Rituximab

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter chimärer Maus/Human-monoklonaler Antikörper der IgG1-Klasse mit humanen konstanten und murinen variablen Regionen, der in einer Zellkultur von Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er bindet an CD20, ein Antigen auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, und die beladenen Zellen werden zerstört. Der Abbau der B-Zellen behandelt B-Zell-Krebserkrankungen und verringert die Rolle, die B-Zellen bei mehreren Autoimmunerkrankungen spielen.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: CD20 ist ein transmembranes, nicht glykosyliertes Phosphoprotein auf normalen und malignen B-Zellen, darunter mehr als 95 % der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome. Es fehlt auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen und anderem normalem Gewebe. Es wird bei der Antikörperbindung nicht internalisiert, nicht von der Zelloberfläche abgestoßen und zirkuliert nicht frei im Plasma, sodass kein freies Antigen vorhanden ist, das um den Antikörper konkurrieren könnte.
• Zellzerstörung: Die Fab-Domäne bindet an CD20, und die Fc-Domäne rekrutiert Immuneffektorfunktionen. Mögliche Mechanismen sind die komplementabhängige Zytotoxizität (über die Bindung von C1q) und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (über Fcγ-Rezeptoren auf Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen). Für die Bindung an CD20 wurde außerdem gezeigt, dass sie Apoptose auslöst.
• Rheumatoide Arthritis: B-Zellen tragen vermutlich durch Rheumafaktor und andere Autoantikörper, Antigenpräsentation, T-Zell-Aktivierung und proinflammatorische Zytokine zur Gelenkentzündung bei.
• Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA): Beide sind durch zirkulierende antineutrophile zytoplasmatische Antikörper und eine erhöhte B-Zell-Aktivität gekennzeichnet.
• B-Zell-Depletion und Erholung: Die Zahl der peripheren B-Zellen sinkt nach der ersten Dosis unter den Normalwert. Nach der Behandlung hämatologischer Malignome beginnt die Erholung innerhalb von 6 Monaten, und die Werte kehren im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten zur Norm zurück, wobei dies bei manchen Patienten länger dauert (im Median 23 Monate nach einer Induktionstherapie). Bei rheumatoider Arthritis sind die B-Zellen im Blut unmittelbar nach zwei Infusionen zu je 1.000 mg im Abstand von 14 Tagen depletiert.
• Immunglobuline: Plasmazellen tragen kein CD20 und werden nicht direkt angegriffen, die Immunglobulinspiegel können dennoch sinken; in einer Studie lagen bei etwa 14 % der Lymphompatienten IgM oder IgG unterhalb des Normbereichs. Die Immunglobulinspiegel werden daher vor der Behandlung bestimmt.

Pharmakokinetik

• Resorption: Bei intravenöser Gabe gelangt die gesamte Dosis in den Kreislauf. Bei 203 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die 375 mg/m² wöchentlich über 4 Dosen erhielten, betrug die mittlere Spitzenkonzentration nach der vierten Infusion 486 µg/ml (Bereich 77,5 bis 996,6). Bei 8 wöchentlichen Infusionen bei 37 Patienten stieg die mittlere Spitzenkonzentration von 243 µg/ml nach der ersten Infusion auf 550 µg/ml nach der achten. Rituximab war 3 bis 6 Monate nach der letzten Behandlung noch im Serum nachweisbar, und das Profil mit 6 Infusionen plus 6 Zyklen CHOP war dem von Rituximab allein ähnlich. Bei rheumatoider Arthritis ergaben zwei Dosen zu 500 mg Spitzenwerte von etwa 157 und 183 µg/ml und zwei Dosen zu 1.000 mg etwa 318 und 381 µg/ml.
• Verteilung: In einer Populationsanalyse an 298 NHL-Patienten betrug das typische Volumen des zentralen Kompartiments 2,7 l. Es variierte mit der Körperoberfläche und mit gleichzeitiger CHOP-Therapie, der Effekt war jedoch relativ gering. Bei rheumatoider Arthritis beträgt das Verteilungsvolumen etwa 3,1 l.
• Metabolismus: Als Antikörper wird Rituximab voraussichtlich im gesamten Körper durch Proteasen abgebaut.
• Elimination: Beim NHL betrug die typische unspezifische Clearance 0,14 l/Tag, zusätzlich bestand eine spezifische Clearance von 0,59 l/Tag, zu der wahrscheinlich B-Zellen oder die Tumorlast beitragen. Die mediane terminale Halbwertszeit betrug 22 Tage (Bereich 6,1 bis 52 Tage). Patienten mit mehr CD19-positiven Zellen oder größeren Tumorläsionen hatten eine höhere spezifische Clearance. Bei 21 CLL-Patienten betrug die mediane terminale Halbwertszeit etwa 32 Tage (Bereich 14 bis 62 Tage).
• Besondere Patientengruppen: Beim NHL hatten Alter, Geschlecht und WHO-Leistungsstatus keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, und eine Dosisanpassung nach diesen Faktoren dürfte die Variabilität nicht nennenswert verringern. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit GPA oder MPA, die 375 mg/m² wöchentlich über 4 Dosen erhielten, war die Exposition ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die nachstehenden Anwendungsgebiete sind die des Originalpräparats MabThera. Die Biosimilars (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima und Ituxredi) haben jeweils eine eigene Fachinformation, in der die Anwendungsgebiete aufgeführt sind, für die das jeweilige Produkt zugelassen ist.

MabThera Konzentrat zur intravenösen Infusion (Durchstechflaschen zu 100 mg und 500 mg)

• Follikuläres Lymphom: zuvor unbehandelte Erwachsene im Stadium III–IV in Kombination mit einer Chemotherapie; Erhaltungstherapie bei Erwachsenen, die auf eine Induktionstherapie ansprechen; und Monotherapie bei Erwachsenen im Stadium III–IV, die chemoresistent sind oder sich nach einer Chemotherapie in ihrem zweiten oder einem späteren Rezidiv befinden.
• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: Erwachsene mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon).
• Pädiatrisches Lymphom: Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL) oder Burkitt-Leukämie (reife B-Zell-akute Leukämie, BAL) oder Burkitt-ähnlichem Lymphom (BLL) in Kombination mit einer Chemotherapie.
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Erwachsene mit zuvor unbehandelter sowie rezidivierter oder refraktärer CLL in Kombination mit einer Chemotherapie. Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die zuvor mit monoklonalen Antikörpern einschließlich MabThera behandelt wurden oder die auf eine frühere Behandlung mit MabThera plus Chemotherapie refraktär sind, liegen nur begrenzte Daten vor.
• Rheumatoide Arthritis: Erwachsene mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich eines oder mehrerer Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitoren, unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, in Kombination mit Methotrexat. In Kombination mit Methotrexat wurde gezeigt, dass MabThera die Rate der Progression von Gelenkschäden im Röntgenbild verringert und die körperliche Funktion verbessert.
• Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA): Erwachsene mit schwerer, aktiver Erkrankung in Kombination mit Glukokortikoiden; und Remissionsinduktion bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA in Kombination mit Glukokortikoiden.
• Pemphigus vulgaris: Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem Pemphigus vulgaris.

MabThera 1.400 mg Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Erwachsene, nur Non-Hodgkin-Lymphom)

• Zuvor unbehandeltes follikuläres Lymphom im Stadium III–IV in Kombination mit einer Chemotherapie.
• Erhaltungstherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie ansprechen.
• CD20-positives diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie.

MabThera 1.600 mg Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Erwachsene, nur CLL)

• Zuvor unbehandelte sowie rezidivierte oder refraktäre CLL in Kombination mit einer Chemotherapie. Die gleiche Vorsicht wegen der begrenzten Datenlage gilt für Patienten, die zuvor mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Rituximab, gegen murine Proteine oder gegen einen der sonstigen Bestandteile. Bei den subkutanen Lösungen schließt dies Hyaluronidase ein.
• Aktive, schwere Infektionen.
• Ein schwer immungeschwächter Zustand.
• Schwere Herzinsuffizienz (Klasse IV nach New York Heart Association) oder schwere, unkontrollierte Herzerkrankung. Dies gilt nur für die Anwendung bei rheumatoider Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris.

Bei Erwachsenen mit NHL und CLL sind die häufigsten Reaktionen infusionsbedingte Reaktionen (IRR), die bei den meisten Patienten bei der ersten Infusion auftreten. Ihre Häufigkeit nimmt bei späteren Infusionen deutlich ab und liegt nach acht Dosen unter 1 %. Infektionen, überwiegend bakterielle und virale, traten in Lymphomstudien bei etwa 30–55 % und in CLL-Studien bei 30–50 % der Patienten auf. Infusionsbedingte Reaktionen aller Art wurden bei 77 % der mit MabThera behandelten Patienten beobachtet, darunter ein Zytokin-Freisetzungssyndrom mit Hypotonie und Bronchospasmus bei 10 %.

Die nachstehenden Gruppen gelten für Erwachsene mit NHL und CLL, die mit MabThera allein, als Erhaltungstherapie oder mit Chemotherapie behandelt wurden, aus klinischen Studien und nach der Markteinführung. Bei einigen Reaktionen (zum Beispiel Bronchitis, febrile Neutropenie, Pneumonie und Fatigue) zählt die Fachinformation nur schwere Ereignisse (Grad 3 oder höher).

Sehr häufig (≥1/10): bakterielle Infektionen, Virusinfektionen, Bronchitis; Neutropenie, Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie; infusionsbedingte Reaktionen, Angioödem; Übelkeit; Pruritus, Hautausschlag, Alopezie; Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Kopfschmerzen; erniedrigte IgG-Spiegel.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Pneumonie, fieberhafte Infektion, Herpes zoster, Infektion der Atemwege, Pilzinfektion, Infektionen unbekannter Ursache, akute Bronchitis, Sinusitis, Hepatitis B (einschließlich Reaktivierung); Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie; Überempfindlichkeit; Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, periphere Ödeme, Gesichtsödem, erhöhte Laktatdehydrogenase, Hypokalzämie; Parästhesie, Hypästhesie, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angst; Tränensekretionsstörung, Konjunktivitis; Tinnitus, Ohrenschmerzen; Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzerkrankung; Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie; Bronchospasmus, Atemwegserkrankung, Brustschmerzen, Dyspnoe, verstärkter Husten, Rhinitis; Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Dysphagie, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung; Urtikaria, Schwitzen, Nachtschweiß, Hauterkrankung; Hypertonus, Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen; Tumorschmerz, Flush, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, Fatigue, Tremor, Multiorganversagen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie; Depression, Nervosität; Dysgeusie; linksventrikuläres Versagen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, Myokardischämie, Bradykardie; Asthma, Bronchiolitis obliterans, Lungenerkrankung, Hypoxie; Bauchumfangsvermehrung; Schmerzen an der Infusionsstelle.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): schwere Virusinfektion, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie; Anaphylaxie; schwere Herzerkrankungen; interstitielle Lungenerkrankung.

Sehr selten (<1/10.000): progressive multifokale Leukoenzephalopathie; vorübergehender Anstieg des IgM im Serum; Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Serumkrankheit; periphere Neuropathie mit Fazialisparese; schwerer Sehverlust; Herzinsuffizienz; Vaskulitis (überwiegend der Haut) einschließlich leukozytoklastischer Vaskulitis; respiratorische Insuffizienz; gastrointestinale Perforation; schwere bullöse Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom); Nierenversagen.

Nicht bekannt: enterovirale Meningoenzephalitis; Spätneutropenie; reversible schwere Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Infusion; Hirnnervenneuropathie und Verlust anderer Sinne; Hörverlust; pulmonale Infiltration.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind infusionsbedingte Reaktionen (einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom und Tumorlysesyndrom), schwere und mitunter tödliche Infektionen, die Reaktivierung einer Hepatitis B, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, kardiovaskuläre Ereignisse und schwere Hautreaktionen. Bei rheumatoider Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris waren die meisten infusionsbedingten Ereignisse in den Studien leicht bis mittelschwer; die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen, Pruritus, Rachenreizung, Flush, Hautausschlag, Urtikaria, Hypertonie und Fieber. In diesen Anwendungsgebieten kann eine Spätneutropenie auftreten. Die Fachinformation enthält das vollständige Nebenwirkungsprofil für jedes Anwendungsgebiet.

Zu möglichen Wechselwirkungen mit MabThera liegen nur begrenzte Daten vor.

• Chemotherapie bei CLL: MabThera schien die Pharmakokinetik von Fludarabin oder Cyclophosphamid nicht zu verändern, und diese Arzneimittel veränderten auch nicht die von MabThera.
• Methotrexat bei rheumatoider Arthritis: Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MabThera.
• Andere monoklonale Antikörper: Patienten mit humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Drug-Antikörpern (ADA) können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn ihnen andere diagnostische oder therapeutische monoklonale Antikörper verabreicht werden.
• Biologische DMARDs nach MabThera: Bei 283 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die nach MabThera ein biologisches DMARD erhielten, betrug die Rate klinisch relevanter Infektionen 6,01 pro 100 Patientenjahre unter MabThera und 4,97 pro 100 Patientenjahre nach dem biologischen DMARD. Patienten sollten engmaschig auf Infektionen beobachtet werden, wenn auf MabThera biologische Wirkstoffe oder DMARDs folgen, und eine andere antirheumatische Therapie als die in der Indikation angegebene wird zusammen mit MabThera nicht empfohlen.
• Antihypertensiva: Da der Blutdruck während der Infusion sinken kann, sollte erwogen werden, Antihypertensiva 12 Stunden vor der Infusion auszusetzen.
• Lebendimpfstoffe: Während der Behandlung mit MabThera oder solange B-Zellen depletiert sind nicht empfohlen (siehe Besondere Hinweise).

MabThera muss unter engmaschiger Überwachung durch eine erfahrene medizinische Fachkraft in einer Umgebung verabreicht werden, in der alle Möglichkeiten zur Wiederbelebung unmittelbar zur Verfügung stehen. Anhand des Etiketts muss geprüft werden, dass die verordnete Darreichungsform (intravenös oder subkutan) und Stärke verabreicht werden. Dosisreduktionen von MabThera werden nicht empfohlen. Bei Kombination mit einer Chemotherapie gelten die üblichen Dosisreduktionen für die Chemotherapie.

Prämedikation und Prophylaxe

• Alle Anwendungsgebiete: vor jeder Verabreichung ein Antipyretikum und ein Antihistaminikum (zum Beispiel Paracetamol und Diphenhydramin).
• NHL und CLL bei Erwachsenen: eine Prämedikation mit Glukokortikoiden erwägen, wenn MabThera nicht mit einer glukokortikoidhaltigen Chemotherapie gegeben wird.
• NHL bei Kindern: Paracetamol und ein H1-Antihistaminikum 30 bis 60 Minuten vor der Infusion, mit Prednison gemäß dem Behandlungsplan der Fachinformation.
• CLL: ausreichende Hydratation und ein Urikostatikum ab 48 Stunden vor der Behandlung, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl über 25 × 10⁹/l verringern Prednison oder Prednisolon 100 mg intravenös kurz vor der Infusion die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und des Zytokin-Freisetzungssyndroms.
• Rheumatoide Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris: Methylprednisolon 100 mg intravenös, beendet 30 Minuten vor jeder Infusion, um infusionsbedingte Reaktionen zu verringern.
• GPA oder MPA bei Erwachsenen: Methylprednisolon 1.000 mg täglich intravenös an 1 bis 3 Tagen vor der ersten Infusion, danach orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht über 80 mg/Tag, so schnell ausgeschlichen, wie es der klinische Bedarf zulässt) während und nach dem 4-wöchigen Induktionszyklus.
• GPA oder MPA bei Kindern: Methylprednisolon 30 mg/kg/Tag intravenös (nicht über 1 g/Tag) an drei aufeinanderfolgenden Tagen vor der ersten Infusion, bei Bedarf mit bis zu drei weiteren täglichen Dosen, danach orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht über 60 mg/Tag), so schnell ausgeschlichen, wie es der klinische Bedarf zulässt.
• Die Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie wird bei Erwachsenen und Kindern mit GPA oder MPA sowie bei Erwachsenen mit Pemphigus vulgaris während und nach der Behandlung gemäß den lokalen Leitlinien empfohlen.
• Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen (Adrenalin, Antihistaminika, Glukokortikoide) müssen zur sofortigen Anwendung bereitstehen.

Intravenöse Dosis nach Anwendungsgebiet

Follikuläres Lymphom

• Induktion mit Chemotherapie (zuvor unbehandelt oder rezidiviert bzw. refraktär): 375 mg/m² Körperoberfläche pro Zyklus, bis zu 8 Zyklen, an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus nach der intravenösen Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie, sofern es eine gibt.
• Erhaltungstherapie, zuvor unbehandelte Erkrankung mit Ansprechen auf die Induktion: 375 mg/m² einmal alle 2 Monate, beginnend 2 Monate nach der letzten Induktionsdosis, bis zur Progression oder für maximal zwei Jahre (12 Infusionen).
• Erhaltungstherapie, rezidivierte oder refraktäre Erkrankung mit Ansprechen auf die Induktion: 375 mg/m² einmal alle 3 Monate, beginnend 3 Monate nach der letzten Induktionsdosis, bis zur Progression oder für maximal zwei Jahre (8 Infusionen).
• Monotherapie (chemoresistent oder zweites bzw. späteres Rezidiv): 375 mg/m² als Infusion einmal wöchentlich über vier Wochen. Der gleiche vierwöchige Zyklus kann bei Patienten wiederholt werden, die auf einen früheren Monotherapiezyklus angesprochen haben.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (Erwachsene)

• 375 mg/m² an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus, über 8 Zyklen, nach der intravenösen Glukokortikoid-Komponente von CHOP. Sicherheit und Wirksamkeit bei anderen Chemotherapien sind nicht belegt.

Pädiatrisches Lymphom (6 Monate bis unter 18 Jahre)

• 375 mg/m² Körperoberfläche als Infusion, zusammen mit der Chemotherapie Lymphome Malin B (LMB). Im Behandlungsplan der Fachinformation wird MabThera als sechs Infusionen gegeben: zwei in jedem der beiden Induktionszyklen im Abstand von 48 Stunden und eine in jedem der beiden Konsolidierungszyklen. In der Vorphase und in den Erhaltungszyklen wird keine gegeben. Prednison wird nur im ersten Induktionszyklus vor MabThera gegeben. Die Dosis ändert sich nur mit der Körperoberfläche.
• Bei Kindern von der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten mit CD20-positivem DLBCL sollte es nicht angewendet werden.

Chronische lymphatische Leukämie

• Mit Chemotherapie 375 mg/m² an Tag 0 des ersten Zyklus, danach 500 mg/m² an Tag 1 jedes weiteren Zyklus, insgesamt für 6 Zyklen. Die Chemotherapie wird nach der MabThera-Infusion gegeben.

Rheumatoide Arthritis

• Ein Behandlungszyklus besteht aus zwei Infusionen zu 1.000 mg, wobei die zweite zwei Wochen nach der ersten erfolgt, gegeben mit Methotrexat. Der Bedarf an weiteren Zyklen wird 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus beurteilt: dann erneut behandeln, wenn die Krankheitsaktivität fortbesteht, andernfalls verzögern, bis sie wiederkehrt. Ein Ansprechen wird in der Regel innerhalb von 16 bis 24 Wochen nach dem ersten Zyklus erreicht, und bei Patienten ohne Nutzen bis dahin sollte die Fortführung der Therapie überdacht werden.

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis

• Induktion bei Erwachsenen: 375 mg/m² einmal wöchentlich über 4 Wochen (vier Infusionen).
• Erhaltungstherapie bei Erwachsenen: Beginn frühestens 16 Wochen nach der letzten Induktionsinfusion oder innerhalb der 4 Wochen nach der Remission, wenn die Induktion mit anderen Standard-Immunsuppressiva erfolgte. Zwei Infusionen zu 500 mg im Abstand von zwei Wochen geben, danach 500 mg alle 6 Monate. Die Behandlung wird nach der Remission mindestens 24 Monate fortgesetzt, bei Patienten mit höherem Rezidivrisiko bis zu 5 Jahre.
• Induktion bei Kindern (2 bis unter 18 Jahre): 375 mg/m² einmal wöchentlich über 4 Wochen. Unter 2 Jahren sollte es wegen der Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort auf Kinderimpfungen nicht angewendet werden.

Pemphigus vulgaris

• 1.000 mg als Infusion, gefolgt von einer zweiten Infusion zu 1.000 mg zwei Wochen später, mit einem ausschleichenden Glukokortikoid-Zyklus.
• Erhaltungstherapie: 500 mg in den Monaten 12 und 18, danach bei Bedarf alle 6 Monate nach klinischer Beurteilung.
• Rezidiv: 1.000 mg, wobei die Glukokortikoid-Dosis je nach klinischem Bild wieder aufgenommen oder erhöht wird. Spätere Infusionen werden frühestens 16 Wochen nach der vorherigen gegeben.

Infusionsgeschwindigkeiten (intravenös)

• Die zubereitete Lösung wird als intravenöse Infusion über einen eigenen Zugang gegeben. Sie darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
• Erste Infusion (Erwachsene sowie Kinder mit GPA oder MPA): Beginn mit 50 mg/Std. und nach den ersten 30 Minuten alle 30 Minuten um 50 mg/Std. steigern bis maximal 400 mg/Std. Spätere Infusionen: Beginn mit 100 mg/Std. und alle 30 Minuten um 100 mg/Std. steigern bis maximal 400 mg/Std.
• Pädiatrisches Lymphom: Die erste Infusion beginnt mit 0,5 mg/kg/Std. (maximal 50 mg/Std.) und steigt alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/Std., wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktion auftritt, bis maximal 400 mg/Std. Spätere Infusionen beginnen mit 1 mg/kg/Std. (maximal 50 mg/Std.) und steigen alle 30 Minuten um 1 mg/kg/Std. bis maximal 400 mg/Std.
• Schnelleres Schema bei rheumatoider Arthritis: Wenn die erste Infusion oder spätere Infusionen zu 1.000 mg nach dem Standardschema keine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion verursacht haben, können spätere Infusionen in den ersten 30 Minuten mit 250 mg/Std. und dann in den nächsten 90 Minuten mit 600 mg/Std. laufen, bei gleicher Konzentration (4 mg/ml in 250 ml). Dies darf nicht bei Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich Arrhythmien, oder mit früheren schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf ein Biologikum oder auf Rituximab angewendet werden.
• Reaktionen während der Infusion: Leichte oder mittelschwere Reaktionen sprechen meist auf eine langsamere Geschwindigkeit an, die wieder gesteigert werden kann, wenn sich die Symptome bessern. Bei schweren Reaktionen, insbesondere schwerer Atemnot, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu beenden. Beim Lymphom ist auf ein Tumorlysesyndrom zu prüfen, mit Laboruntersuchungen und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs auf pulmonale Infiltrate. Erst wieder beginnen, wenn alle Symptome vollständig abgeklungen sind und sich Laborwerte und Röntgenaufnahme des Brustkorbs normalisiert haben, und dann mit höchstens der Hälfte der vorherigen Geschwindigkeit. Wenn dieselbe schwere Reaktion erneut auftritt, sollte ein Abbruch der Behandlung ernsthaft erwogen werden.

Subkutane Darreichungsformen (MabThera 1.400 mg und 1.600 mg)

• Immer intravenös beginnen: Vor jeder subkutanen Injektion muss jeder Patient eine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform erhalten haben. Die Umstellung kann daher erst im zweiten oder einem späteren Zyklus erfolgen. Ein Patient, der keine vollständige intravenöse Dosis erhalten konnte, bleibt auf der intravenösen Darreichungsform, bis eine solche gegeben wurde.
• Feste Dosis: 1.400 mg (in 11,7 ml) nur für NHL oder 1.600 mg (in 13,4 ml) nur für CLL, unabhängig von der Körperoberfläche. Sie sind nur zur subkutanen Anwendung bestimmt und dürfen nicht intravenös gegeben werden.
• Follikuläres Lymphom, Induktion mit Chemotherapie: Der erste Zyklus erfolgt mit der intravenösen Darreichungsform, 375 mg/m², spätere Zyklen mit der subkutanen Injektion zu 1.400 mg, insgesamt bis zu 8 Zyklen, an Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus nach der Glukokortikoid-Komponente. Die Fachinformation beschreibt auch die Erhaltungs- und DLBCL-Schemata.
• CLL: Nach dem ersten Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform erfolgen spätere Zyklen mit der Injektion zu 1.600 mg zusammen mit der Chemotherapie. Es gilt dieselbe CLL-Prophylaxe: Hydratation und ein Urikostatikum ab 48 Stunden vor der Behandlung sowie intravenös Prednison oder Prednisolon 100 mg kurz vor der Anwendung, wenn die Lymphozytenzahl über 25 × 10⁹/l liegt. Das Zyklusschema steht in der Fachinformation.
• Prämedikation: ein Antipyretikum und ein Antihistaminikum vor jeder Verabreichung, und Glukokortikoide erwägen, wenn MabThera nicht mit einer glukokortikoidhaltigen Chemotherapie kombiniert wird.
• Injektion: gemäß der Fachinformation zu 1.400 mg über etwa 5 Minuten in die Bauchdecke injizieren, niemals in gerötete, geprellte, empfindliche oder harte Haut oder in Muttermale oder Narben. Für andere Körperstellen liegen keine Daten vor. Die Injektionsnadel erst unmittelbar vor der Anwendung auf die Spritze aufsetzen, um Verstopfung zu vermeiden. Andere subkutan zu verabreichende Arzneimittel sollten möglichst an anderen Stellen gegeben werden. Eine unterbrochene Injektion kann an derselben Stelle fortgesetzt werden, oder es kann bei Bedarf eine andere Stelle verwendet werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Kinder und Jugendliche: MabThera wird beim Lymphom ab 6 Monaten bis unter 18 Jahren und bei GPA oder MPA ab 2 bis unter 18 Jahren angewendet, wie oben beschrieben. Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen sind bei den anderen Anwendungsgebieten nicht belegt, und unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Darreichungsform bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Infusionsbedingte Reaktionen und Zytokin-Freisetzungssyndrom

• MabThera verursacht infusionsbedingte Reaktionen, die mit der Freisetzung von Zytokinen und anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom kann einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion gleichen.
• Schwere infusionsbedingte Reaktionen mit tödlichem Ausgang wurden nach der intravenösen Darreichungsform berichtet, beginnend zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten Infusion. Sie betreffen die Lunge und gelegentlich eine rasche Tumorlyse, mit Fieber, Schüttelfrost, Rigor, niedrigem Blutdruck, Urtikaria und Angioödem.
• Das schwere Zytokin-Freisetzungssyndrom äußert sich durch schwere Atemnot, häufig mit Bronchospasmus und Hypoxie, sowie Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödem. Es kann Merkmale eines Tumorlysesyndroms umfassen (hohe Harnsäure-, Kalium- und Phosphatwerte, niedriges Kalzium, akutes Nierenversagen, erhöhte Laktatdehydrogenase) und zu akutem Atemversagen und Tod führen. Es tritt gewöhnlich innerhalb von ein bis zwei Stunden nach der ersten Infusion auf.
• Patienten mit Lungeninsuffizienz oder Tumorinfiltration der Lunge haben ein höheres Risiko für einen ungünstigen Verlauf. Dasselbe gilt für Patienten mit hoher Tumorlast oder vielen zirkulierenden malignen Zellen (25 × 10⁹/l oder mehr), wie bei CLL. Sie erfordern äußerste Vorsicht und sehr engmaschige Überwachung während der ersten Infusion, und eine verringerte Geschwindigkeit der ersten Infusion oder eine auf zwei Tage aufgeteilte Gabe sollte erwogen werden, solange die Lymphozytenzahl über 25 × 10⁹/l bleibt.
• Bei Patienten mit schwerem Zytokin-Freisetzungssyndrom muss die Infusion sofort beendet werden, und sie erhalten eine intensive symptomatische Behandlung. Da auf eine frühe Besserung eine Verschlechterung folgen kann, werden sie überwacht, bis das Tumorlysesyndrom und die Lungeninfiltration abgeklungen sind oder ausgeschlossen wurden.
• Die Reaktionen sind in der Regel reversibel, wenn die Infusion unterbrochen wird und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum und gelegentlich Sauerstoff, intravenöse Kochsalzlösung, Bronchodilatatoren oder Glukokortikoide gegeben werden.
• Echte Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) treten typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf.
• Rheumatoide Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris: Nach der Markteinführung wurden schwere, mitunter tödliche Reaktionen berichtet. Die meisten Ereignisse in den Studien waren leicht bis mittelschwer. Der Anteil der Patienten mit einer Reaktion war nach der ersten Infusion höher als nach der zweiten und nahm bei späteren Zyklen ab. Patienten mit Herzerkrankung oder früheren kardiopulmonalen Reaktionen werden engmaschig überwacht. Je nach Schweregrad wird MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt; in den meisten Fällen kann die Infusion mit der Hälfte der vorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt werden, sobald die Symptome vollständig abgeklungen sind. Zur mittelschweren Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III) oder schweren, unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankung liegen keine Sicherheitsdaten vor.

Hepatitis-B-Screening und Reaktivierung

• Vor Behandlungsbeginn muss bei allen Patienten ein Screening auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Es umfasst mindestens den HBsAg- und HBcAb-Status und kann gemäß den lokalen Leitlinien durch weitere Marker ergänzt werden.
• Eine Reaktivierung der Hepatitis B, auch mit tödlichem Verlauf, wurde bei mit MabThera behandelten Patienten berichtet, von denen die meisten auch eine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten. In einer Studie bei rezidivierter oder refraktärer CLL könnte MabThera auch den Verlauf einer primären Hepatitis-B-Infektion verschlechtert haben.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Serologie (HBsAg oder HBcAb) sollten vor der Behandlung einen Leberspezialisten aufsuchen und gemäß den lokalen medizinischen Standards überwacht und betreut werden, um eine Reaktivierung zu verhindern.

Infektionen

• B-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei normalen Immunantworten, daher steigt das Infektionsrisiko. Es können schwere, auch tödliche Infektionen auftreten.
• MabThera darf nicht bei Patienten mit einer aktiven, schweren Infektion (zum Beispiel Tuberkulose, Sepsis oder opportunistische Infektionen) oder mit schwerer Immunschwäche (zum Beispiel mit sehr niedrigen CD4- oder CD8-Werten) angewendet werden.
• Vorsicht ist geboten bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder mit Erkrankungen wie Hypogammaglobulinämie. Die Immunglobulinspiegel sollten vor der Behandlung bestimmt werden, Anzeichen einer Infektion sollten beurteilt und umgehend behandelt werden, und das Infektionsrisiko sollte vor jedem neuen Zyklus neu bewertet werden.
• Enterovirale Meningoenzephalitis, auch mit tödlichem Verlauf, wurde berichtet. Da serologische Tests falsch-negativ ausfallen können, sollten bei Verdacht auf eine seltene Infektion wie West-Nil-Virus oder Neuroborreliose andere diagnostische Mittel erwogen werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie und die Patientenkarte

• Sehr seltene Fälle von tödlicher progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei rheumatoider Arthritis, anderen Autoimmunerkrankungen (einschließlich systemischem Lupus erythematodes und Vaskulitis) und, nach der Markteinführung, bei NHL und CLL berichtet.
• Jeder Patient, der wegen rheumatoider Arthritis, GPA, MPA oder Pemphigus vulgaris behandelt wird, muss bei jeder Infusion die Patientenkarte erhalten. Sie enthält Sicherheitsinformationen zum erhöhten Infektionsrisiko, einschließlich PML.
• Die Patienten werden regelmäßig auf neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome überwacht, einschließlich kognitiver oder psychiatrischer Veränderungen, die ihnen möglicherweise nicht auffallen, und sie sollten einen Partner oder eine Betreuungsperson über ihre Behandlung informieren. Bei Verdacht auf PML muss die Dosierung ausgesetzt werden, bis sie ausgeschlossen ist. Wird sie bestätigt, wird MabThera dauerhaft abgesetzt.

Herzerkrankungen

• Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt sind aufgetreten. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder nach einer kardiotoxischen Chemotherapie sollten engmaschig überwacht werden.

Schwere Hautreaktionen

• Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, teilweise mit tödlichem Verlauf, wurden berichtet. Bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit MabThera muss die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Blutbild und Spätneutropenie

• NHL und CLL: MabThera allein ist nicht myelosuppressiv, doch bei Neutrophilen unter 1,5 × 10⁹/l oder Thrombozyten unter 75 × 10⁹/l ist Vorsicht geboten, da die Erfahrung begrenzt ist. Während der Behandlung werden regelmäßig vollständige Blutbilder einschließlich Neutrophilen und Thrombozyten erstellt.
• Rheumatoide Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris: Wegen der Spätneutropenie werden die Neutrophilen vor jedem Zyklus, nach Ende der Behandlung bis zu 6 Monate lang regelmäßig und bei Anzeichen oder Symptomen einer Infektion bestimmt.

Impfungen

• Virale Lebendimpfstoffe werden während der Behandlung mit MabThera oder solange B-Zellen depletiert sind nicht empfohlen, da ihre Sicherheit nicht untersucht wurde.
• Nicht-Lebendimpfstoffe können gegeben werden, die Antworten können jedoch vermindert sein. In Studien waren die Antworten auf das Auffrischungsantigen Tetanus und auf ein neues Antigen bei mit MabThera behandelten Lymphompatienten niedriger als bei unbehandelten Kontrollen, und die Antworten auf den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und ein neues Antigen waren bei mit MabThera plus Methotrexat behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis niedriger.
• Bei rheumatoider Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris sollte der Impfstatus überprüft und nach Möglichkeit auf den aktuellen Stand gebracht werden, wobei die Impfungen mindestens 4 Wochen vor der ersten MabThera-Dosis abgeschlossen sein sollten. Während der Behandlung erforderliche Nicht-Lebendimpfstoffe sollten mindestens 4 Wochen vor dem nächsten Zyklus abgeschlossen sein.

Rheumatoide Arthritis: weitere Punkte

• MabThera wird bei Patienten, die kein Methotrexat erhalten haben, nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht belegt ist.
• Die Anwendung anderer antirheumatischer Therapien als der in der Indikation genannten wird zusammen mit MabThera nicht empfohlen. Zur sequenziellen Anwendung anderer DMARDs nach MabThera liegen nur begrenzte Daten vor, und die Patienten werden auf Infektionen überwacht.
• Die verfügbaren Daten deuten nicht auf ein über die zugrunde liegende Autoimmunerkrankung hinausgehendes erhöhtes Malignomrisiko hin.

Rückverfolgbarkeit und Biosimilars

• MabThera und seine Biosimilars sind biologische Arzneimittel. Handelsname und Chargennummer des verabreichten Produkts müssen eindeutig dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Da Rituximab bei B-Zell-depletierten Patienten lange im Körper verbleibt, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und 12 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: IgG passiert die Plazenta. Bei einigen Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurden eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Schwangeren darf es nur gegeben werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• Stillzeit: Begrenzte Daten deuten auf sehr niedrige Konzentrationen in der Milch hin (relative Säuglingsdosis unter 0,4 %) und auf ein normales Wachstum gestillter Säuglinge, die bis zu 2 Jahre nachbeobachtet wurden. Da die Datenlage begrenzt ist und die Langzeitfolgen unbekannt sind, wird Stillen während der Behandlung und idealerweise 6 Monate danach nicht empfohlen.
• Fertilität: Tierstudien zeigten keine schädlichen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane.

Natrium und Polysorbat 80

Die intravenösen Durchstechflaschen enthalten 2,3 mmol (52,6 mg) Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche und 11,5 mmol (263,2 mg) pro 50-ml-Durchstechflasche, entsprechend 2,6 % und 13,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen. Sie enthalten außerdem 7,0 mg (10-ml-Durchstechflasche) und 35,0 mg (50-ml-Durchstechflasche) Polysorbat 80, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt. Die pharmakologische Aktivität und die berichteten Reaktionen lassen darauf schließen, dass MabThera keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

MabThera im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton und für Kinder unsichtbar und unerreichbar aufbewahren. Es ist ein Kühlketten-Produkt: Transport und Lagerung erfolgen gekühlt, bis es zur Verabreichung zubereitet wird. Zur Lagerung nach der Verdünnung oder nachdem die subkutane Lösung in eine Spritze aufgezogen wurde, siehe Haltbarkeit. Die 100-mg-Durchstechflaschen werden in Packungen zu 2 und die 500-mg-Durchstechflaschen in Packungen zu 1 geliefert; möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Verkehr.

• Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre (MabThera 100 mg und 500 mg zur Infusion sowie 1.400 mg zur subkutanen Injektion). Die 1.600-mg-Lösung hat eine eigene Fachinformation; siehe deren Abschnitt 6.3.
• Verdünnte Infusionslösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung: physikalisch und chemisch stabil für 30 Tage bei 2–8 °C plus zusätzliche 24 Stunden bei bis zu 30 °C.
• Verdünnte Infusionslösung in 5%iger Glucoselösung: stabil für 24 Stunden bei 2–8 °C plus zusätzliche 12 Stunden bei Raumtemperatur.
• Subkutane Lösung nach dem Aufziehen in die Spritze (Fachinformation 1.400 mg): stabil für 48 Stunden bei 2–8 °C und danach 8 Stunden bei 30 °C bei diffusem Tageslicht.
• Aus mikrobiologischer Sicht sollte das zubereitete Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, muss die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen, und die Verantwortung für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bei der Anwendung liegt beim Anwender.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B). MabThera und seine Biosimilars sind Infusionen und Injektionen, die unter engmaschiger Überwachung durch eine erfahrene medizinische Fachkraft verabreicht werden, wobei alle Möglichkeiten zur Wiederbelebung bereitstehen; sie werden daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht, in Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Das Hepatitis-B-Screening muss vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein. Jede Verabreichung wird mit Handelsnamen und Chargennummer dokumentiert, und bei rheumatoider Arthritis, GPA, MPA und Pemphigus vulgaris erhält der Patient bei jeder Infusion die Patientenkarte.