Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano de la clase IgG1, obtenido por ingeniería genética, con regiones constantes humanas y regiones variables murinas, producido en cultivo de células de ovario de hámster chino. Se une a CD20, un antígeno presente en los linfocitos pre-B y B maduros, y las células recubiertas son destruidas. La eliminación de las células B trata los cánceres de células B y reduce el papel que desempeñan las células B en varias enfermedades autoinmunes.

Mecanismo de acción

• Diana: CD20 es una fosfoproteína transmembrana no glucosilada presente en las células B normales y malignas, incluido más del 95 % de los linfomas no Hodgkin de células B. Está ausente en las células madre hematopoyéticas, las células pro-B, las células plasmáticas normales y otros tejidos normales. No se internaliza cuando se une el anticuerpo, no se libera de la superficie celular y no circula libre en el plasma, por lo que no hay antígeno libre que compita por el anticuerpo.
• Destrucción celular: el dominio Fab se une a CD20 y el dominio Fc recluta funciones efectoras inmunitarias. Los posibles mecanismos son la citotoxicidad dependiente del complemento (por unión a C1q) y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (a través de los receptores Fcγ de granulocitos, macrófagos y células NK). También se ha demostrado que la unión a CD20 induce apoptosis.
• Artritis reumatoide: se piensa que las células B contribuyen a la inflamación articular a través del factor reumatoide y otros autoanticuerpos, la presentación de antígenos, la activación de los linfocitos T y las citocinas proinflamatorias.
• Granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (PAM): ambas se caracterizan por la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos circulantes y una mayor actividad de las células B.
• Depleción de células B y recuperación: el recuento de células B periféricas desciende por debajo de lo normal tras la primera dosis. Tras el tratamiento de neoplasias hematológicas, la recuperación comienza en los 6 meses siguientes y los recuentos suelen volver a la normalidad en 12 meses, aunque en algunos pacientes tarda más (una mediana de 23 meses tras el tratamiento de inducción). En la artritis reumatoide, la depleción de las células B de la sangre es inmediata tras dos perfusiones de 1.000 mg administradas con 14 días de diferencia.
• Inmunoglobulinas: las células plasmáticas carecen de CD20 y no son diana directa, pero los niveles de inmunoglobulinas pueden disminuir de todos modos; en un estudio, alrededor del 14 % de los pacientes con linfoma tenía IgM o IgG por debajo del intervalo normal. Por ello se miden las inmunoglobulinas antes del tratamiento.

Farmacocinética

• Absorción: administrado por vía intravenosa, toda la dosis llega a la circulación. En 203 pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) que recibieron 375 mg/m² semanales durante 4 dosis, la concentración máxima media tras la cuarta perfusión fue de 486 µg/ml (intervalo de 77,5 a 996,6). Con 8 perfusiones semanales en 37 pacientes, la concentración máxima media pasó de 243 µg/ml tras la primera perfusión a 550 µg/ml tras la octava. Rituximab seguía siendo detectable en suero entre 3 y 6 meses después del último tratamiento, y el perfil con 6 perfusiones más 6 ciclos de CHOP fue similar al de rituximab solo. En la artritis reumatoide, dos dosis de 500 mg produjeron concentraciones máximas de aproximadamente 157 y 183 µg/ml, y dos dosis de 1.000 mg de aproximadamente 318 y 381 µg/ml.
• Distribución: en un análisis poblacional de 298 pacientes con LNH, el volumen típico del compartimento central fue de 2,7 l. Varió con la superficie corporal y con el tratamiento concomitante con CHOP, pero el efecto fue relativamente pequeño. En la artritis reumatoide, el volumen de distribución es de aproximadamente 3,1 l.
• Metabolismo: como anticuerpo, se espera que rituximab sea degradado por proteasas en todo el organismo.
• Eliminación: en el LNH, el aclaramiento inespecífico típico fue de 0,14 l/día, con un aclaramiento específico adicional de 0,59 l/día al que probablemente contribuyen las células B o la carga tumoral. La mediana de la semivida terminal fue de 22 días (intervalo de 6,1 a 52 días). Los pacientes con más células CD19 positivas o con lesiones tumorales mayores tuvieron un aclaramiento específico más alto. En 21 pacientes con LLC, la mediana de la semivida terminal fue de aproximadamente 32 días (intervalo de 14 a 62 días).
• Poblaciones especiales: en el LNH, la edad, el sexo y el estado funcional de la OMS no afectaron a la farmacocinética, y no se espera que ajustar la dosis según estos factores reduzca de forma significativa la variabilidad. En pacientes pediátricos de 6 a 17 años con GPA o PAM que recibieron 375 mg/m² semanales durante 4 dosis, la exposición fue similar a la de los adultos.

Las indicaciones que figuran a continuación son las del originador MabThera. Los biosimilares (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima e Ituxredi) tienen cada uno su propia ficha técnica, que enumera las indicaciones para las que está autorizado ese producto.

MabThera concentrado para perfusión intravenosa (viales de 100 mg y 500 mg)

• Linfoma folicular: adultos sin tratamiento previo en estadio III–IV, en combinación con quimioterapia; tratamiento de mantenimiento en adultos que responden al tratamiento de inducción; y monoterapia en adultos en estadio III–IV que son quimiorresistentes o se encuentran en su segunda recaída o en una posterior tras la quimioterapia.
• Linfoma difuso de células B grandes: adultos con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivo, en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).
• Linfoma pediátrico: pacientes de 6 meses a menos de 18 años con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) CD20 positivo en estadio avanzado sin tratamiento previo, linfoma de Burkitt (LB), leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras, LAB) o linfoma de tipo Burkitt (LTB), en combinación con quimioterapia.
• Leucemia linfocítica crónica (LLC): adultos con LLC sin tratamiento previo y con LLC recidivante o refractaria, en combinación con quimioterapia. Solo se dispone de datos limitados sobre la eficacia y la seguridad en pacientes tratados previamente con anticuerpos monoclonales, incluido MabThera, o refractarios a MabThera más quimioterapia previos.
• Artritis reumatoide: adultos con artritis reumatoide activa grave que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), incluidos uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), en combinación con metotrexato. Con metotrexato, se ha demostrado que MabThera reduce la tasa de progresión del daño articular en la radiografía y mejora la función física.
• Granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (PAM): adultos con enfermedad grave y activa, en combinación con glucocorticoides; e inducción de la remisión en pacientes pediátricos de 2 a menos de 18 años con GPA o PAM graves y activas, en combinación con glucocorticoides.
• Pénfigo vulgar: adultos con pénfigo vulgar de moderado a grave.

MabThera 1.400 mg solución para inyección subcutánea (adultos, solo linfoma no Hodgkin)

• Linfoma folicular en estadio III–IV sin tratamiento previo, en combinación con quimioterapia.
• Tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que responden al tratamiento de inducción.
• Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivo, en combinación con quimioterapia CHOP.

MabThera 1.600 mg solución para inyección subcutánea (adultos, solo LLC)

• LLC sin tratamiento previo y LLC recidivante o refractaria, en combinación con quimioterapia. Se aplica la misma advertencia sobre la limitación de datos en pacientes tratados previamente con anticuerpos monoclonales.

• Hipersensibilidad a rituximab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes. En el caso de las soluciones subcutáneas, esto incluye la hialuronidasa.
• Infecciones activas graves.
• Estado de inmunodepresión grave.
• Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedad cardíaca grave no controlada. Esto se aplica solo al uso en artritis reumatoide, GPA, PAM y pénfigo vulgar.

En adultos con LNH y LLC, las reacciones más frecuentes son las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP), que se producen en la mayoría de los pacientes con la primera perfusión. Su incidencia disminuye considerablemente con las perfusiones posteriores y es inferior al 1 % después de ocho dosis. Las infecciones, sobre todo bacterianas y víricas, se produjeron en aproximadamente el 30–55 % de los pacientes en los ensayos de linfoma y en el 30–50 % en los ensayos de LLC. Se observaron reacciones relacionadas con la perfusión de todo tipo en el 77 % de los pacientes tratados con MabThera, incluido el síndrome de liberación de citocinas con hipotensión y broncoespasmo en el 10 %.

Los grupos que figuran a continuación corresponden a adultos con LNH y LLC tratados con MabThera solo, como mantenimiento o con quimioterapia, procedentes de ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización. En algunas reacciones (por ejemplo, bronquitis, neutropenia febril, neumonía y fatiga) la ficha técnica cuenta solo los acontecimientos graves (grado 3 o superior).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones bacterianas, infecciones víricas, bronquitis; neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia; reacciones relacionadas con la perfusión, angioedema; náuseas; prurito, erupción cutánea, alopecia; fiebre, escalofríos, astenia, cefalea; disminución de los niveles de IgG.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neumonía, infección febril, herpes zóster, infección del tracto respiratorio, infección fúngica, infecciones de causa desconocida, bronquitis aguda, sinusitis, hepatitis B (incluida la reactivación); anemia, pancitopenia, granulocitopenia; hipersensibilidad; hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de la lactato deshidrogenasa, hipocalcemia; parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, mareo, ansiedad; trastorno del lagrimeo, conjuntivitis; acúfenos, dolor de oído; infarto de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, taquicardia, trastorno cardíaco; hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión; broncoespasmo, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis; vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta; urticaria, sudoración, sudores nocturnos, trastorno cutáneo; hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor; dolor tumoral, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, fatiga, temblor, fallo multiorgánico.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía; depresión, nerviosismo; disgeusia; insuficiencia ventricular izquierda, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, angina, isquemia miocárdica, bradicardia; asma, bronquiolitis obliterante, trastorno pulmonar, hipoxia; aumento del tamaño abdominal; dolor en el lugar de la perfusión.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): infección vírica grave, neumonía por Pneumocystis jirovecii; anafilaxia; trastornos cardíacos graves; enfermedad pulmonar intersticial.

Muy raros (<1/10.000): leucoencefalopatía multifocal progresiva; aumento transitorio de la IgM sérica; síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas, enfermedad del suero; neuropatía periférica con parálisis del nervio facial; pérdida grave de la visión; insuficiencia cardíaca; vasculitis (principalmente cutánea), incluida la vasculitis leucocitoclástica; insuficiencia respiratoria; perforación gastrointestinal; reacciones cutáneas ampollosas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); insuficiencia renal.

Frecuencia no conocida: meningoencefalitis enteroviral; neutropenia tardía; trombocitopenia grave reversible relacionada con la perfusión; neuropatía craneal y pérdida de otros sentidos; pérdida de audición; infiltración pulmonar.

Las reacciones graves importantes son las reacciones relacionadas con la perfusión (incluidos el síndrome de liberación de citocinas y el síndrome de lisis tumoral), las infecciones graves y a veces mortales, la reactivación de la hepatitis B, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, los episodios cardiovasculares y las reacciones cutáneas graves. En la artritis reumatoide, la GPA, la PAM y el pénfigo vulgar, la mayoría de los episodios relacionados con la perfusión en los ensayos fueron de leves a moderados; los síntomas más frecuentes fueron cefalea, prurito, irritación de garganta, rubefacción, erupción cutánea, urticaria, hipertensión y fiebre. En estas indicaciones puede aparecer neutropenia tardía. La ficha técnica recoge el perfil completo de efectos adversos de cada indicación.

Los datos sobre posibles interacciones con MabThera son limitados.

• Quimioterapia en la LLC: MabThera no pareció modificar la farmacocinética de fludarabina ni de ciclofosfamida, ni estos medicamentos modificaron la de MabThera.
• Metotrexato en la artritis reumatoide: metotrexato no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de MabThera.
• Otros anticuerpos monoclonales: los pacientes con anticuerpos humanos antirratón (HAMA) o anticuerpos antifármaco (ADA) pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando reciben otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.
• FAME biológicos después de MabThera: en 283 pacientes con artritis reumatoide que recibieron un FAME biológico después de MabThera, la tasa de infección clínicamente relevante fue de 6,01 por 100 pacientes-año durante el tratamiento con MabThera y de 4,97 por 100 pacientes-año después del FAME biológico. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si presentan infecciones cuando se administren agentes biológicos o FAME después de MabThera, y no se recomienda el tratamiento antirreumático distinto del especificado en la indicación junto con MabThera.
• Medicamentos antihipertensivos: dado que la presión arterial puede descender durante la perfusión, debe considerarse no administrar los medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas previas a la perfusión.
• Vacunas vivas: no se recomiendan durante el tratamiento con MabThera ni mientras haya depleción de células B (véase Precauciones especiales).

MabThera debe administrarse bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario con experiencia, en un entorno donde se disponga de forma inmediata de instalaciones de reanimación completas. Debe comprobarse en la etiqueta que la formulación (intravenosa o subcutánea) y la concentración prescritas son las que se administran. No se recomienda reducir la dosis de MabThera. Cuando se combina con quimioterapia, se aplican las reducciones de dosis habituales de la quimioterapia.

Premedicación y profilaxis

• Todas las indicaciones: un antipirético y un antihistamínico (por ejemplo, paracetamol y difenhidramina) antes de cada administración.
• LNH y LLC en adultos: considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se administra con quimioterapia que contenga glucocorticoides.
• LNH pediátrico: paracetamol y un antihistamínico H1 entre 30 y 60 minutos antes de la perfusión, con prednisona según el plan de tratamiento de la ficha técnica.
• LLC: hidratación adecuada y un uricostático a partir de 48 horas antes del tratamiento, para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral. En pacientes con un recuento de linfocitos superior a 25 × 10⁹/l, prednisona o prednisolona 100 mg por vía intravenosa poco antes de la perfusión reduce la tasa y la gravedad de las reacciones agudas a la perfusión y del síndrome de liberación de citocinas.
• Artritis reumatoide, GPA, PAM y pénfigo vulgar: metilprednisolona 100 mg por vía intravenosa, finalizada 30 minutos antes de cada perfusión, para reducir las reacciones relacionadas con la perfusión.
• GPA o PAM en adultos: metilprednisolona 1.000 mg al día por vía intravenosa durante 1 a 3 días antes de la primera perfusión, y después prednisona oral 1 mg/kg/día (sin superar 80 mg/día, reducida progresivamente tan rápido como lo permita la necesidad clínica) durante y después del ciclo de inducción de 4 semanas.
• GPA o PAM pediátrica: metilprednisolona 30 mg/kg/día por vía intravenosa (sin superar 1 g/día) durante tres dosis diarias antes de la primera perfusión, con hasta tres dosis diarias más si es necesario, y después prednisona oral 1 mg/kg/día (sin superar 60 mg/día), reducida progresivamente tan rápido como lo permita la necesidad clínica.
• Se recomienda la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en adultos y niños con GPA o PAM y en adultos con pénfigo vulgar, durante y después del tratamiento, siguiendo las directrices locales.
• Los medicamentos para tratar la hipersensibilidad (adrenalina, antihistamínicos, glucocorticoides) deben estar disponibles para su uso inmediato.

Dosis intravenosa según la indicación

Linfoma folicular

• Inducción con quimioterapia (sin tratamiento previo, o recidivante o refractario): 375 mg/m² de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos, el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después del componente glucocorticoide intravenoso de la quimioterapia, si lo hay.
• Mantenimiento, enfermedad sin tratamiento previo con respuesta a la inducción: 375 mg/m² una vez cada 2 meses, comenzando 2 meses después de la última dosis de inducción, hasta la progresión o durante un máximo de dos años (12 perfusiones).
• Mantenimiento, enfermedad recidivante o refractaria con respuesta a la inducción: 375 mg/m² una vez cada 3 meses, comenzando 3 meses después de la última dosis de inducción, hasta la progresión o durante un máximo de dos años (8 perfusiones).
• Monoterapia (quimiorresistente, o segunda recaída o posterior): 375 mg/m² en perfusión una vez a la semana durante cuatro semanas. El mismo ciclo de cuatro semanas puede repetirse en pacientes que respondieron a un ciclo previo de monoterapia.

Linfoma difuso de células B grandes (adultos)

• 375 mg/m² el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, después del componente glucocorticoide intravenoso de CHOP. No se han establecido la seguridad ni la eficacia con otras quimioterapias.

Linfoma pediátrico (de 6 meses a menos de 18 años)

• 375 mg/m² de superficie corporal en perfusión, con quimioterapia Lymphome Malin B (LMB). En el plan de tratamiento de la ficha técnica, MabThera se administra en seis perfusiones: dos en cada uno de los dos ciclos de inducción, con 48 horas de diferencia, y una en cada uno de los dos ciclos de consolidación. No se administra ninguna en la prefase ni en los ciclos de mantenimiento. La prednisona se administra antes de MabThera solo en el primer ciclo de inducción. La dosis solo cambia con la superficie corporal.
• No debe utilizarse en niños desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad con LDCBG CD20 positivo.

Leucemia linfocítica crónica

• Con quimioterapia, 375 mg/m² el día 0 del primer ciclo y después 500 mg/m² el día 1 de cada ciclo posterior, durante 6 ciclos en total. La quimioterapia se administra después de la perfusión de MabThera.

Artritis reumatoide

• Un ciclo consiste en dos perfusiones de 1.000 mg, la segunda dos semanas después de la primera, administradas con metotrexato. La necesidad de ciclos adicionales se evalúa 24 semanas después del ciclo anterior: se vuelve a tratar si persiste la actividad de la enfermedad y, en caso contrario, se retrasa hasta que reaparezca. Normalmente se alcanza una respuesta en las 16 a 24 semanas siguientes al primer ciclo, y debe reconsiderarse la continuación del tratamiento en los pacientes que no hayan obtenido beneficio para entonces.

Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica

• Inducción en adultos: 375 mg/m² una vez a la semana durante 4 semanas (cuatro perfusiones).
• Mantenimiento en adultos: comenzar no antes de 16 semanas después de la última perfusión de inducción, o en las 4 semanas posteriores a la remisión cuando la inducción se realizó con otros inmunosupresores estándar. Administrar dos perfusiones de 500 mg con dos semanas de diferencia y, después, 500 mg cada 6 meses. El tratamiento continúa durante al menos 24 meses después de la remisión, y hasta 5 años en los pacientes con mayor riesgo de recaída.
• Inducción pediátrica (de 2 a menos de 18 años): 375 mg/m² una vez a la semana durante 4 semanas. No debe utilizarse en menores de 2 años, por la posibilidad de una respuesta inmunitaria inadecuada a las vacunas infantiles.

Pénfigo vulgar

• 1.000 mg en perfusión, seguidos dos semanas después de una segunda perfusión de 1.000 mg, con una pauta descendente de glucocorticoides.
• Mantenimiento: 500 mg en los meses 12 y 18 y, después, cada 6 meses si es necesario según la evaluación clínica.
• Recaída: 1.000 mg, retomando o aumentando la dosis de glucocorticoides según lo requiera el cuadro clínico. Las perfusiones posteriores se administran no antes de 16 semanas después de la anterior.

Velocidades de perfusión (intravenosa)

• La solución preparada se administra en perfusión intravenosa a través de una vía exclusiva. No debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo.
• Primera perfusión (adultos y niños con GPA o PAM): comenzar a 50 mg/h y, tras los primeros 30 minutos, aumentar 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Perfusiones posteriores: comenzar a 100 mg/h y aumentar 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
• Linfoma pediátrico: la primera perfusión comienza a 0,5 mg/kg/h (máximo 50 mg/h) y aumenta 0,5 mg/kg/h cada 30 minutos si no hay hipersensibilidad ni reacción relacionada con la perfusión, hasta un máximo de 400 mg/h. Las perfusiones posteriores comienzan a 1 mg/kg/h (máximo 50 mg/h) y aumentan 1 mg/kg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
• Pauta más rápida en la artritis reumatoide: si la primera perfusión de 1.000 mg o las posteriores con la pauta estándar no causaron ninguna reacción grave relacionada con la perfusión, las perfusiones posteriores pueden administrarse a 250 mg/h durante los primeros 30 minutos y después a 600 mg/h durante los 90 minutos siguientes, con la misma concentración (4 mg/ml en 250 ml). No debe utilizarse en pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas arritmias, ni con reacciones graves previas a la perfusión de cualquier fármaco biológico o de rituximab.
• Reacciones durante la perfusión: las reacciones leves o moderadas suelen responder a una velocidad más lenta, que puede volver a aumentarse cuando mejoran los síntomas. Ante reacciones graves, especialmente disnea intensa, broncoespasmo o hipoxia, se interrumpe la perfusión de inmediato. En el linfoma, comprobar si hay síndrome de lisis tumoral, con pruebas de laboratorio y una radiografía de tórax para detectar infiltración pulmonar. No reiniciar hasta que todos los síntomas se hayan resuelto por completo y los valores de laboratorio y la radiografía de tórax se hayan normalizado y, entonces, a no más de la mitad de la velocidad anterior. Si vuelve a producirse la misma reacción grave, debe considerarse seriamente suspender el tratamiento.

Formulaciones subcutáneas (MabThera 1.400 mg y 1.600 mg)

• Empezar siempre por vía intravenosa: antes de cualquier inyección subcutánea, todos los pacientes deben haber recibido una dosis completa de la formulación intravenosa. Por tanto, el cambio solo puede hacerse en el segundo ciclo o en uno posterior. Un paciente que no pudo recibir una dosis intravenosa completa continúa con la formulación intravenosa hasta que se haya administrado una.
• Dosis fija: 1.400 mg (en 11,7 ml) solo para el LNH, o 1.600 mg (en 13,4 ml) solo para la LLC, con independencia de la superficie corporal. Son solo para uso subcutáneo y no deben administrarse por vía intravenosa.
• Linfoma folicular, inducción con quimioterapia: el primer ciclo usa la formulación intravenosa, 375 mg/m², y los ciclos posteriores usan la inyección subcutánea de 1.400 mg, hasta 8 ciclos en total, el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después del componente glucocorticoide. La ficha técnica describe también las pautas de mantenimiento y de LDCBG.
• LLC: tras el primer ciclo con la formulación intravenosa, los ciclos posteriores usan la inyección de 1.600 mg con quimioterapia. Se aplica la misma profilaxis de la LLC: hidratación y un uricostático desde 48 horas antes del tratamiento, y prednisona o prednisolona 100 mg por vía intravenosa poco antes de la administración si el recuento de linfocitos es superior a 25 × 10⁹/l. El calendario de ciclos figura en la ficha técnica.
• Premedicación: un antipirético y un antihistamínico antes de cada administración, y considerar glucocorticoides si MabThera no se combina con quimioterapia que contenga glucocorticoides.
• Inyección: según la ficha técnica de 1.400 mg, inyectar durante unos 5 minutos en la pared abdominal, nunca en piel enrojecida, con hematomas, sensible o dura, ni en lunares o cicatrices. No existen datos sobre otras zonas del cuerpo. Colocar la aguja de inyección en la jeringa solo inmediatamente antes de su uso, para evitar obstrucciones. Los demás medicamentos subcutáneos deben administrarse preferiblemente en lugares distintos. Una inyección interrumpida puede reanudarse en el mismo lugar o, si procede, puede utilizarse otro lugar.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada (65 años y más): no se requiere ajuste de la dosis.
• Niños y adolescentes: MabThera se utiliza en el linfoma desde los 6 meses hasta menos de 18 años y en la GPA o la PAM desde los 2 hasta menos de 18 años, como se ha indicado. No se han establecido la seguridad ni la eficacia en estos grupos de edad en otras indicaciones, y solo existen datos limitados en menores de 3 años. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de la formulación subcutánea en menores de 18 años.

Reacciones relacionadas con la perfusión y síndrome de liberación de citocinas

• MabThera causa reacciones relacionadas con la perfusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citocinas puede parecerse a una reacción de hipersensibilidad aguda.
• Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión con desenlace mortal tras la formulación intravenosa, que comienzan entre 30 minutos y 2 horas después del inicio de la primera perfusión. Afectan al pulmón y a veces a una lisis tumoral rápida, con fiebre, escalofríos, rigidez, presión arterial baja, urticaria y angioedema.
• El síndrome de liberación de citocinas grave se manifiesta con disnea intensa, a menudo con broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Puede incluir características del síndrome de lisis tumoral (ácido úrico, potasio y fosfato altos, calcio bajo, insuficiencia renal aguda, lactato deshidrogenasa elevada) y puede conducir a insuficiencia respiratoria aguda y a la muerte. Suele aparecer en la primera o segunda hora de la primera perfusión.
• Los pacientes con insuficiencia pulmonar o infiltración tumoral del pulmón tienen mayor riesgo de mala evolución. También lo tienen los pacientes con una carga tumoral elevada o con muchas células malignas circulantes (25 × 10⁹/l o más), como los que tienen LLC. Requieren extrema precaución y una vigilancia muy estrecha durante la primera perfusión, y debe considerarse una velocidad reducida de la primera perfusión o la administración fraccionada en dos días mientras el recuento de linfocitos se mantenga por encima de 25 × 10⁹/l.
• En los pacientes con síndrome de liberación de citocinas grave debe interrumpirse la perfusión de inmediato y administrarles tratamiento sintomático intensivo. Como una mejoría temprana puede ir seguida de un empeoramiento, se les vigila hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o se hayan descartado.
• Las reacciones suelen ser reversibles cuando se interrumpe la perfusión y se administran un antipirético, un antihistamínico y, a veces, oxígeno, suero salino intravenoso, broncodilatadores o glucocorticoides.
• Las verdaderas reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) suelen producirse a los pocos minutos de iniciar la perfusión.
• Artritis reumatoide, GPA, PAM y pénfigo vulgar: se han notificado reacciones graves, a veces mortales, tras la comercialización. La mayoría de los episodios de los ensayos fueron de leves a moderados. La proporción de pacientes con una reacción fue mayor tras la primera perfusión que tras la segunda, y disminuyó con los ciclos posteriores. Los pacientes con cardiopatía o reacciones cardiopulmonares previas se vigilan estrechamente. Según la gravedad, MabThera se suspende temporal o definitivamente; en la mayoría de los casos la perfusión puede reiniciarse a la mitad de la velocidad anterior una vez que los síntomas se hayan resuelto por completo. No hay datos de seguridad en la insuficiencia cardíaca moderada (clase III de la NYHA) ni en la enfermedad cardiovascular grave no controlada.

Cribado de la hepatitis B y reactivación

• Debe realizarse un cribado del virus de la hepatitis B (VHB) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Como mínimo incluye el estado de HBsAg y de HBcAb, y puede complementarse con otros marcadores siguiendo las directrices locales.
• Se ha notificado reactivación de la hepatitis B, incluidos casos mortales, en pacientes que recibieron MabThera, la mayoría de los cuales también recibieron quimioterapia citotóxica. En un estudio en LLC recidivante o refractaria, MabThera también pudo haber empeorado la evolución de la infección primaria por hepatitis B.
• Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. Los pacientes con serología positiva (HBsAg o HBcAb) deben consultar a un especialista en hígado antes del tratamiento y ser vigilados y tratados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación.

Infecciones

• Las células B tienen un papel importante en las respuestas inmunitarias normales, por lo que aumenta el riesgo de infección. Pueden producirse infecciones graves, incluidas infecciones mortales.
• MabThera no debe administrarse a pacientes con una infección activa grave (por ejemplo, tuberculosis, sepsis o infecciones oportunistas) ni a pacientes gravemente inmunodeprimidos (por ejemplo, con niveles muy bajos de CD4 o CD8).
• Se requiere precaución en pacientes con infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades como la hipogammaglobulinemia. Deben medirse los niveles de inmunoglobulinas antes del tratamiento, evaluar y tratar sin demora los signos de infección y reevaluar el riesgo de infección antes de cada nuevo ciclo.
• Se ha notificado meningoencefalitis enteroviral, incluidos casos mortales. Como las pruebas serológicas pueden dar falsos negativos, deben considerarse otras herramientas diagnósticas si se sospecha una infección poco frecuente como el virus del Nilo Occidental o la neuroborreliosis.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva y la tarjeta de información para el paciente

• Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) mortal en la artritis reumatoide, en otras enfermedades autoinmunes (incluidos el lupus eritematoso sistémico y la vasculitis) y, tras la comercialización, en el LNH y la LLC.
• Todos los pacientes tratados por artritis reumatoide, GPA, PAM o pénfigo vulgar deben recibir la tarjeta de información para el paciente con cada perfusión. Contiene información de seguridad sobre el mayor riesgo de infección, incluida la LMP.
• Se vigila periódicamente a los pacientes por si aparecen síntomas neurológicos nuevos o que empeoran, incluidos cambios cognitivos o psiquiátricos que pueden no percibir, y deben informar de su tratamiento a su pareja o cuidador. Si se sospecha LMP, la administración debe suspenderse hasta que se haya descartado. Si se confirma, MabThera se suspende definitivamente.

Trastornos cardíacos

• Se han producido angina de pecho, arritmias cardíacas como el aleteo y la fibrilación auriculares, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía o que hayan recibido quimioterapia cardiotóxica deben ser vigilados estrechamente.

Reacciones cutáneas graves

• Se han notificado necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos mortales. Si se sospecha una relación con MabThera, el tratamiento debe suspenderse definitivamente.

Recuentos sanguíneos y neutropenia tardía

• LNH y LLC: MabThera solo no es mielosupresor, pero se recomienda precaución cuando los neutrófilos sean inferiores a 1,5 × 10⁹/l o las plaquetas inferiores a 75 × 10⁹/l, porque la experiencia es limitada. Durante el tratamiento se realizan periódicamente hemogramas completos, incluidos neutrófilos y plaquetas.
• Artritis reumatoide, GPA, PAM y pénfigo vulgar: los neutrófilos se miden antes de cada ciclo, periódicamente hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento y siempre que aparezcan signos o síntomas de infección, debido a la neutropenia tardía.

Vacunaciones

• Las vacunas víricas vivas no se recomiendan durante el tratamiento con MabThera ni mientras haya depleción de células B, porque no se ha estudiado su seguridad.
• Pueden administrarse vacunas no vivas, pero las respuestas pueden estar reducidas. En los estudios, las respuestas al antígeno de recuerdo del tétanos y a un antígeno nuevo fueron menores en los pacientes con linfoma tratados con MabThera que en los controles sin tratar, y las respuestas a la vacuna antineumocócica de polisacáridos y a un antígeno nuevo fueron menores en los pacientes con artritis reumatoide tratados con MabThera con metotrexato.
• En la artritis reumatoide, la GPA, la PAM y el pénfigo vulgar, debe revisarse el estado de vacunación y actualizarse si es posible, terminando las vacunaciones al menos 4 semanas antes de la primera dosis de MabThera. Las vacunas no vivas necesarias durante el tratamiento deben terminarse al menos 4 semanas antes del siguiente ciclo.

Artritis reumatoide: otros puntos

• MabThera no se recomienda en pacientes que no han recibido metotrexato, porque no se ha establecido una relación beneficio-riesgo favorable.
• No se recomienda el uso de tratamientos antirreumáticos distintos de los indicados en la indicación junto con MabThera. Los datos sobre el uso secuencial de otros FAME después de MabThera son limitados, y se vigila a los pacientes por si presentan infecciones.
• Los datos disponibles no sugieren un mayor riesgo de neoplasias malignas más allá del propio de la enfermedad autoinmune subyacente.

Trazabilidad y biosimilares

• MabThera y sus biosimilares son medicamentos biológicos. Debe registrarse claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: como rituximab permanece en el organismo durante mucho tiempo en los pacientes con depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 12 meses siguientes.
• Embarazo: la IgG atraviesa la placenta. Se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos lactantes nacidos de madres expuestas a MabThera durante el embarazo. No debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio supere el riesgo potencial.
• Lactancia: los datos limitados sugieren concentraciones muy bajas en la leche (dosis relativa para el lactante inferior al 0,4 %) y un crecimiento normal en los lactantes amamantados seguidos hasta 2 años. Dado que los datos son limitados y se desconocen los resultados a largo plazo, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento ni, idealmente, durante los 6 meses siguientes.
• Fertilidad: los estudios en animales no mostraron efectos nocivos sobre los órganos reproductores.

Sodio y polisorbato 80

Los viales intravenosos contienen 2,3 mmol (52,6 mg) de sodio por vial de 10 ml y 11,5 mmol (263,2 mg) por vial de 50 ml, lo que equivale al 2,6 % y al 13,2 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. También contienen 7,0 mg (vial de 10 ml) y 35,0 mg (vial de 50 ml) de polisorbato 80, que puede causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios. La actividad farmacológica y las reacciones notificadas sugieren que MabThera no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar MabThera en nevera a 2–8 °C. No congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz, fuera de la vista y del alcance de los niños. Es un producto de cadena de frío: transportarlo y mantenerlo refrigerado hasta que se prepare para su administración. Para la conservación tras la dilución, o una vez cargada la solución subcutánea en una jeringa, véase Período de validez. Los viales de 100 mg se suministran en envases de 2 y los de 500 mg en envases de 1; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Viales sin abrir: 3 años (MabThera 100 mg y 500 mg para perfusión, y 1.400 mg para inyección subcutánea). La solución de 1.600 mg tiene su propia ficha técnica; consulte su sección 6.3.
• Solución diluida para perfusión en cloruro de sodio al 0,9 %: estable física y químicamente durante 30 días a 2–8 °C más 24 horas adicionales a un máximo de 30 °C.
• Solución diluida para perfusión en glucosa al 5 %: estable durante 24 horas a 2–8 °C más 12 horas adicionales a temperatura ambiente.
• Solución subcutánea una vez cargada en la jeringa (ficha técnica de 1.400 mg): estable durante 48 horas a 2–8 °C y después 8 horas a 30 °C con luz diurna difusa.
• Desde el punto de vista microbiológico, el producto preparado debe utilizarse inmediatamente. Si no se hace así, la preparación debe realizarse en condiciones asépticas controladas y validadas, y los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), sometido a prescripción médica restringida (Anexo II B). MabThera y sus biosimilares son perfusiones e inyecciones administradas bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario con experiencia y con instalaciones de reanimación completas a su alcance, por lo que se suministran al hospital o a la clínica que los administra, mediante entrega en cadena de frío a 2–8 °C. El cribado de la hepatitis B debe completarse antes de iniciar el tratamiento. Cada administración se registra con el nombre comercial y el número de lote, y en la artritis reumatoide, la GPA, la PAM y el pénfigo vulgar se entrega al paciente la tarjeta de información en cada perfusión.