежна клітинна цитотоксичність (через Fcγ-рецептори на гранулоцитах, макрофагах і NK-клітинах). Показано також, що зв’язування з CD20 індукує апоптоз.
• Ревматоїдний артрит: вважається, що В-клітини сприяють запаленню суглобів через ревматоїдний фактор та інші автоантитіла, презентацію антигену, активацію Т-клітин і прозапальні цитокіни.
• Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) та мікроскопічний поліангіїт (МПА): для обох захворювань характерні циркулюючі антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла та підвищена активність В-клітин.
• Виснаження В-клітин і відновлення: кількість периферичних В-клітин знижується нижче норми після першої дози. Після лікування гематологічних злоякісних захворювань відновлення починається протягом 6 місяців, і показники, як правило, повертаються до норми протягом 12 місяців, хоча в деяких пацієнтів це триває довше (медіана — 23 місяці після індукційної терапії). При ревматоїдному артриті В-клітини в крові виснажуються одразу після двох інфузій по 1 000 мг, проведених з інтервалом 14 днів.
• Імуноглобуліни: плазматичні клітини не мають CD20 і не є прямою мішенню, але рівні імуноглобулінів усе ж можуть знижуватися; в одному дослідженні приблизно в 14% пацієнтів із лімфомою рівень IgM або IgG був нижчим за норму. Тому рівні імуноглобулінів визначають до початку лікування.

Фармакокінетика

• Всмоктування: при внутрішньовенному введенні вся доза надходить у кровообіг. У 203 пацієнтів із неходжкінською лімфомою (НХЛ), які отримували 375 мг/м² щотижня протягом 4 доз, середня пікова концентрація після четвертої інфузії становила 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6). При 8 щотижневих інфузіях у 37 пацієнтів середня пікова концентрація зросла з 243 мкг/мл після першої інфузії до 550 мкг/мл після восьмої. Ритуксимаб усе ще визначався в сироватці крові через 3–6 місяців після останнього лікування, а профіль при 6 інфузіях плюс 6 циклах CHOP був подібний до профілю ритуксимабу в монотерапії. При ревматоїдному артриті дві дози по 500 мг давали пікові концентрації близько 157 і 183 мкг/мл, а дві дози по 1 000 мг — близько 318 і 381 мкг/мл.
• Розподіл: у популяційному аналізі за участю 298 пацієнтів із НХЛ типовий об’єм центрального компартмента становив 2,7 л. Він залежав від площі поверхні тіла та від супутньої терапії CHOP, але ефект був відносно невеликим. При ревматоїдному артриті об’єм розподілу становить близько 3,1 л.
• Метаболізм: очікується, що ритуксимаб, як антитіло, розщеплюється протеазами в усьому організмі.
• Виведення: при НХЛ типовий неспецифічний кліренс становив 0,14 л/добу, з додатковим специфічним кліренсом 0,59 л/добу, до якого, імовірно, причетні В-клітини або пухлинна маса. Медіана термінального періоду напіввиведення становила 22 дні (діапазон від 6,1 до 52 днів). У пацієнтів з більшою кількістю CD19-позитивних клітин або більшими пухлинними вогнищами специфічний кліренс був вищим. У 21 пацієнта з ХЛЛ медіана термінального періоду напіввиведення становила близько 32 днів (діапазон від 14 до 62 днів).
• Особливі групи пацієнтів: при НХЛ вік, стать і статус за шкалою ВООЗ не впливали на фармакокінетику, і корекція дози з урахуванням цих чинників, як очікується, не призведе до істотного зниження варіабельності. У дітей віком від 6 до 17 років із ГПА або МПА, які отримували 375 мг/м² щотижня протягом 4 доз, експозиція була подібна до такої в дорослих.

Наведені нижче показання стосуються оригінального препарату MabThera. Біосиміляри (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima та Ituxredi) мають власні SmPC, у яких перелічено показання, для яких дозволено відповідний продукт.

MabThera, концентрат для внутрішньовенної інфузії (флакони по 100 мг і 500 мг)

• Фолікулярна лімфома: дорослі, які раніше не отримували лікування, з III–IV стадією захворювання — у комбінації з хіміотерапією; підтримувальна терапія в дорослих, які відповіли на індукційну терапію; та монотерапія в дорослих із III–IV стадією захворювання, які мають стійкість до хіміотерапії або перебувають у другому чи подальшому рецидиві після хіміотерапії.
• Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома: дорослі з CD20-позитивною дифузною великоклітинною В-клітинною неходжкінською лімфомою — у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).
• Лімфома в дітей: пацієнти віком від 6 місяців до 18 років із раніше не лікованою CD20-позитивною дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою (DLBCL), лімфомою Беркітта (BL) або лейкозом Беркітта (зрілоклітинним В-клітинним гострим лейкозом, BAL) чи Беркітт-подібною лімфомою (BLL) на поширеній стадії — у комбінації з хіміотерапією.
• Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ): дорослі з раніше не лікованим, а також рецидивним або рефрактерним ХЛЛ — у комбінації з хіміотерапією. Дані щодо ефективності та безпеки в пацієнтів, які раніше отримували моноклональні антитіла, зокрема MabThera, або рефрактерних до попередньої терапії MabThera у поєднанні з хіміотерапією, обмежені.
• Ревматоїдний артрит: дорослі з тяжким активним ревматоїдним артритом, у яких була недостатня відповідь на інші базисні протизапальні препарати (БПЗП), включно з одним або кількома інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП), або їх непереносимість, — у комбінації з метотрексатом. Показано, що в комбінації з метотрексатом MabThera знижує швидкість прогресування ушкодження суглобів за даними рентгенографії та покращує фізичну функцію.
• Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) та мікроскопічний поліангіїт (МПА): дорослі з тяжким активним захворюванням — у комбінації з глюкокортикоїдами; а також індукція ремісії в дітей віком від 2 до 18 років із тяжким активним ГПА або МПА — у комбінації з глюкокортикоїдами.
• Звичайна пухирчатка: дорослі зі звичайною пухирчаткою помірного або тяжкого ступеня.

MabThera 1 400 мг, розчин для підшкірних ін’єкцій (дорослі, лише неходжкінська лімфома)

• Раніше не лікована фолікулярна лімфома III–IV стадії — у комбінації з хіміотерапією.
• Підтримувальна терапія в пацієнтів із фолікулярною лімфомою, які відповіли на індукційну терапію.
• CD20-позитивна дифузна великоклітинна В-клітинна неходжкінська лімфома — у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP.

MabThera 1 600 мг, розчин для підшкірних ін’єкцій (дорослі, лише ХЛЛ)

• Раніше не лікований, а також рецидивний або рефрактерний ХЛЛ — у комбінації з хіміотерапією. Те саме застереження щодо обмеженості даних стосується пацієнтів, які раніше отримували моноклональні антитіла.

• Гіперчутливість до ритуксимабу, мишачих білків або будь-якої з допоміжних речовин. Для підшкірних розчинів це включає гіалуронідазу.
• Активні тяжкі інфекції.
• Тяжкий імунодефіцитний стан.
• Тяжка серцева недостатність (клас IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) або тяжке неконтрольоване захворювання серця. Це стосується лише застосування при ревматоїдному артриті, ГПА, МПА та звичайній пухирчатці.

У дорослих із НХЛ і ХЛЛ найчастішими реакціями є інфузійні реакції (ІР), які виникають у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Їх частота істотно знижується при наступних інфузіях і становить менше 1% після восьми доз. Інфекції, переважно бактеріальні та вірусні, розвивалися приблизно в 30–55% пацієнтів у дослідженнях при лімфомі та в 30–50% — у дослідженнях при ХЛЛ. Інфузійні реакції всіх видів спостерігалися в 77% пацієнтів, які отримували MabThera, включно із синдромом вивільнення цитокінів з артеріальною гіпотензією та бронхоспазмом у 10%.

Наведені нижче групи стосуються дорослих із НХЛ і ХЛЛ, які отримували MabThera в монотерапії, як підтримувальну терапію або разом із хіміотерапією, за даними клінічних досліджень та післяреєстраційного періоду. Для деяких реакцій (наприклад, бронхіту, фебрильної нейтропенії, пневмонії та втоми) у SmPC враховуються лише тяжкі явища (3-го ступеня або вище).

Дуже часті (≥1/10): бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт; нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; інфузійні реакції, ангіоневротичний набряк; нудота; свербіж, висип, алопеція; гарячка, озноб, астенія, головний біль; зниження рівня IgG.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмонія, інфекція з гарячкою, оперізувальний герпес, інфекція дихальних шляхів, грибкова інфекція, інфекції невідомої причини, гострий бронхіт, синусит, гепатит B (включно з реактивацією); анемія, панцитопенія, гранулоцитопенія; гіперчутливість; гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряк обличчя, підвищення рівня лактатдегідрогенази, гіпокальціємія; парестезія, гіпестезія, збудження, безсоння, вазодилатація, запаморочення, тривога; порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; шум у вухах, біль у вусі; інфаркт міокарда, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія, порушення з боку серця; артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія; бронхоспазм, захворювання органів дихання, біль у грудній клітці, задишка, посилення кашлю, риніт; блювання, діарея, біль у животі, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення горла; кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, захворювання шкіри; гіпертонус, міалгія, артралгія, біль у спині, біль у шиї, біль; біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, втома, тремор, поліорганна недостатність.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; депресія, нервозність; дисгевзія; лівошлуночкова недостатність, суправентрикулярна тахікардія, шлуночкова тахікардія, стенокардія, ішемія міокарда, брадикардія; астма, облітеруючий бронхіоліт, захворювання легень, гіпоксія; збільшення живота; біль у місці інфузії.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тяжка вірусна інфекція, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; анафілаксія; тяжкі порушення з боку серця; інтерстиціальне захворювання легень.

Дуже рідкісні (<1/10 000): прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія; транзиторне підвищення рівня IgM у сироватці; синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, сироваткова хвороба; периферична нейропатія з паралічем лицьового нерва; тяжка втрата зору; серцева недостатність; васкуліт (переважно шкіри), включно з лейкоцитокластичним васкулітом; дихальна недостатність; перфорація шлунково-кишкового тракту; тяжкі бульозні шкірні реакції, включно із синдромом Стівенса — Джонсона та токсичним епідермальним некролізом (синдромом Лайєлла); ниркова недостатність.

Частота невідома: ентеровірусний менінгоенцефаліт; пізня нейтропенія; оборотна тяжка тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією; ураження черепних нервів (краніальна нейропатія) та втрата інших відчуттів; втрата слуху; легенева інфільтрація.

До важливих серйозних реакцій належать інфузійні реакції (включно із синдромом вивільнення цитокінів і синдромом лізису пухлини), тяжкі й іноді смертельні інфекції, реактивація гепатиту B, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, серцево-судинні події та тяжкі шкірні реакції. При ревматоїдному артриті, ГПА, МПА та звичайній пухирчатці більшість пов’язаних з інфузією подій у дослідженнях були легкими або помірними; найчастішими симптомами були головний біль, свербіж, подразнення горла, припливи, висип, кропив’янка, артеріальна гіпертензія та гарячка. При цих показаннях може розвиватися пізня нейтропенія. Повний профіль побічних ефектів для кожного показання наведено в SmPC.

Дані про можливі взаємодії з MabThera обмежені.

• Хіміотерапія при ХЛЛ: MabThera, імовірно, не змінював фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду, і ці препарати не змінювали фармакокінетику MabThera.
• Метотрексат при ревматоїдному артриті: метотрексат не впливав на фармакокінетику MabThera.
• Інші моноклональні антитіла: у пацієнтів із людськими антимишачими антитілами (HAMA) або антитілами до лікарського засобу (ADA) під час введення інших діагностичних чи терапевтичних моноклональних антитіл можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості.
• Біологічні БПЗП після MabThera: у 283 пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували біологічний БПЗП після MabThera, частота клінічно значущих інфекцій становила 6,01 на 100 пацієнто-років на тлі MabThera та 4,97 на 100 пацієнто-років після біологічного БПЗП. За пацієнтами слід уважно спостерігати щодо інфекції, коли після MabThera призначають біологічні засоби або БПЗП, і протиревматична терапія, відмінна від зазначеної в показанні, разом із MabThera не рекомендується.
• Антигіпертензивні препарати: оскільки під час інфузії артеріальний тиск може знижуватися, слід розглянути можливість не приймати антигіпертензивні препарати протягом 12 годин до інфузії.
• Живі вакцини: не рекомендуються під час лікування MabThera та поки зберігається виснаження В-клітин (див. розділ «Особливі застереження»).

MabThera необхідно вводити під ретельним наглядом досвідченого медичного працівника в умовах, де негайно доступне повне реанімаційне обладнання. За етикеткою необхідно перевірити, що вводиться призначена лікарська форма (внутрішньовенна або підшкірна) та дозування. Зниження доз MabThera не рекомендується. У разі поєднання з хіміотерапією застосовують стандартні зниження доз хіміопрепаратів.

Премедикація та профілактика

• Усі показання: жарознижувальний засіб і антигістамінний засіб (наприклад, парацетамол і дифенгідрамін) перед кожним введенням.
• НХЛ і ХЛЛ у дорослих: слід розглянути премедикацію глюкокортикоїдами, якщо MabThera не вводять разом із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.
• НХЛ у дітей: парацетамол і H1-антигістамінний засіб за 30–60 хвилин до інфузії, а також преднізон згідно з планом лікування в SmPC.
• ХЛЛ: адекватна гідратація та урикостатик, починаючи за 48 годин до лікування, для зниження ризику синдрому лізису пухлини. У пацієнтів із кількістю лімфоцитів понад 25 × 10⁹/л преднізон або преднізолон 100 мг внутрішньовенно незадовго до інфузії знижує частоту й тяжкість гострих інфузійних реакцій та синдрому вивільнення цитокінів.
• Ревматоїдний артрит, ГПА, МПА та звичайна пухирчатка: метилпреднізолон 100 мг внутрішньовенно із завершенням введення за 30 хвилин до кожної інфузії для зниження частоти інфузійних реакцій.
• ГПА або МПА у дорослих: метилпреднізолон 1 000 мг на добу внутрішньовенно протягом 1–3 днів перед першою інфузією, потім преднізон перорально 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу, зі зниженням дози настільки швидко, наскільки дозволяє клінічна потреба) під час і після 4-тижневого індукційного курсу.
• ГПА або МПА у дітей: метилпреднізолон 30 мг/кг/добу внутрішньовенно (не більше 1 г/добу) протягом трьох щоденних доз перед першою інфузією, за потреби ще до трьох щоденних доз, потім преднізон перорально 1 мг/кг/добу (не більше 60 мг/добу) зі зниженням дози настільки швидко, наскільки дозволяє клінічна потреба.
• Профілактику пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, рекомендовано дорослим і дітям із ГПА або МПА, а також дорослим зі звичайною пухирчаткою під час і після лікування відповідно до місцевих рекомендацій.
• Лікарські засоби для лікування гіперчутливості (адреналін, антигістамінні засоби, глюкокортикоїди) мають бути напоготові для негайного застосування.

Доза для внутрішньовенного введення за показаннями

Фолікулярна лімфома

• Індукція з хіміотерапією (раніше не лікована, рецидивна або рефрактерна): 375 мг/м² площі поверхні тіла на цикл, до 8 циклів, у 1-й день кожного циклу хіміотерапії, після внутрішньовенного глюкокортикоїдного компонента хіміотерапії, якщо він є.
• Підтримувальна терапія, раніше не лікована хвороба з відповіддю на індукцію: 375 мг/м² один раз на 2 місяці, починаючи через 2 місяці після останньої індукційної дози, до прогресування або максимум протягом двох років (12 інфузій).
• Підтримувальна терапія, рецидивна або рефрактерна хвороба з відповіддю на індукцію: 375 мг/м² один раз на 3 місяці, починаючи через 3 місяці після останньої індукційної дози, до прогресування або максимум протягом двох років (8 інфузій).
• Монотерапія (стійкість до хіміотерапії, другий або подальший рецидив): 375 мг/м² у вигляді інфузії один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів. Той самий чотиритижневий курс можна повторити в пацієнтів, які відповіли на попередній курс монотерапії.

Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома (дорослі)

• 375 мг/м² у 1-й день кожного циклу хіміотерапії, протягом 8 циклів, після внутрішньовенного глюкокортикоїдного компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність при поєднанні з іншою хіміотерапією не встановлені.

Лімфома в дітей (від 6 місяців до 18 років)

• 375 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді інфузії разом із хіміотерапією Lymphome Malin B (LMB). Згідно з планом лікування в SmPC, MabThera вводять у вигляді шести інфузій: по дві в кожному з двох індукційних курсів з інтервалом 48 годин і по одній у кожному з двох консолідаційних курсів. Під час префази та підтримувальних курсів препарат не вводять. Преднізон перед MabThera призначають лише в першому індукційному курсі. Доза змінюється лише залежно від площі поверхні тіла.
• Його не слід застосовувати в дітей від народження до 6 місяців із CD20-позитивною DLBCL.

Хронічний лімфолейкоз

• З хіміотерапією: 375 мг/м² у 0-й день першого циклу, потім 500 мг/м² у 1-й день кожного наступного циклу, усього 6 циклів. Хіміотерапію проводять після інфузії MabThera.

Ревматоїдний артрит

• Один курс — дві інфузії по 1 000 мг, друга через два тижні після першої, разом із метотрексатом. Потребу в додаткових курсах оцінюють через 24 тижні після попереднього курсу: повторне лікування проводять, якщо зберігається активність захворювання, інакше його відкладають до її повернення. Відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після першого курсу, і в пацієнтів, які на цей час не отримали користі, слід переглянути доцільність продовження терапії.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічний поліангіїт

• Індукція у дорослих: 375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижнів (чотири інфузії).
• Підтримувальна терапія у дорослих: починають не раніше ніж через 16 тижнів після останньої індукційної інфузії або протягом 4 тижнів після ремісії, якщо для індукції використовувалися інші стандартні імунодепресанти. Уводять дві інфузії по 500 мг з інтервалом два тижні, потім по 500 мг кожні 6 місяців. Лікування продовжують щонайменше 24 місяці після настання ремісії, а в пацієнтів із вищим ризиком рецидиву — до 5 років.
• Індукція у дітей (від 2 до 18 років): 375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Його не слід застосовувати в дітей молодше 2 років через можливість недостатньої імунної відповіді на дитячі щеплення.

Звичайна пухирчатка

• 1 000 мг у вигляді інфузії, потім через два тижні друга інфузія 1 000 мг, із поступовим зниженням дози глюкокортикоїдів.
• Підтримувальна терапія: 500 мг на 12-й і 18-й місяці, потім кожні 6 місяців за потреби за результатами клінічної оцінки.
• Рецидив: 1 000 мг, з відновленням або підвищенням дози глюкокортикоїдів залежно від клінічної картини. Наступні інфузії проводять не раніше ніж через 16 тижнів після попередньої.

Швидкість інфузії (внутрішньовенно)

• Приготовлений розчин уводять у вигляді внутрішньовенної інфузії через окрему лінію. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.
• Перша інфузія (дорослі, а також діти з ГПА або МПА): починають із 50 мг/год і після перших 30 хвилин збільшують на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимуму 400 мг/год. Наступні інфузії: починають зі 100 мг/год і збільшують на 100 мг/год кожні 30 хвилин до максимуму 400 мг/год.
• Лімфома в дітей: перша інфузія починається з 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і збільшується на 0,5 мг/кг/год кожні 30 хвилин, якщо немає гіперчутливості чи інфузійної реакції, до максимуму 400 мг/год. Наступні інфузії починаються з 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і збільшуються на 1 мг/кг/год кожні 30 хвилин до максимуму 400 мг/год.
• Прискорена схема при ревматоїдному артриті: якщо перша або наступні інфузії 1 000 мг за стандартною схемою не спричинили серйозної інфузійної реакції, наступні інфузії можна проводити зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин, потім 600 мг/год протягом наступних 90 хвилин, за тієї самої концентрації (4 мг/мл у 250 мл). Її не можна застосовувати в пацієнтів із клінічно значущим серцево-судинним захворюванням, включно з аритміями, або з серйозними інфузійними реакціями на будь-який біологічний препарат чи на ритуксимаб в анамнезі.
• Реакції під час інфузії: легкі або помірні реакції зазвичай минають при зниженні швидкості, яку можна знову підвищити, коли симптоми покращаться. У разі тяжких реакцій, особливо сильної задишки, бронхоспазму або гіпоксії, інфузію негайно припиняють. При лімфомі перевіряють наявність синдрому лізису пухлини за допомогою лабораторних аналізів і рентгенографії грудної клітки щодо легеневої інфільтрації. Не поновлювати, доки всі симптоми повністю не зникнуть, а лабораторні показники та рентгенограма грудної клітки не нормалізуються, і тоді — зі швидкістю не більше половини попередньої. Якщо така сама тяжка реакція повторюється, слід серйозно розглянути припинення лікування.

Підшкірні лікарські форми (MabThera 1 400 мг та 1 600 мг)

• Завжди починати з внутрішньовенного введення: перед будь-якою підшкірною ін’єкцією кожен пацієнт повинен отримати одну повну дозу внутрішньовенної лікарської форми. Тому перехід можливий лише в другому або наступному циклі. Пацієнт, який не зміг отримати повну внутрішньовенну дозу, продовжує отримувати внутрішньовенну лікарську форму, доки таку дозу не буде введено.
• Фіксована доза: 1 400 мг (в 11,7 мл) лише при НХЛ або 1 600 мг (в 13,4 мл) лише при ХЛЛ, незалежно від площі поверхні тіла. Вони призначені лише для підшкірного введення і не повинні вводитися внутрішньовенно.
• Фолікулярна лімфома, індукція з хіміотерапією: перший цикл проводять із внутрішньовенною лікарською формою, 375 мг/м², а наступні цикли — з підшкірною ін’єкцією 1 400 мг, усього до 8 циклів, у 1-й день кожного циклу хіміотерапії після глюкокортикоїдного компонента. У SmPC також описано схеми підтримувальної терапії та лікування DLBCL.
• ХЛЛ: після першого циклу з внутрішньовенною лікарською формою наступні цикли проводять з ін’єкцією 1 600 мг разом із хіміотерапією. Застосовується та сама профілактика при ХЛЛ: гідратація та урикостатик за 48 годин до лікування, а також преднізон або преднізолон 100 мг внутрішньовенно незадовго до введення, якщо кількість лімфоцитів перевищує 25 × 10⁹/л. Схема циклів наведена в SmPC.
• Премедикація: жарознижувальний засіб і антигістамінний засіб перед кожним введенням, а також слід розглянути глюкокортикоїди, якщо MabThera не поєднують із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.
• Ін’єкція: згідно з SmPC для дози 1 400 мг, вводити приблизно протягом 5 хвилин у черевну стінку, ніколи не вводити в почервонілу, із синцями, болючу чи щільну шкіру, а також у родимки або рубці. Даних щодо інших ділянок тіла немає. Приєднувати голку для ін’єкцій до шприца лише безпосередньо перед використанням, щоб уникнути закупорювання. Інші лікарські засоби для підшкірного введення бажано вводити в інші місця. Перервану ін’єкцію можна продовжити в тому самому місці або, за потреби, використати інше місце.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Діти та підлітки: MabThera застосовують при лімфомі з 6 місяців до 18 років і при ГПА або МПА з 2 до 18 років, як описано вище. Безпека та ефективність у цих вікових групах при інших показаннях не встановлені, а в дітей молодше 3 років є лише обмежені дані. Безпека та ефективність підшкірної лікарської форми в пацієнтів віком до 18 років не встановлені.

Інфузійні реакції та синдром вивільнення цитокінів

• MabThera спричиняє інфузійні реакції, які можуть бути пов’язані з вивільненням цитокінів та інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може виглядати так само, як гостра реакція гіперчутливості.
• Повідомлялося про тяжкі інфузійні реакції зі смертельним наслідком після внутрішньовенної лікарської форми, що починалися через 30 хвилин – 2 години після початку першої інфузії. Вони стосуються легень і іноді супроводжуються швидким лізисом пухлини, з гарячкою, ознобом, ригідністю, низьким артеріальним тиском, кропив’янкою та ангіоневротичним набряком.
• Тяжкий синдром вивільнення цитокінів проявляється сильною задишкою, часто з бронхоспазмом і гіпоксією, а також гарячкою, ознобом, ригідністю, кропив’янкою та ангіоневротичним набряком. Він може включати ознаки синдрому лізису пухлини (високий рівень сечової кислоти, калію та фосфатів, низький рівень кальцію, гостра ниркова недостатність, підвищений рівень лактатдегідрогенази) і призводити до гострої дихальної недостатності та смерті. Зазвичай він виникає протягом однієї–двох годин після початку першої інфузії.
• У пацієнтів із легеневою недостатністю або пухлинною інфільтрацією легень вищий ризик несприятливого наслідку. Те саме стосується пацієнтів із великою пухлинною масою або великою кількістю циркулюючих злоякісних клітин (25 × 10⁹/л і більше), наприклад при ХЛЛ. Їм потрібні надзвичайна обережність і дуже ретельне спостереження під час першої інфузії, і слід розглянути знижену швидкість першої інфузії або розподіл дози на два дні, доки кількість лімфоцитів залишається вищою за 25 × 10⁹/л.
• У пацієнтів із тяжким синдромом вивільнення цитокінів інфузію необхідно негайно припинити та провести інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки раннє поліпшення може змінитися погіршенням, за ними спостерігають, доки синдром лізису пухлини та легенева інфільтрація не розв’яжуться або не будуть виключені.
• Реакції зазвичай оборотні, якщо інфузію призупинити та ввести жарознижувальний засіб, антигістамінний засіб, а іноді — кисень, внутрішньовенно фізіологічний розчин, бронходилататори або глюкокортикоїди.
• Справжні реакції гіперчутливості (анафілактичні) зазвичай виникають протягом кількох хвилин після початку інфузії.
• Ревматоїдний артрит, ГПА, МПА та звичайна пухирчатка: у післяреєстраційному періоді повідомлялося про тяжкі, іноді смертельні реакції. Більшість подій у дослідженнях були легкими або помірними. Частка пацієнтів із реакцією була вищою після першої інфузії, ніж після другої, і знижувалася при наступних курсах. За пацієнтами із захворюванням серця або кардіопульмональними реакціями в анамнезі спостерігають особливо уважно. Залежно від тяжкості MabThera тимчасово або остаточно скасовують; у більшості випадків інфузію можна відновити з половинною попередньою швидкістю, коли симптоми повністю зникнуть. Даних щодо безпеки при помірній серцевій недостатності (клас III за NYHA) або тяжкому неконтрольованому серцево-судинному захворюванні немає.

Скринінг на гепатит B і реактивація

• Скринінг на вірус гепатиту B (HBV) необхідно проводити в усіх пацієнтів до початку лікування. Він включає щонайменше визначення HBsAg і HBcAb і може бути доповнений іншими маркерами відповідно до місцевих рекомендацій.
• Повідомлялося про реактивацію гепатиту B, включно зі смертельними випадками, у пацієнтів, які отримували MabThera, більшість з яких також отримували цитотоксичну хіміотерапію. В одному дослідженні при рецидивному або рефрактерному ХЛЛ MabThera, можливо, також погіршував перебіг первинної інфекції гепатиту B.
• Пацієнтів з активним гепатитом B не можна лікувати MabThera. Пацієнтам із позитивною серологією (HBsAg або HBcAb) перед лікуванням слід проконсультуватися з лікарем-гепатологом, а також спостерігати за ними та вести їх відповідно до місцевих медичних стандартів для запобігання реактивації.

Інфекції

• В-клітини відіграють важливу роль у нормальній імунній відповіді, тому ризик інфекцій підвищується. Можуть виникати тяжкі інфекції, зокрема зі смертельним наслідком.
• MabThera не можна призначати пацієнтам з активною тяжкою інфекцією (наприклад, туберкульозом, сепсисом або опортуністичними інфекціями) або з тяжким імунодефіцитом (наприклад, з дуже низьким рівнем CD4 чи CD8).
• Необхідна обережність у пацієнтів із рецидивними або хронічними інфекціями чи такими станами, як гіпогамаглобулінемія. Рівні імуноглобулінів слід визначати до лікування, ознаки інфекції — оцінювати та негайно лікувати, а ризик інфекції — переоцінювати перед кожним новим курсом.
• Повідомлялося про ентеровірусний менінгоенцефаліт, включно зі смертельними випадками. Оскільки серологічні тести можуть давати хибнонегативні результати, у разі підозри на рідкісну інфекцію, як-от вірус Західного Нілу чи нейроборельоз, слід розглянути інші діагностичні методи.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія та картка-пам’ятка пацієнта

• Дуже рідкісні випадки смертельної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) відзначалися при ревматоїдному артриті, інших автоімунних захворюваннях (включно із системним червоним вовчаком і васкулітом), а в післяреєстраційному періоді — при НХЛ і ХЛЛ.
• Кожному пацієнту, який отримує лікування з приводу ревматоїдного артриту, ГПА, МПА або звичайної пухирчатки, необхідно видавати картку-пам’ятку пацієнта під час кожної інфузії. У ній міститься інформація щодо безпеки, яка стосується підвищеного ризику інфекції, включно з ПМЛ.
• За пацієнтами регулярно спостерігають щодо нових або посилення наявних неврологічних симптомів, включно з когнітивними чи психіатричними змінами, яких вони можуть не помічати, і їм слід розповісти про своє лікування партнеру або особі, яка здійснює догляд. У разі підозри на ПМЛ введення препарату необхідно призупинити, доки її не буде виключено. Якщо діагноз підтверджено, MabThera скасовують остаточно.

Порушення з боку серця

• Відзначалися стенокардія, порушення серцевого ритму, такі як тріпотіння та фібриляція передсердь, серцева недостатність та інфаркт міокарда. За пацієнтами із захворюваннями серця в анамнезі або такими, що отримували кардіотоксичну хіміотерапію, слід ретельно спостерігати.

Тяжкі шкірні реакції

• Повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса — Джонсона, у деяких випадках зі смертельним наслідком. У разі підозри на зв’язок із MabThera лікування необхідно припинити остаточно.

Показники крові та пізня нейтропенія

• НХЛ і ХЛЛ: MabThera в монотерапії не має мієлосупресивної дії, але рекомендується обережність, коли кількість нейтрофілів нижча за 1,5 × 10⁹/л або тромбоцитів — нижча за 75 × 10⁹/л, оскільки досвід обмежений. Під час лікування регулярно проводять загальний аналіз крові з визначенням нейтрофілів і тромбоцитів.
• Ревматоїдний артрит, ГПА, МПА та звичайна пухирчатка: через пізню нейтропенію нейтрофіли визначають перед кожним курсом, регулярно протягом 6 місяців після закінчення лікування та за появи будь-яких ознак чи симптомів інфекції.

Вакцинація

• Живі вірусні вакцини не рекомендуються під час лікування MabThera та поки зберігається виснаження В-клітин, оскільки їх безпеку не вивчали.
• Неживі вакцини можна вводити, але відповідь на них може бути зниженою. У дослідженнях відповідь на правцевий антиген повторної вакцинації та на новий антиген була нижчою в пацієнтів із лімфомою, які отримували MabThera, ніж у нелікованих контрольних групах, а відповідь на пневмококову полісахаридну вакцину та на новий антиген була нижчою в пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували MabThera з метотрексатом.
• При ревматоїдному артриті, ГПА, МПА та звичайній пухирчатці слід перевірити статус вакцинації та за можливості привести його у відповідність до графіка, завершивши вакцинацію щонайменше за 4 тижні до першої дози MabThera. Неживі вакцини, потрібні під час лікування, слід завершити щонайменше за 4 тижні до наступного курсу.

Ревматоїдний артрит: додаткові відомості

• MabThera не рекомендується пацієнтам, які не отримували метотрексат, оскільки сприятливе співвідношення користі та ризику не встановлено.
• Застосування протиревматичної терапії, відмінної від зазначеної в показанні, разом із MabThera не рекомендується. Дані щодо послідовного застосування інших БПЗП після MabThera обмежені, і за пацієнтами спостерігають щодо інфекції.
• Наявні дані не вказують на підвищений ризик злоякісних новоутворень понад ризик, пов’язаний із основним автоімунним захворюванням.

Простежуваність та біосиміляри

• MabThera та його біосиміляри — біологічні лікарські засоби. Торгову назву й номер серії введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: оскільки ритуксимаб тривало зберігається в організмі в пацієнтів із виснаженням В-клітин, жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 12 місяців після нього.
• Вагітність: IgG проникає крізь плаценту. У деяких немовлят, матері яких отримували MabThera під час вагітності, відзначалися транзиторне виснаження В-клітин і лімфоцитопенія. Його не слід призначати вагітним жінкам, якщо можлива користь не перевищує потенційний ризик.
• Годування груддю: обмежені дані вказують на дуже низькі концентрації в молоці (відносна доза для немовляти менше 0,4%) і нормальний ріст дітей на грудному вигодовуванні, за якими спостерігали до 2 років. Оскільки даних мало, а віддалені наслідки невідомі, годування груддю не рекомендується під час лікування й, в ідеалі, протягом 6 місяців після нього.
• Фертильність: дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу на репродуктивні органи.

Натрій і полісорбат 80

Внутрішньовенні флакони містять 2,3 ммоль (52,6 мг) натрію на флакон 10 мл і 11,5 ммоль (263,2 мг) на флакон 50 мл, що відповідає 2,6% і 13,2% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослого — 2 г. Вони також містять 7,0 мг (флакон 10 мл) і 35,0 мг (флакон 50 мл) полісорбату 80, який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Дослідження не проводилися. Фармакологічна активність і зареєстровані реакції дають змогу припустити, що MabThera не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати MabThera в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла, у місці, недоступному для дітей. Це препарат холодового ланцюга: транспортувати та зберігати його в охолодженому стані до приготування до введення. Умови зберігання після розведення або після набору підшкірного розчину в шприц див. у розділі «Термін придатності». Флакони по 100 мг постачаються в упаковках по 2, флакони по 500 мг — в упаковках по 1; не всі розміри упаковок можуть постачатися на ринок.

• Нерозкриті флакони: 3 роки (MabThera 100 мг і 500 мг для інфузій та 1 400 мг для підшкірної ін’єкції). Для розчину 1 600 мг є власний SmPC; див. його розділ 6.3.
• Розведений розчин для інфузій у 0,9% розчині натрію хлориду: фізично та хімічно стабільний протягом 30 діб за температури 2–8 °C плюс додаткові 24 години за температури до 30 °C.
• Розведений розчин для інфузій у 5% розчині глюкози: стабільний протягом 24 годин за температури 2–8 °C плюс додаткові 12 годин за кімнатної температури.
• Підшкірний розчин після набору в шприц (SmPC для дози 1 400 мг): стабільний протягом 48 годин за температури 2–8 °C, а потім 8 годин за температури 30 °C при розсіяному денному світлі.
• З мікробіологічної точки зору приготовлений препарат слід використовувати негайно. Якщо цього не зроблено, приготування має проводитися в контрольованих і валідованих асептичних умовах, а час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженням лікарського призначення (Додаток II B). MabThera та його біосиміляри — це інфузії та ін’єкції, які вводять під ретельним наглядом досвідченого медичного працівника за наявності під рукою повного реанімаційного обладнання, тому їх постачають до лікарні або клініки, де їх вводять, з доставкою за холодовим ланцюгом за температури 2–8 °C. Скринінг на гепатит B має бути завершений до початку лікування. Кожне введення реєструється із зазначенням торгової назви та номера серії, а при ревматоїдному артриті, ГПА, МПА та звичайній пухирчатці пацієнту видають картку-пам’ятку під час кожної інфузії.