Ритуксимаб

Ритуксимаб — полученное методами генной инженерии химерное мышино-человеческое моноклональное антитело класса IgG1 с константными областями человека и вариабельными областями мыши, производимое в культуре клеток яичников китайского хомячка. Он связывается с CD20 — антигеном на пре-В- и зрелых В-лимфоцитах, и покрытые антителом клетки разрушаются. Устранение В-клеток позволяет лечить В-клеточные злокачественные опухоли и уменьшает роль, которую В-клетки играют при ряде аутоиммунных заболеваний.

Механизм действия

• Мишень: CD20 — трансмембранный негликозилированный фосфопротеин, присутствующий на нормальных и злокачественных В-клетках, включая более 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. Он отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках и других нормальных тканях. При связывании антитела он не подвергается интернализации, не отщепляется от поверхности клетки и не циркулирует свободно в плазме, поэтому нет свободного антигена, который конкурировал бы за антитело.
• Разрушение клеток: Fab-домен связывается с CD20, а Fc-домен привлекает иммунные эффекторные функции. Возможные механизмы — комплемент-зависимая цитотоксичность (через связывание C1q) и антителозависимая клеточная цитотоксичность (через Fcγ-рецепторы на гранулоцитах, макрофагах и NK-клетках). Показано также, что связывание с CD20 индуцирует апоптоз.
• Ревматоидный артрит: считается, что В-клетки способствуют воспалению суставов через ревматоидный фактор и другие аутоантитела, представление антигена, активацию Т-клеток и провоспалительные цитокины.
• Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА): для обоих заболеваний характерны циркулирующие антинейтрофильные цитоплазматические антитела и повышенная активность В-клеток.
• Истощение В-клеток и восстановление: число периферических В-клеток снижается ниже нормы после первой дозы. После лечения гематологических злокачественных заболеваний восстановление начинается в течение 6 месяцев, и показатели, как правило, возвращаются к норме в течение 12 месяцев, хотя у некоторых пациентов это занимает больше времени (медиана — 23 месяца после индукционной терапии). При ревматоидном артрите В-клетки в крови истощаются сразу после двух инфузий по 1 000 мг, проведённых с интервалом 14 дней.
• Иммуноглобулины: у плазматических клеток нет CD20, и они не являются прямой мишенью, но уровни иммуноглобулинов всё же могут снижаться; в одном исследовании примерно у 14% пациентов с лимфомой уровень IgM или IgG был ниже нормы. Поэтому уровни иммуноглобулинов определяют до начала лечения.

Фармакокинетика

• Всасывание: при внутривенном введении вся доза поступает в кровоток. У 203 пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), получавших 375 мг/м² еженедельно в течение 4 доз, средняя пиковая концентрация после четвёртой инфузии составила 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6). При 8 еженедельных инфузиях у 37 пациентов средняя пиковая концентрация выросла с 243 мкг/мл после первой инфузии до 550 мкг/мл после восьмой. Ритуксимаб всё ещё определялся в сыворотке через 3–6 месяцев после последнего лечения, а профиль при 6 инфузиях плюс 6 циклах CHOP был сходен с профилем ритуксимаба в монотерапии. При ревматоидном артрите две дозы по 500 мг давали пиковые концентрации около 157 и 183 мкг/мл, а две дозы по 1 000 мг — около 318 и 381 мкг/мл.
• Распределение: в популяционном анализе у 298 пациентов с НХЛ типичный объём центрального компартмента составил 2,7 л. Он зависел от площади поверхности тела и от сопутствующей терапии CHOP, но эффект был относительно небольшим. При ревматоидном артрите объём распределения составляет около 3,1 л.
• Метаболизм: как ожидается, ритуксимаб, будучи антителом, расщепляется протеазами во всём организме.
• Выведение: при НХЛ типичный неспецифический клиренс составлял 0,14 л/сут, с дополнительным специфическим клиренсом 0,59 л/сут, который, вероятно, обусловлен В-клетками или опухолевой массой. Медиана терминального периода полувыведения составила 22 дня (диапазон от 6,1 до 52 дней). У пациентов с большим числом CD19-положительных клеток или более крупными опухолевыми очагами специфический клиренс был выше. У 21 пациента с ХЛЛ медиана терминального периода полувыведения составила около 32 дней (диапазон от 14 до 62 дней).
• Особые группы пациентов: при НХЛ возраст, пол и статус по шкале ВОЗ не влияли на фармакокинетику, и коррекция дозы с учётом этих факторов, как ожидается, не приведёт к существенному снижению вариабельности. У детей в возрасте от 6 до 17 лет с ГПА или МПА, получавших 375 мг/м² еженедельно в течение 4 доз, экспозиция была сходна с таковой у взрослых.

Приведённые ниже показания относятся к оригинальному препарату MabThera. У биосимиляров (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima и Ituxredi) есть собственные SmPC, в которых перечислены показания, для которых разрешён данный продукт.

MabThera, концентрат для внутривенной инфузии (флаконы по 100 мг и 500 мг)

• Фолликулярная лимфома: ранее не получавшие лечения взрослые с III–IV стадией заболевания — в комбинации с химиотерапией; поддерживающая терапия у взрослых, ответивших на индукционную терапию; и монотерапия у взрослых с III–IV стадией заболевания, у которых имеется устойчивость к химиотерапии или которые находятся во втором или последующем рецидиве после химиотерапии.
• Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома: взрослые с CD20-положительной диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфомой — в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
• Лимфома у детей: пациенты в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с ранее не леченной CD20-положительной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), лимфомой Беркитта (BL) или лейкозом Беркитта (зрелоклеточным В-клеточным острым лейкозом, BAL) либо Беркитт-подобной лимфомой (BLL) на распространённой стадии — в комбинации с химиотерапией.
• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ): взрослые с ранее не леченным, а также рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ — в комбинации с химиотерапией. Данные об эффективности и безопасности у пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая MabThera, или рефрактерных к предшествующей терапии MabThera в сочетании с химиотерапией, ограничены.
• Ревматоидный артрит: взрослые с тяжёлым активным ревматоидным артритом, у которых был недостаточный ответ на другие базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая один или несколько ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО), или их непереносимость, — в комбинации с метотрексатом. Показано, что в комбинации с метотрексатом MabThera замедляет прогрессирование повреждения суставов по данным рентгенографии и улучшает физическую функцию.
• Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА): взрослые с тяжёлым активным заболеванием — в комбинации с глюкокортикоидами; а также индукция ремиссии у детей в возрасте от 2 до 18 лет с тяжёлым активным ГПА или МПА — в комбинации с глюкокортикоидами.
• Вульгарная пузырчатка: взрослые с вульгарной пузырчаткой умеренной или тяжёлой степени.

MabThera 1 400 мг, раствор для подкожного введения (взрослые, только неходжкинская лимфома)

• Ранее не леченная фолликулярная лимфома III–IV стадии — в комбинации с химиотерапией.
• Поддерживающая терапия у пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию.
• CD20-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная неходжкинская лимфома — в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

MabThera 1 600 мг, раствор для подкожного введения (взрослые, только ХЛЛ)

• Ранее не леченный, а также рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ — в комбинации с химиотерапией. То же предостережение о ограниченности данных относится к пациентам, ранее получавшим моноклональные антитела.

• Гиперчувствительность к ритуксимабу, к белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ. Для подкожных растворов это включает гиалуронидазу.
• Активные тяжёлые инфекции.
• Тяжёлое иммунодефицитное состояние.
• Тяжёлая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжёлое неконтролируемое заболевание сердца. Это относится только к применению при ревматоидном артрите, ГПА, МПА и вульгарной пузырчатке.

У взрослых с НХЛ и ХЛЛ наиболее частыми реакциями являются инфузионные реакции (ИР), которые возникают у большинства пациентов при первой инфузии. Их частота существенно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьми доз. Инфекции, преимущественно бактериальные и вирусные, развивались примерно у 30–55% пациентов в исследованиях при лимфоме и у 30–50% — в исследованиях при ХЛЛ. Инфузионные реакции всех видов наблюдались у 77% пациентов, получавших MabThera, включая синдром высвобождения цитокинов с артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10%.

Приведённые ниже группы относятся к взрослым с НХЛ и ХЛЛ, получавшим MabThera в монотерапии, в качестве поддерживающей терапии или вместе с химиотерапией, по данным клинических исследований и пострегистрационного периода. Для некоторых реакций (например, бронхита, фебрильной нейтропении, пневмонии и утомляемости) в SmPC учитываются только тяжёлые явления (3-й степени или выше).

Очень частые (≥1/10): бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит; нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; инфузионные реакции, ангионевротический отёк; тошнота; зуд, сыпь, алопеция; лихорадка, озноб, астения, головная боль; снижение уровня IgG.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмония, инфекция с лихорадкой, опоясывающий герпес, инфекция дыхательных путей, грибковая инфекция, инфекции неизвестной причины, острый бронхит, синусит, гепатит B (включая реактивацию); анемия, панцитопения, гранулоцитопения; гиперчувствительность; гипергликемия, снижение массы тела, периферические отёки, отёк лица, повышение уровня лактатдегидрогеназы, гипокальциемия; парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога; нарушение слезоотделения, конъюнктивит; шум в ушах, боль в ухе; инфаркт миокарда, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия, нарушение со стороны сердца; артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; бронхоспазм, заболевание органов дыхания, боль в груди, одышка, усиление кашля, ринит; рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение горла; крапивница, потливость, ночная потливость, заболевание кожи; гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в шее, боль; боль в опухоли, приливы, недомогание, простудный синдром, утомляемость, тремор, полиорганная недостаточность.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нарушения свёртывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; депрессия, нервозность; дисгевзия; левожелудочковая недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия; астма, облитерирующий бронхиолит, заболевание лёгких, гипоксия; увеличение живота; боль в месте инфузии.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тяжёлая вирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; анафилаксия; тяжёлые нарушения со стороны сердца; интерстициальное заболевание лёгких.

Очень редкие (<1/10 000): прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке; синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, сывороточная болезнь; периферическая нейропатия с параличом лицевого нерва; тяжёлая потеря зрения; сердечная недостаточность; васкулит (преимущественно кожный), включая лейкоцитокластический васкулит; дыхательная недостаточность; перфорация желудочно-кишечного тракта; тяжёлые буллёзные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); почечная недостаточность.

Частота неизвестна: энтеровирусный менингоэнцефалит; поздняя нейтропения; обратимая тяжёлая тромбоцитопения, связанная с инфузией; поражение черепных нервов (краниальная нейропатия) и утрата других чувств; потеря слуха; лёгочная инфильтрация.

К важным серьёзным реакциям относятся инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли), тяжёлые и порой смертельные инфекции, реактивация гепатита B, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, сердечно-сосудистые явления и тяжёлые кожные реакции. При ревматоидном артрите, ГПА, МПА и вульгарной пузырчатке большинство связанных с инфузией явлений в исследованиях были лёгкими или умеренными; наиболее частыми симптомами были головная боль, зуд, раздражение горла, приливы, сыпь, крапивница, артериальная гипертензия и лихорадка. При этих показаниях может развиваться поздняя нейтропения. Полный профиль побочных эффектов для каждого показания приведён в SmPC.

Данные о возможных взаимодействиях с MabThera ограничены.

• Химиотерапия при ХЛЛ: MabThera, по-видимому, не изменял фармакокинетику флударабина или циклофосфамида, и эти препараты не изменяли фармакокинетику MabThera.
• Метотрексат при ревматоидном артрите: метотрексат не влиял на фармакокинетику MabThera.
• Другие моноклональные антитела: у пациентов с человеческими антимышиными антителами (HAMA) или антителами к лекарственному препарату (ADA) при введении других диагностических или терапевтических моноклональных антител могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.
• Биологические БПВП после MabThera: у 283 пациентов с ревматоидным артритом, получавших биологический БПВП после MabThera, частота клинически значимых инфекций составила 6,01 на 100 пациенто-лет на фоне MabThera и 4,97 на 100 пациенто-лет после биологического БПВП. За пациентами следует внимательно наблюдать на предмет инфекции, когда после MabThera назначают биологические препараты или БПВП, и противоревматическая терапия, отличная от указанной в показании, совместно с MabThera не рекомендуется.
• Гипотензивные препараты: поскольку во время инфузии артериальное давление может снижаться, следует рассмотреть возможность не принимать гипотензивные препараты в течение 12 часов до инфузии.
• Живые вакцины: не рекомендуются во время лечения MabThera и пока сохраняется истощение В-клеток (см. раздел «Особые указания»).

MabThera необходимо вводить под тщательным наблюдением опытного медицинского работника в условиях, где немедленно доступно полное реанимационное оборудование. По этикетке необходимо проверить, что вводится назначенная лекарственная форма (внутривенная или подкожная) и дозировка. Снижение доз MabThera не рекомендуется. При сочетании с химиотерапией применяют стандартные снижения доз химиопрепаратов.

Премедикация и профилактика

• Все показания: жаропонижающее средство и антигистаминное средство (например, парацетамол и дифенгидрамин) перед каждым введением.
• НХЛ и ХЛЛ у взрослых: следует рассмотреть премедикацию глюкокортикоидами, если MabThera не вводят вместе с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.
• НХЛ у детей: парацетамол и H1-антигистаминное средство за 30–60 минут до инфузии, а также преднизон согласно плану лечения в SmPC.
• ХЛЛ: адекватная гидратация и урикостатик, начиная за 48 часов до лечения, для снижения риска синдрома лизиса опухоли. У пациентов с числом лимфоцитов выше 25 × 10⁹/л преднизон или преднизолон 100 мг внутривенно незадолго до инфузии снижает частоту и тяжесть острых инфузионных реакций и синдрома высвобождения цитокинов.
• Ревматоидный артрит, ГПА, МПА и вульгарная пузырчатка: метилпреднизолон 100 мг внутривенно, с завершением введения за 30 минут до каждой инфузии, для снижения частоты инфузионных реакций.
• ГПА или МПА у взрослых: метилпреднизолон 1 000 мг в сутки внутривенно в течение 1–3 дней перед первой инфузией, затем преднизон внутрь 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут, со снижением дозы настолько быстро, насколько позволяет клиническая необходимость) во время и после 4-недельного индукционного курса.
• ГПА или МПА у детей: метилпреднизолон 30 мг/кг/сут внутривенно (не более 1 г/сут) в течение трёх ежедневных доз перед первой инфузией, при необходимости ещё до трёх ежедневных доз, затем преднизон внутрь 1 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) со снижением дозы настолько быстро, насколько позволяет клиническая необходимость.
• Профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, рекомендуется взрослым и детям с ГПА или МПА, а также взрослым с вульгарной пузырчаткой во время и после лечения в соответствии с местными рекомендациями.
• Лекарственные средства для лечения гиперчувствительности (адреналин, антигистаминные средства, глюкокортикоиды) должны быть наготове для немедленного применения.

Доза для внутривенного введения по показаниям

Фолликулярная лимфома

• Индукция с химиотерапией (ранее не леченная, рецидивирующая или рефрактерная): 375 мг/м² площади поверхности тела на цикл, до 8 циклов, в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он есть.
• Поддерживающая терапия, ранее не леченное заболевание с ответом на индукцию: 375 мг/м² один раз в 2 месяца, начиная через 2 месяца после последней индукционной дозы, до прогрессирования или максимум в течение двух лет (12 инфузий).
• Поддерживающая терапия, рецидивирующее или рефрактерное заболевание с ответом на индукцию: 375 мг/м² один раз в 3 месяца, начиная через 3 месяца после последней индукционной дозы, до прогрессирования или максимум в течение двух лет (8 инфузий).
• Монотерапия (устойчивость к химиотерапии, второй или последующий рецидив): 375 мг/м² в виде инфузии один раз в неделю в течение четырёх недель. Тот же четырёхнедельный курс можно повторить у пациентов, ответивших на предыдущий курс монотерапии.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (взрослые)

• 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла химиотерапии, в течение 8 циклов, после внутривенного глюкокортикоидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность при сочетании с другой химиотерапией не установлены.

Лимфома у детей (от 6 месяцев до 18 лет)

• 375 мг/м² площади поверхности тела в виде инфузии вместе с химиотерапией Lymphome Malin B (LMB). Согласно плану лечения в SmPC, MabThera вводят в виде шести инфузий: по две в каждом из двух индукционных курсов с интервалом 48 часов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов. Во время префазы и поддерживающих курсов препарат не вводят. Преднизон перед MabThera назначают только в первом индукционном курсе. Доза меняется только в зависимости от площади поверхности тела.
• Его не следует применять у детей от рождения до 6 месяцев с CD20-положительной DLBCL.

Хронический лимфолейкоз

• С химиотерапией: 375 мг/м² в 0-й день первого цикла, затем 500 мг/м² в 1-й день каждого последующего цикла, всего 6 циклов. Химиотерапию проводят после инфузии MabThera.

Ревматоидный артрит

• Один курс — две инфузии по 1 000 мг, вторая через две недели после первой, вместе с метотрексатом. Необходимость дополнительных курсов оценивают через 24 недели после предыдущего курса: повторное лечение проводят, если сохраняется активность заболевания, в противном случае его откладывают до её возвращения. Ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после первого курса, и у пациентов, не получивших к этому сроку пользы, следует пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

• Индукция у взрослых: 375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 недель (четыре инфузии).
• Поддерживающая терапия у взрослых: начинают не ранее чем через 16 недель после последней индукционной инфузии либо в течение 4 недель после ремиссии, если для индукции использовались другие стандартные иммунодепрессанты. Вводят две инфузии по 500 мг с интервалом две недели, затем по 500 мг каждые 6 месяцев. Лечение продолжают не менее 24 месяцев после наступления ремиссии, а у пациентов с более высоким риском рецидива — до 5 лет.
• Индукция у детей (от 2 до 18 лет): 375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 недель. Его не следует применять у детей младше 2 лет из-за возможности недостаточного иммунного ответа на детские вакцинации.

Вульгарная пузырчатка

• 1 000 мг в виде инфузии, затем через две недели вторая инфузия 1 000 мг, с постепенным снижением дозы глюкокортикоидов.
• Поддерживающая терапия: 500 мг в 12-й и 18-й месяцы, затем каждые 6 месяцев при необходимости по результатам клинической оценки.
• Рецидив: 1 000 мг, с возобновлением или повышением дозы глюкокортикоидов в зависимости от клинической картины. Последующие инфузии проводят не ранее чем через 16 недель после предыдущей.

Скорость инфузии (внутривенно)

• Приготовленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии через отдельную линию. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.
• Первая инфузия (взрослые, а также дети с ГПА или МПА): начинают с 50 мг/ч и после первых 30 минут увеличивают на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч. Последующие инфузии: начинают со 100 мг/ч и увеличивают на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч.
• Лимфома у детей: первая инфузия начинается с 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и увеличивается на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 минут, если нет гиперчувствительности или инфузионной реакции, до максимума 400 мг/ч. Последующие инфузии начинаются с 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и увеличиваются на 1 мг/кг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч.
• Ускоренная схема при ревматоидном артрите: если первая или последующие инфузии 1 000 мг по стандартной схеме не вызвали серьёзной инфузионной реакции, последующие инфузии можно проводить со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут, затем 600 мг/ч в течение следующих 90 минут, при той же концентрации (4 мг/мл в 250 мл). Её нельзя применять у пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, включая аритмии, или с серьёзными инфузионными реакциями на любой биологический препарат или на ритуксимаб в анамнезе.
• Реакции во время инфузии: лёгкие или умеренные реакции обычно проходят при снижении скорости, которую можно снова повысить, когда симптомы улучшатся. При тяжёлых реакциях, особенно при сильной одышке, бронхоспазме или гипоксии, инфузию немедленно прекращают. При лимфоме проверяют наличие синдрома лизиса опухоли с помощью лабораторных анализов и рентгенографии грудной клетки на предмет лёгочной инфильтрации. Не возобновлять, пока все симптомы полностью не исчезнут, а лабораторные показатели и рентгенограмма грудной клетки не нормализуются, и тогда — со скоростью не более половины прежней. Если такая же тяжёлая реакция повторяется, следует серьёзно рассмотреть прекращение лечения.

Подкожные лекарственные формы (MabThera 1 400 мг и 1 600 мг)

• Всегда начинать с внутривенного введения: перед любой подкожной инъекцией каждый пациент должен получить одну полную дозу внутривенной лекарственной формы. Поэтому переход возможен только во втором или последующем цикле. Пациент, который не смог получить полную внутривенную дозу, продолжает получать внутривенную лекарственную форму, пока такая доза не будет введена.
• Фиксированная доза: 1 400 мг (в 11,7 мл) только при НХЛ или 1 600 мг (в 13,4 мл) только при ХЛЛ, независимо от площади поверхности тела. Они предназначены только для подкожного введения и не должны вводиться внутривенно.
• Фолликулярная лимфома, индукция с химиотерапией: первый цикл проводят с внутривенной лекарственной формой, 375 мг/м², а последующие циклы — с подкожной инъекцией 1 400 мг, всего до 8 циклов, в 1-й день каждого цикла химиотерапии после глюкокортикоидного компонента. В SmPC также описаны схемы поддерживающей терапии и лечения DLBCL.
• ХЛЛ: после первого цикла с внутривенной лекарственной формой последующие циклы проводят с инъекцией 1 600 мг вместе с химиотерапией. Применяется та же профилактика при ХЛЛ: гидратация и урикостатик за 48 часов до лечения, а также преднизон или преднизолон 100 мг внутривенно незадолго до введения, если число лимфоцитов выше 25 × 10⁹/л. Схема циклов приведена в SmPC.
• Премедикация: жаропонижающее средство и антигистаминное средство перед каждым введением, а также следует рассмотреть глюкокортикоиды, если MabThera не сочетают с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.
• Инъекция: согласно SmPC для дозы 1 400 мг, вводить примерно в течение 5 минут в брюшную стенку, никогда не вводить в покрасневшую, с кровоподтёками, болезненную или плотную кожу, а также в родинки или рубцы. Данных о других участках тела нет. Присоединять иглу для инъекций к шприцу только непосредственно перед использованием, чтобы избежать закупорки. Другие подкожно вводимые лекарственные средства предпочтительно вводить в другие места. Прерванную инъекцию можно продолжить в том же месте или, при необходимости, использовать другое место.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Дети и подростки: MabThera применяют при лимфоме с 6 месяцев до 18 лет и при ГПА или МПА с 2 до 18 лет, как описано выше. Безопасность и эффективность в этих возрастных группах при других показаниях не установлены, а у детей младше 3 лет имеются лишь ограниченные данные. Безопасность и эффективность подкожной лекарственной формы у пациентов младше 18 лет не установлены.

Инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов

• MabThera вызывает инфузионные реакции, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может выглядеть так же, как острая реакция гиперчувствительности.
• Сообщалось о тяжёлых инфузионных реакциях со смертельным исходом после внутривенной лекарственной формы, начинавшихся через 30 минут – 2 часа после начала первой инфузии. Они затрагивают лёгкие и иногда сопровождаются быстрым лизисом опухоли, с лихорадкой, ознобом, ригидностью, низким артериальным давлением, крапивницей и ангионевротическим отёком.
• Тяжёлый синдром высвобождения цитокинов проявляется сильной одышкой, часто с бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, ригидностью, крапивницей и ангионевротическим отёком. Он может включать признаки синдрома лизиса опухоли (высокий уровень мочевой кислоты, калия и фосфатов, низкий уровень кальция, острая почечная недостаточность, повышенный уровень лактатдегидрогеназы) и приводить к острой дыхательной недостаточности и смерти. Обычно он возникает в течение одного–двух часов после начала первой инфузии.
• У пациентов с лёгочной недостаточностью или опухолевой инфильтрацией лёгких выше риск неблагоприятного исхода. То же относится к пациентам с большой опухолевой массой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (25 × 10⁹/л и более), например при ХЛЛ. Им требуются крайняя осторожность и очень тщательное наблюдение во время первой инфузии, и следует рассмотреть сниженную скорость первой инфузии или дробление дозы на два дня, пока число лимфоцитов остаётся выше 25 × 10⁹/л.
• У пациентов с тяжёлым синдромом высвобождения цитокинов инфузию необходимо немедленно прекратить и провести интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку раннее улучшение может смениться ухудшением, за ними наблюдают до тех пор, пока синдром лизиса опухоли и лёгочная инфильтрация не разрешатся или не будут исключены.
• Реакции обычно обратимы, если инфузию приостановить и ввести жаропонижающее средство, антигистаминное средство, а иногда — кислород, внутривенно физиологический раствор, бронходилататоры или глюкокортикоиды.
• Истинные реакции гиперчувствительности (анафилактические) обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии.
• Ревматоидный артрит, ГПА, МПА и вульгарная пузырчатка: в пострегистрационном периоде сообщалось о тяжёлых, порой смертельных реакциях. Большинство явлений в исследованиях были лёгкими или умеренными. Доля пациентов с реакцией была выше после первой инфузии, чем после второй, и снижалась при последующих курсах. За пациентами с заболеванием сердца или кардиопульмональными реакциями в анамнезе наблюдают особенно внимательно. В зависимости от тяжести MabThera временно или окончательно отменяют; в большинстве случаев инфузию можно возобновить с половинной прежней скоростью, когда симптомы полностью исчезнут. Данных по безопасности при умеренной сердечной недостаточности (класс III по NYHA) или тяжёлом неконтролируемом сердечно-сосудистом заболевании нет.

Скрининг на гепатит B и реактивация

• Скрининг на вирус гепатита B (HBV) необходимо проводить у всех пациентов до начала лечения. Он включает как минимум определение HBsAg и HBcAb и может быть дополнен другими маркерами в соответствии с местными рекомендациями.
• Сообщалось о реактивации гепатита B, включая случаи со смертельным исходом, у пациентов, получавших MabThera, большинство из которых также получали цитотоксическую химиотерапию. В одном исследовании при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ MabThera, возможно, также ухудшал течение первичной инфекции гепатита B.
• Пациентов с активным гепатитом B нельзя лечить MabThera. Пациентам с положительной серологией (HBsAg или HBcAb) перед лечением следует проконсультироваться с врачом-гепатологом, а также наблюдать за ними и вести их в соответствии с местными медицинскими стандартами для предотвращения реактивации.

Инфекции

• В-клетки играют важную роль в нормальном иммунном ответе, поэтому риск инфекций повышается. Могут возникать тяжёлые инфекции, в том числе со смертельным исходом.
• MabThera нельзя назначать пациентам с активной тяжёлой инфекцией (например, туберкулёзом, сепсисом или оппортунистическими инфекциями) или с тяжёлым иммунодефицитом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8).
• Необходима осторожность у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями либо с такими состояниями, как гипогаммаглобулинемия. Уровни иммуноглобулинов следует определять до лечения, признаки инфекции — оценивать и незамедлительно лечить, а риск инфекции — переоценивать перед каждым новым курсом.
• Сообщалось об энтеровирусном менингоэнцефалите, включая случаи со смертельным исходом. Поскольку серологические тесты могут давать ложноотрицательные результаты, при подозрении на редкую инфекцию, такую как вирус Западного Нила или нейроборрелиоз, следует рассмотреть другие диагностические методы.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и карта-памятка пациента

• Очень редкие случаи смертельной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) отмечались при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях (включая системную красную волчанку и васкулит), а в пострегистрационном периоде — при НХЛ и ХЛЛ.
• Каждому пациенту, получающему лечение по поводу ревматоидного артрита, ГПА, МПА или вульгарной пузырчатки, необходимо выдавать карту-памятку пациента при каждой инфузии. В ней содержится информация о безопасности, касающаяся повышенного риска инфекции, включая ПМЛ.
• За пациентами регулярно наблюдают на предмет новых или усугубляющихся неврологических симптомов, включая когнитивные или психиатрические изменения, которые они могут не замечать, и им следует рассказать о своём лечении партнёру или лицу, осуществляющему уход. При подозрении на ПМЛ введение препарата необходимо приостановить до тех пор, пока она не будет исключена. Если диагноз подтверждён, MabThera отменяют окончательно.

Нарушения со стороны сердца

• Отмечались стенокардия, нарушения сердечного ритма, такие как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда. За пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе или получавшими кардиотоксичную химиотерапию следует тщательно наблюдать.

Тяжёлые кожные реакции

• Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса — Джонсона, в некоторых случаях со смертельным исходом. При подозрении на связь с MabThera лечение необходимо прекратить окончательно.

Показатели крови и поздняя нейтропения

• НХЛ и ХЛЛ: MabThera в монотерапии не обладает миелосупрессивным действием, но рекомендуется осторожность при числе нейтрофилов ниже 1,5 × 10⁹/л или тромбоцитов ниже 75 × 10⁹/л, так как опыт ограничен. Во время лечения регулярно проводят общий анализ крови с определением нейтрофилов и тромбоцитов.
• Ревматоидный артрит, ГПА, МПА и вульгарная пузырчатка: из-за поздней нейтропении нейтрофилы определяют перед каждым курсом, регулярно в течение 6 месяцев после окончания лечения и при появлении любых признаков или симптомов инфекции.

Вакцинация

• Живые вирусные вакцины не рекомендуются во время лечения MabThera и пока сохраняется истощение В-клеток, поскольку их безопасность не изучалась.
• Неживые вакцины можно вводить, но ответ на них может быть снижен. В исследованиях ответ на столбнячный антиген повторной вакцинации и на новый антиген был ниже у пациентов с лимфомой, получавших MabThera, чем в нелеченых контрольных группах, а ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину и на новый антиген был ниже у пациентов с ревматоидным артритом, получавших MabThera с метотрексатом.
• При ревматоидном артрите, ГПА, МПА и вульгарной пузырчатке следует проверить статус вакцинации и по возможности привести его в соответствие с графиком, завершив вакцинацию не менее чем за 4 недели до первой дозы MabThera. Неживые вакцины, необходимые во время лечения, следует завершить не менее чем за 4 недели до следующего курса.

Ревматоидный артрит: дополнительные сведения

• MabThera не рекомендуется пациентам, не получавшим метотрексат, так как благоприятное соотношение пользы и риска не установлено.
• Применение противоревматической терапии, отличной от указанной в показании, совместно с MabThera не рекомендуется. Данные о последовательном применении других БПВП после MabThera ограничены, и за пациентами наблюдают на предмет инфекции.
• Имеющиеся данные не указывают на повышенный риск злокачественных новообразований сверх риска, связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Прослеживаемость и биосимиляры

• MabThera и его биосимиляры — биологические лекарственные препараты. Торговое наименование и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку ритуксимаб длительно сохраняется в организме у пациентов с истощением В-клеток, женщинам детородного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 12 месяцев после него.
• Беременность: IgG проникает через плаценту. У некоторых младенцев, матери которых получали MabThera во время беременности, отмечались транзиторное истощение В-клеток и лимфоцитопения. Его не следует назначать беременным женщинам, если возможная польза не превышает потенциальный риск.
• Грудное вскармливание: ограниченные данные указывают на очень низкие концентрации в молоке (относительная доза для младенца менее 0,4%) и нормальный рост детей на грудном вскармливании, наблюдавшихся до 2 лет. Поскольку данных мало, а отдалённые исходы неизвестны, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, в идеале, в течение 6 месяцев после него.
• Фертильность: исследования на животных не выявили вредного влияния на репродуктивные органы.

Натрий и полисорбат 80

Внутривенные флаконы содержат 2,3 ммоль (52,6 мг) натрия на флакон 10 мл и 11,5 ммоль (263,2 мг) на флакон 50 мл, что соответствует 2,6% и 13,2% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого — 2 г. Они также содержат 7,0 мг (флакон 10 мл) и 35,0 мг (флакон 50 мл) полисорбата 80, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять транспортом

Исследования не проводились. Фармакологическая активность и описанные реакции позволяют предположить, что MabThera не влияет или пренебрежимо мало влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить MabThera в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон во внешней картонной пачке для защиты от света, в месте, недоступном для детей. Это препарат холодовой цепи: транспортировать и хранить его в охлаждённом состоянии до приготовления к введению. Условия хранения после разведения или после набора подкожного раствора в шприц см. в разделе «Срок годности». Флаконы по 100 мг поставляются в упаковках по 2, флаконы по 500 мг — в упаковках по 1; не все размеры упаковок могут поставляться на рынок.

• Невскрытые флаконы: 3 года (MabThera 100 мг и 500 мг для инфузий и 1 400 мг для подкожной инъекции). Для раствора 1 600 мг есть собственный SmPC; см. его раздел 6.3.
• Разведённый раствор для инфузий в 0,9% растворе натрия хлорида: физически и химически стабилен в течение 30 суток при 2–8 °C плюс дополнительные 24 часа при температуре до 30 °C.
• Разведённый раствор для инфузий в 5% растворе глюкозы: стабилен в течение 24 часов при 2–8 °C плюс дополнительные 12 часов при комнатной температуре.
• Подкожный раствор после набора в шприц (SmPC для дозы 1 400 мг): стабилен в течение 48 часов при 2–8 °C, а затем 8 часов при 30 °C при рассеянном дневном свете.
• С микробиологической точки зрения приготовленный препарат следует использовать немедленно. Если этого не сделано, приготовление должно проводиться в контролируемых и валидированных асептических условиях, а время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя.

Только по рецепту (Rx), с ограничением врачебного назначения (Приложение II B). MabThera и его биосимиляры — это инфузии и инъекции, которые вводят под тщательным наблюдением опытного медицинского работника при наличии под рукой полного реанимационного оборудования, поэтому их поставляют в больницу или клинику, где их вводят, с доставкой по холодовой цепи при 2–8 °C. Скрининг на гепатит B должен быть завершён до начала лечения. Каждое введение регистрируется с указанием торгового наименования и номера серии, а при ревматоидном артрите, ГПА, МПА и вульгарной пузырчатке пациенту выдают карту-памятку при каждой инфузии.