Rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain de classe IgG1, obtenu par génie génétique, avec des régions constantes humaines et des régions variables murines, produit en culture de cellules ovariennes de hamster chinois. Il se lie à CD20, un antigène présent sur les lymphocytes pré-B et B matures, et les cellules recouvertes sont détruites. L’élimination des lymphocytes B traite les cancers à cellules B et réduit le rôle que jouent les lymphocytes B dans plusieurs maladies auto-immunes.

Mécanisme d’action

• Cible : CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire non glycosylée présente sur les lymphocytes B normaux et malins, y compris plus de 95 % des lymphomes non hodgkiniens à cellules B. Elle est absente des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pro-B, des plasmocytes normaux et des autres tissus normaux. Elle n’est pas internalisée lorsque l’anticorps se lie, n’est pas libérée de la surface cellulaire et ne circule pas librement dans le plasma, de sorte qu’il n’existe pas d’antigène libre susceptible d’entrer en compétition pour l’anticorps.
• Destruction cellulaire : le domaine Fab se lie à CD20 et le domaine Fc recrute des fonctions effectrices immunitaires. Les mécanismes possibles sont la cytotoxicité dépendante du complément (par fixation de C1q) et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (par les récepteurs Fcγ des granulocytes, des macrophages et des cellules NK). Il a également été démontré que la liaison à CD20 induit l’apoptose.
• Polyarthrite rhumatoïde : on pense que les lymphocytes B contribuent à l’inflammation articulaire par le facteur rhumatoïde et d’autres auto-anticorps, la présentation d’antigènes, l’activation des lymphocytes T et les cytokines pro-inflammatoires.
• Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM) : toutes deux se caractérisent par la présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles circulants et par une activité accrue des lymphocytes B.
• Déplétion des lymphocytes B et récupération : le nombre de lymphocytes B périphériques passe sous la normale après la première dose. Après le traitement d’hémopathies malignes, la récupération commence dans les 6 mois et les taux reviennent généralement à la normale dans les 12 mois, bien que cela prenne plus de temps chez certains patients (médiane de 23 mois après le traitement d’induction). Dans la polyarthrite rhumatoïde, les lymphocytes B du sang sont déplétés immédiatement après deux perfusions de 1 000 mg administrées à 14 jours d’intervalle.
• Immunoglobulines : les plasmocytes n’expriment pas CD20 et ne sont pas ciblés directement, mais les taux d’immunoglobulines peuvent néanmoins diminuer ; dans une étude, environ 14 % des patients atteints de lymphome avaient des IgM ou des IgG inférieures à la normale. Les taux d’immunoglobulines sont donc mesurés avant le traitement.

Pharmacocinétique

• Absorption : administrée par voie intraveineuse, la dose entière atteint la circulation. Chez 203 patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) recevant 375 mg/m² par semaine pendant 4 doses, la concentration maximale moyenne après la quatrième perfusion était de 486 µg/ml (intervalle de 77,5 à 996,6). Avec 8 perfusions hebdomadaires chez 37 patients, la concentration maximale moyenne est passée de 243 µg/ml après la première perfusion à 550 µg/ml après la huitième. Le rituximab était encore détectable dans le sérum 3 à 6 mois après le dernier traitement, et le profil avec 6 perfusions plus 6 cycles de CHOP était similaire à celui du rituximab seul. Dans la polyarthrite rhumatoïde, deux doses de 500 mg ont donné des pics d’environ 157 et 183 µg/ml, et deux doses de 1 000 mg d’environ 318 et 381 µg/ml.
• Distribution : dans une analyse de population portant sur 298 patients atteints de LNH, le volume typique du compartiment central était de 2,7 l. Il variait avec la surface corporelle et avec le traitement concomitant par CHOP, mais l’effet était relativement faible. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le volume de distribution est d’environ 3,1 l.
• Métabolisme : en tant qu’anticorps, le rituximab devrait être dégradé par des protéases dans tout l’organisme.
• Élimination : dans le LNH, la clairance non spécifique typique était de 0,14 l/jour, avec une clairance spécifique supplémentaire de 0,59 l/jour, à laquelle contribuent probablement les lymphocytes B ou la masse tumorale. La demi-vie terminale médiane était de 22 jours (intervalle de 6,1 à 52 jours). Les patients ayant davantage de cellules CD19 positives ou des lésions tumorales plus volumineuses avaient une clairance spécifique plus élevée. Chez 21 patients atteints de LLC, la demi-vie terminale médiane était d’environ 32 jours (intervalle de 14 à 62 jours).
• Populations particulières : dans le LNH, l’âge, le sexe et l’indice de performance de l’OMS n’ont pas influencé la pharmacocinétique, et l’ajustement de la dose en fonction de ces facteurs ne devrait pas réduire sensiblement la variabilité. Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de GPA ou de PAM, recevant 375 mg/m² par semaine pendant 4 doses, l’exposition était similaire à celle des adultes.

Les indications ci-dessous sont celles du produit originateur MabThera. Les biosimilaires (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima et Ituxredi) ont chacun leur propre RCP, qui énumère les indications pour lesquelles ce produit est autorisé.

MabThera solution à diluer pour perfusion intraveineuse (flacons de 100 mg et de 500 mg)

• Lymphome folliculaire : adultes non préalablement traités, de stade III–IV, en association à une chimiothérapie ; traitement d’entretien chez les adultes répondant au traitement d’induction ; et monothérapie chez les adultes de stade III–IV qui sont chimiorésistants ou en deuxième rechute ou en rechute ultérieure après chimiothérapie.
• Lymphome diffus à grandes cellules B : adultes atteints d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B CD20 positif, en association à la chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone).
• Lymphome pédiatrique : patients âgés de 6 mois à moins de 18 ans atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) CD20 positif de stade avancé non préalablement traité, d’un lymphome de Burkitt (LB), d’une leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures, LAB) ou d’un lymphome de type Burkitt (LTB), en association à une chimiothérapie.
• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : adultes atteints de LLC non préalablement traitée, en rechute ou réfractaire, en association à une chimiothérapie. On ne dispose que de données limitées sur l’efficacité et la sécurité chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux, y compris MabThera, ou réfractaires à un traitement antérieur par MabThera plus chimiothérapie.
• Polyarthrite rhumatoïde : adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active sévère ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à d’autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD), y compris un ou plusieurs inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), en association au méthotrexate. Avec le méthotrexate, MabThera a démontré qu’il réduisait la vitesse de progression des lésions articulaires radiographiques et qu’il améliorait la fonction physique.
• Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM) : adultes atteints d’une maladie sévère et active, en association à des glucocorticoïdes ; et induction de la rémission chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans atteints d’une GPA ou d’une PAM sévère et active, en association à des glucocorticoïdes.
• Pemphigus vulgaire : adultes atteints d’un pemphigus vulgaire modéré à sévère.

MabThera 1 400 mg solution injectable pour voie sous-cutanée (adultes, lymphome non hodgkinien uniquement)

• Lymphome folliculaire de stade III–IV non préalablement traité, en association à une chimiothérapie.
• Traitement d’entretien chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire répondant au traitement d’induction.
• Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B CD20 positif, en association à la chimiothérapie CHOP.

MabThera 1 600 mg solution injectable pour voie sous-cutanée (adultes, LLC uniquement)

• LLC non préalablement traitée, en rechute ou réfractaire, en association à une chimiothérapie. La même mise en garde sur le caractère limité des données s’applique aux patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux.

• Hypersensibilité au rituximab, aux protéines murines ou à l’un des excipients. Pour les solutions sous-cutanées, cela inclut la hyaluronidase.
• Infections actives sévères.
• État d’immunodépression sévère.
• Insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la New York Heart Association) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée. Cela s’applique uniquement à l’utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde, la GPA, la PAM et le pemphigus vulgaire.

Chez l’adulte atteint de LNH et de LLC, les réactions les plus fréquentes sont les réactions liées à la perfusion (RLP), qui surviennent chez la plupart des patients lors de la première perfusion. Leur incidence diminue nettement avec les perfusions suivantes et est inférieure à 1 % après huit doses. Des infections, surtout bactériennes et virales, sont survenues chez environ 30–55 % des patients dans les essais portant sur le lymphome et chez 30–50 % dans les essais portant sur la LLC. Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par MabThera, dont un syndrome de relargage des cytokines avec hypotension et bronchospasme chez 10 %.

Les groupes ci-dessous concernent les adultes atteints de LNH et de LLC traités par MabThera seul, en traitement d’entretien ou avec une chimiothérapie, d’après les essais cliniques et l’expérience après commercialisation. Pour certaines réactions (par exemple bronchite, neutropénie fébrile, pneumonie et fatigue), le RCP ne compte que les événements sévères (grade 3 ou supérieur).

Très fréquents (≥1/10) : infections bactériennes, infections virales, bronchite ; neutropénie, leucopénie, neutropénie fébrile, thrombopénie ; réactions liées à la perfusion, angio-œdème ; nausées ; prurit, éruption cutanée, alopécie ; fièvre, frissons, asthénie, céphalées ; diminution du taux d’IgG.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, pneumonie, infection fébrile, zona, infection des voies respiratoires, infection fongique, infections d’origine inconnue, bronchite aiguë, sinusite, hépatite B (y compris réactivation) ; anémie, pancytopénie, granulocytopénie ; hypersensibilité ; hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème du visage, augmentation de la lactate déshydrogénase, hypocalcémie ; paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, étourdissements, anxiété ; trouble de la sécrétion lacrymale, conjonctivite ; acouphènes, douleur de l’oreille ; infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, trouble cardiaque ; hypertension, hypotension orthostatique, hypotension ; bronchospasme, maladie respiratoire, douleur thoracique, dyspnée, augmentation de la toux, rhinite ; vomissements, diarrhée, douleur abdominale, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge ; urticaire, hypersudation, sueurs nocturnes, trouble cutané ; hypertonie, myalgie, arthralgie, dorsalgie, cervicalgie, douleur ; douleur tumorale, bouffées de chaleur, malaise, syndrome de refroidissement, fatigue, tremblements, défaillance multiviscérale.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie ; dépression, nervosité ; dysgueusie ; insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie ; asthme, bronchiolite oblitérante, trouble pulmonaire, hypoxie ; distension abdominale ; douleur au site de perfusion.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : infection virale grave, pneumonie à Pneumocystis jirovecii ; anaphylaxie ; troubles cardiaques graves ; pneumopathie interstitielle.

Très rares (<1/10 000) : leucoencéphalopathie multifocale progressive ; élévation transitoire des IgM sériques ; syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines, maladie sérique ; neuropathie périphérique avec paralysie du nerf facial ; perte de vision sévère ; insuffisance cardiaque ; vascularite (principalement cutanée), y compris vascularite leucocytoclasique ; insuffisance respiratoire ; perforation gastro-intestinale ; réactions cutanées bulleuses sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ; insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée : méningo-encéphalite entérovirale ; neutropénie tardive ; thrombopénie sévère réversible liée à la perfusion ; neuropathie crânienne et perte d’autres sens ; perte d’audition ; infiltration pulmonaire.

Les réactions graves importantes sont les réactions liées à la perfusion (y compris le syndrome de relargage des cytokines et le syndrome de lyse tumorale), les infections graves et parfois fatales, la réactivation de l’hépatite B, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, les événements cardiovasculaires et les réactions cutanées sévères. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la GPA, la PAM et le pemphigus vulgaire, la plupart des événements liés à la perfusion dans les essais étaient d’intensité légère à modérée ; les symptômes les plus fréquents étaient céphalées, prurit, irritation de la gorge, bouffées de chaleur, éruption cutanée, urticaire, hypertension et fièvre. Une neutropénie tardive peut survenir dans ces indications. Le RCP donne le profil complet des effets indésirables pour chaque indication.

Les données sur les interactions possibles avec MabThera sont limitées.

• Chimiothérapie dans la LLC : MabThera n’a pas semblé modifier la pharmacocinétique de la fludarabine ni du cyclophosphamide, et ces médicaments n’ont pas modifié celle de MabThera.
• Méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde : le méthotrexate n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de MabThera.
• Autres anticorps monoclonaux : les patients ayant des anticorps humains anti-souris (HAMA) ou des anticorps anti-médicament (ADA) peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité lorsqu’on leur administre d’autres anticorps monoclonaux à visée diagnostique ou thérapeutique.
• DMARD biologiques après MabThera : chez 283 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu un DMARD biologique après MabThera, le taux d’infection cliniquement pertinente était de 6,01 pour 100 patients-années sous MabThera et de 4,97 pour 100 patients-années après le DMARD biologique. Les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d’une infection lorsque des agents biologiques ou des DMARD font suite à MabThera, et un traitement antirhumatismal autre que celui précisé dans l’indication n’est pas recommandé en association avec MabThera.
• Médicaments antihypertenseurs : comme la pression artérielle peut baisser pendant la perfusion, il convient d’envisager de suspendre les médicaments antihypertenseurs pendant les 12 heures précédant la perfusion.
• Vaccins vivants : non recommandés pendant le traitement par MabThera ni tant que les lymphocytes B sont déplétés (voir Précautions particulières).

MabThera doit être administré sous la surveillance étroite d’un professionnel de santé expérimenté, dans un environnement où des moyens de réanimation complets sont immédiatement disponibles. L’étiquette doit être vérifiée afin de s’assurer que la formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) et le dosage prescrits sont bien ceux qui sont administrés. Aucune réduction de dose de MabThera n’est recommandée. Lorsqu’il est associé à une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles de la chimiothérapie s’appliquent.

Prémédication et prophylaxie

• Toutes les indications : un antipyrétique et un antihistaminique (par exemple paracétamol et diphénhydramine) avant chaque administration.
• LNH et LLC chez l’adulte : envisager une prémédication par glucocorticoïdes si MabThera n’est pas administré avec une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.
• LNH pédiatrique : paracétamol et un antihistaminique H1 30 à 60 minutes avant la perfusion, avec de la prednisone selon le plan de traitement du RCP.
• LLC : hydratation adéquate et un hypo-uricémiant à partir de 48 heures avant le traitement, afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Chez les patients dont la numération lymphocytaire est supérieure à 25 × 10⁹/l, la prednisone ou la prednisolone 100 mg par voie intraveineuse peu avant la perfusion réduit la fréquence et la sévérité des réactions aiguës à la perfusion et du syndrome de relargage des cytokines.
• Polyarthrite rhumatoïde, GPA, PAM et pemphigus vulgaire : méthylprednisolone 100 mg par voie intraveineuse, terminée 30 minutes avant chaque perfusion, afin de réduire les réactions liées à la perfusion.
• GPA ou PAM de l’adulte : méthylprednisolone 1 000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 1 à 3 jours avant la première perfusion, puis prednisone orale 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, réduite aussi rapidement que le permet le besoin clinique) pendant et après la cure d’induction de 4 semaines.
• GPA ou PAM pédiatrique : méthylprednisolone 30 mg/kg/jour par voie intraveineuse (sans dépasser 1 g/jour) pendant trois jours consécutifs avant la première perfusion, avec jusqu’à trois doses quotidiennes supplémentaires si nécessaire, puis prednisone orale 1 mg/kg/jour (sans dépasser 60 mg/jour), réduite aussi rapidement que le permet le besoin clinique.
• La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii est recommandée chez les adultes et les enfants atteints de GPA ou de PAM et chez les adultes atteints de pemphigus vulgaire, pendant et après le traitement, conformément aux recommandations locales.
• Les médicaments destinés à traiter l’hypersensibilité (adrénaline, antihistaminiques, glucocorticoïdes) doivent être disponibles pour un usage immédiat.

Dose intraveineuse selon l’indication

Lymphome folliculaire

• Induction avec chimiothérapie (non préalablement traité, en rechute ou réfractaire) : 375 mg/m² de surface corporelle par cycle, jusqu’à 8 cycles, au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après le composant glucocorticoïde intraveineux de la chimiothérapie, s’il y en a un.
• Entretien, maladie non préalablement traitée répondant à l’induction : 375 mg/m² une fois tous les 2 mois, en commençant 2 mois après la dernière dose d’induction, jusqu’à la progression ou pendant un maximum de deux ans (12 perfusions).
• Entretien, maladie en rechute ou réfractaire répondant à l’induction : 375 mg/m² une fois tous les 3 mois, en commençant 3 mois après la dernière dose d’induction, jusqu’à la progression ou pendant un maximum de deux ans (8 perfusions).
• Monothérapie (chimiorésistant, ou deuxième rechute ou rechute ultérieure) : 375 mg/m² en perfusion une fois par semaine pendant quatre semaines. La même cure de quatre semaines peut être répétée chez les patients ayant répondu à une cure précédente de monothérapie.

Lymphome diffus à grandes cellules B (adultes)

• 375 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, pendant 8 cycles, après le composant glucocorticoïde intraveineux de CHOP. La sécurité et l’efficacité avec d’autres chimiothérapies n’ont pas été établies.

Lymphome pédiatrique (6 mois à moins de 18 ans)

• 375 mg/m² de surface corporelle en perfusion, avec la chimiothérapie Lymphome Malin B (LMB). Dans le plan de traitement du RCP, MabThera est administré en six perfusions : deux dans chacune des deux cures d’induction, à 48 heures d’intervalle, et une dans chacune des deux cures de consolidation. Aucune n’est administrée pendant la préphase ni pendant les cures d’entretien. La prednisone est administrée avant MabThera uniquement lors de la première cure d’induction. La dose ne change qu’en fonction de la surface corporelle.
• Il ne doit pas être utilisé chez les enfants de la naissance à 6 mois atteints d’un LDGCB CD20 positif.

Leucémie lymphoïde chronique

• Avec chimiothérapie, 375 mg/m² au jour 0 du premier cycle, puis 500 mg/m² au jour 1 de chaque cycle suivant, pendant 6 cycles au total. La chimiothérapie est administrée après la perfusion de MabThera.

Polyarthrite rhumatoïde

• Une cure comprend deux perfusions de 1 000 mg, la seconde deux semaines après la première, administrées avec du méthotrexate. La nécessité de cures supplémentaires est évaluée 24 semaines après la cure précédente : retraiter alors si l’activité de la maladie persiste, sinon différer jusqu’à sa reprise. Une réponse est généralement obtenue dans les 16 à 24 semaines suivant la première cure, et la poursuite du traitement doit être reconsidérée chez les patients qui n’en ont tiré aucun bénéfice à ce stade.

Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique

• Induction chez l’adulte : 375 mg/m² une fois par semaine pendant 4 semaines (quatre perfusions).
• Entretien chez l’adulte : commencer au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion d’induction, ou dans les 4 semaines suivant la rémission lorsque l’induction a fait appel à d’autres immunosuppresseurs standard. Administrer deux perfusions de 500 mg à deux semaines d’intervalle, puis 500 mg tous les 6 mois. Le traitement se poursuit pendant au moins 24 mois après la rémission, et jusqu’à 5 ans chez les patients à risque de rechute plus élevé.
• Induction pédiatrique (2 à moins de 18 ans) : 375 mg/m² une fois par semaine pendant 4 semaines. Il ne doit pas être utilisé avant l’âge de 2 ans, en raison du risque de réponse immunitaire inadéquate aux vaccinations de l’enfance.

Pemphigus vulgaire

• 1 000 mg en perfusion, suivis deux semaines plus tard d’une seconde perfusion de 1 000 mg, avec une cure décroissante de glucocorticoïdes.
• Entretien : 500 mg aux mois 12 et 18, puis tous les 6 mois si nécessaire selon l’évaluation clinique.
• Rechute : 1 000 mg, avec reprise ou augmentation de la dose de glucocorticoïdes selon le tableau clinique. Les perfusions ultérieures sont administrées au plus tôt 16 semaines après la précédente.

Vitesses de perfusion (intraveineuse)

• La solution préparée est administrée en perfusion intraveineuse par une ligne dédiée. Elle ne doit pas être administrée en injection intraveineuse rapide ni en bolus.
• Première perfusion (adultes, et enfants atteints de GPA ou de PAM) : commencer à 50 mg/h puis, après les 30 premières minutes, augmenter de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Perfusions ultérieures : commencer à 100 mg/h et augmenter de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
• Lymphome pédiatrique : la première perfusion commence à 0,5 mg/kg/h (maximum 50 mg/h) et augmente de 0,5 mg/kg/h toutes les 30 minutes en l’absence d’hypersensibilité ou de réaction liée à la perfusion, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Les perfusions ultérieures commencent à 1 mg/kg/h (maximum 50 mg/h) et augmentent de 1 mg/kg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
• Schéma plus rapide dans la polyarthrite rhumatoïde : si la première perfusion de 1 000 mg ou les suivantes selon le schéma standard n’ont pas provoqué de réaction grave liée à la perfusion, les perfusions ultérieures peuvent être passées à 250 mg/h pendant les 30 premières minutes, puis à 600 mg/h pendant les 90 minutes suivantes, à la même concentration (4 mg/ml dans 250 ml). Ce schéma ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris des arythmies, ni chez ceux ayant présenté auparavant des réactions graves à la perfusion d’un produit biologique quelconque ou du rituximab.
• Réactions pendant la perfusion : les réactions légères ou modérées répondent généralement à un ralentissement du débit, qui peut être réaugmenté lorsque les symptômes s’améliorent. En cas de réactions sévères, en particulier de dyspnée sévère, de bronchospasme ou d’hypoxie, interrompre immédiatement la perfusion. Dans le lymphome, rechercher un syndrome de lyse tumorale, par des examens biologiques et une radiographie thoracique à la recherche d’une infiltration pulmonaire. Ne pas reprendre avant que tous les symptômes aient complètement disparu et que les valeurs biologiques et la radiographie thoracique se soient normalisées, puis à une vitesse ne dépassant pas la moitié de la précédente. Si la même réaction sévère se reproduit, l’arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé.

Formulations sous-cutanées (MabThera 1 400 mg et 1 600 mg)

• Toujours commencer par voie intraveineuse : avant toute injection sous-cutanée, chaque patient doit avoir reçu une dose complète de la formulation intraveineuse. Le passage ne peut donc se faire qu’au deuxième cycle ou à un cycle ultérieur. Un patient qui n’a pas pu recevoir une dose intraveineuse complète continue la formulation intraveineuse jusqu’à ce qu’une dose complète ait été administrée.
• Dose fixe : 1 400 mg (dans 11,7 ml) pour le LNH uniquement, ou 1 600 mg (dans 13,4 ml) pour la LLC uniquement, quelle que soit la surface corporelle. Elles sont réservées à la voie sous-cutanée et ne doivent pas être administrées par voie intraveineuse.
• Lymphome folliculaire, induction avec chimiothérapie : le premier cycle utilise la formulation intraveineuse, 375 mg/m², et les cycles suivants utilisent l’injection sous-cutanée de 1 400 mg, jusqu’à 8 cycles au total, au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie après le composant glucocorticoïde. Le RCP décrit également les schémas d’entretien et du LDGCB.
• LLC : après le premier cycle avec la formulation intraveineuse, les cycles suivants utilisent l’injection de 1 600 mg avec la chimiothérapie. La même prophylaxie de la LLC s’applique : hydratation et hypo-uricémiant à partir de 48 heures avant le traitement, et prednisone ou prednisolone 100 mg par voie intraveineuse peu avant l’administration si la numération lymphocytaire est supérieure à 25 × 10⁹/l. Le calendrier des cycles figure dans le RCP.
• Prémédication : un antipyrétique et un antihistaminique avant chaque administration, et envisager des glucocorticoïdes si MabThera n’est pas associé à une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.
• Injection : selon le RCP de 1 400 mg, injecter en environ 5 minutes dans la paroi abdominale, jamais dans une peau rouge, ecchymotique, sensible ou dure, ni dans des grains de beauté ou des cicatrices. Il n’existe pas de données pour d’autres sites corporels. Fixer l’aiguille d’injection sur la seringue uniquement juste avant l’utilisation, afin d’éviter l’obstruction. Les autres médicaments sous-cutanés devraient de préférence être administrés à des endroits différents. Une injection interrompue peut être reprise au même endroit, ou un autre site peut être utilisé si nécessaire.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement de la dose.
• Enfants et adolescents : MabThera est utilisé dans le lymphome de 6 mois à moins de 18 ans et dans la GPA ou la PAM de 2 à moins de 18 ans, comme indiqué ci-dessus. La sécurité et l’efficacité dans ces tranches d’âge n’ont pas été établies dans les autres indications, et il n’existe que des données limitées avant l’âge de 3 ans. La sécurité et l’efficacité de la formulation sous-cutanée avant 18 ans n’ont pas été établies.

Réactions liées à la perfusion et syndrome de relargage des cytokines

• MabThera provoque des réactions liées à la perfusion, qui peuvent être associées à la libération de cytokines et d’autres médiateurs chimiques. Le syndrome de relargage des cytokines peut ressembler à une réaction d’hypersensibilité aiguë.
• Des réactions sévères liées à la perfusion d’issue fatale ont été rapportées après la formulation intraveineuse, débutant entre 30 minutes et 2 heures après le début de la première perfusion. Elles comportent des atteintes pulmonaires et parfois une lyse tumorale rapide, avec fièvre, frissons, rigidité, pression artérielle basse, urticaire et angio-œdème.
• Le syndrome de relargage des cytokines sévère se manifeste par une dyspnée sévère, souvent avec bronchospasme et hypoxie, ainsi que par de la fièvre, des frissons, une rigidité, de l’urticaire et un angio-œdème. Il peut comporter des éléments d’un syndrome de lyse tumorale (acide urique, potassium et phosphate élevés, calcium bas, insuffisance rénale aiguë, lactate déshydrogénase augmentée) et peut conduire à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Il apparaît généralement dans l’heure ou les deux heures suivant la première perfusion.
• Les patients présentant une insuffisance pulmonaire ou une infiltration tumorale pulmonaire courent un risque plus élevé d’évolution défavorable. Il en va de même des patients ayant une masse tumorale importante ou de nombreuses cellules malignes circulantes (25 × 10⁹/l ou plus), comme ceux atteints de LLC. Ils nécessitent une extrême prudence et une surveillance très étroite pendant la première perfusion, et une vitesse réduite de la première perfusion ou une administration fractionnée sur deux jours devrait être envisagée tant que la numération lymphocytaire reste supérieure à 25 × 10⁹/l.
• Chez les patients présentant un syndrome de relargage des cytokines sévère, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique intensif doit être instauré. Comme une amélioration précoce peut être suivie d’une aggravation, ils sont surveillés jusqu’à ce que le syndrome de lyse tumorale et l’infiltration pulmonaire aient disparu ou aient été écartés.
• Les réactions sont généralement réversibles lorsque la perfusion est interrompue et qu’un antipyrétique, un antihistaminique et parfois de l’oxygène, du sérum physiologique par voie intraveineuse, des bronchodilatateurs ou des glucocorticoïdes sont administrés.
• Les véritables réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) surviennent typiquement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion.
• Polyarthrite rhumatoïde, GPA, PAM et pemphigus vulgaire : des réactions sévères, parfois fatales, ont été rapportées après la commercialisation. La plupart des événements des essais étaient d’intensité légère à modérée. La proportion de patients présentant une réaction était plus élevée après la première perfusion qu’après la seconde, et diminuait lors des cures suivantes. Les patients atteints d’une cardiopathie ou ayant présenté des réactions cardiopulmonaires antérieures sont surveillés étroitement. Selon la sévérité, MabThera est interrompu temporairement ou définitivement ; dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à la moitié de la vitesse précédente une fois les symptômes complètement résolus. Il n’existe pas de données de sécurité dans l’insuffisance cardiaque modérée (classe III de la NYHA) ou dans la maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée.

Dépistage et réactivation de l’hépatite B

• Un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant le début du traitement. Il comprend au minimum le statut HBsAg et HBcAb, et peut être complété par d’autres marqueurs conformément aux recommandations locales.
• Une réactivation de l’hépatite B, y compris des cas fatals, a été rapportée chez des patients recevant MabThera, dont la plupart avaient également reçu une chimiothérapie cytotoxique. Dans une étude portant sur la LLC en rechute ou réfractaire, MabThera pourrait aussi avoir aggravé l’évolution d’une infection primaire par l’hépatite B.
• Les patients atteints d’une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients ayant une sérologie positive (HBsAg ou HBcAb) doivent consulter un spécialiste du foie avant le traitement et être surveillés et pris en charge conformément aux normes médicales locales afin de prévenir la réactivation.

Infections

• Les lymphocytes B jouent un rôle important dans les réponses immunitaires normales, si bien que le risque d’infection augmente. Des infections graves, y compris fatales, peuvent survenir.
• MabThera ne doit pas être administré aux patients présentant une infection active sévère (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ni aux patients sévèrement immunodéprimés (par exemple avec des taux très bas de CD4 ou de CD8).
• La prudence s’impose chez les patients ayant des infections récurrentes ou chroniques ou des affections telles que l’hypogammaglobulinémie. Les taux d’immunoglobulines doivent être mesurés avant le traitement, les signes d’infection doivent être évalués et traités sans délai, et le risque d’infection doit être réévalué avant chaque nouvelle cure.
• Des cas de méningo-encéphalite entérovirale, y compris fatals, ont été rapportés. Les tests sérologiques pouvant être faussement négatifs, d’autres outils diagnostiques devraient être envisagés en cas de suspicion d’une infection rare telle que le virus du Nil occidental ou la neuroborréliose.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive et carte de surveillance destinée au patient

• De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés dans la polyarthrite rhumatoïde, dans d’autres maladies auto-immunes (y compris le lupus érythémateux disséminé et la vascularite) et, après la commercialisation, dans le LNH et la LLC.
• Chaque patient traité pour une polyarthrite rhumatoïde, une GPA, une PAM ou un pemphigus vulgaire doit recevoir la carte de surveillance destinée au patient à chaque perfusion. Elle contient des informations de sécurité sur le risque accru d’infection, y compris la LEMP.
• Les patients sont surveillés régulièrement à la recherche de symptômes neurologiques nouveaux ou qui s’aggravent, y compris des changements cognitifs ou psychiatriques dont ils peuvent ne pas se rendre compte, et ils devraient informer leur conjoint ou leur aidant de leur traitement. En cas de suspicion de LEMP, l’administration doit être suspendue jusqu’à ce qu’elle ait été écartée. Si elle est confirmée, MabThera est arrêté définitivement.

Troubles cardiaques

• De l’angor, des arythmies cardiaques telles que le flutter et la fibrillation auriculaires, une insuffisance cardiaque et des infarctus du myocarde sont survenus. Les patients ayant des antécédents de cardiopathie, ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique, devraient être surveillés étroitement.

Réactions cutanées sévères

• Des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont certains fatals, ont été rapportés. En cas de suspicion d’un lien avec MabThera, le traitement doit être arrêté définitivement.

Numérations sanguines et neutropénie tardive

• LNH et LLC : MabThera seul n’est pas myélosuppresseur, mais la prudence est recommandée lorsque les neutrophiles sont inférieurs à 1,5 × 10⁹/l ou les plaquettes inférieures à 75 × 10⁹/l, car l’expérience est limitée. Des hémogrammes complets, comprenant les neutrophiles et les plaquettes, sont réalisés régulièrement pendant le traitement.
• Polyarthrite rhumatoïde, GPA, PAM et pemphigus vulgaire : les neutrophiles sont mesurés avant chaque cure, régulièrement jusqu’à 6 mois après la fin du traitement, et chaque fois que des signes ou symptômes d’infection apparaissent, en raison de la neutropénie tardive.

Vaccinations

• Les vaccins viraux vivants ne sont pas recommandés pendant le traitement par MabThera ni tant que les lymphocytes B sont déplétés, car leur sécurité n’a pas été étudiée.
• Les vaccins non vivants peuvent être administrés, mais les réponses peuvent être diminuées. Dans les études, les réponses à l’antigène de rappel du tétanos et à un nouvel antigène étaient plus faibles chez les patients atteints de lymphome traités par MabThera que chez les témoins non traités, et les réponses au vaccin antipneumococcique polyosidique et à un nouvel antigène étaient plus faibles chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera avec du méthotrexate.
• Dans la polyarthrite rhumatoïde, la GPA, la PAM et le pemphigus vulgaire, le statut vaccinal doit être revu et mis à jour si possible, les vaccinations étant terminées au moins 4 semaines avant la première dose de MabThera. Les vaccins non vivants nécessaires pendant le traitement doivent être terminés au moins 4 semaines avant la cure suivante.

Polyarthrite rhumatoïde : autres points

• MabThera n’est pas recommandé chez les patients n’ayant pas reçu de méthotrexate, car un rapport bénéfice-risque favorable n’a pas été établi.
• L’utilisation de traitements antirhumatismaux autres que ceux cités dans l’indication n’est pas recommandée en association avec MabThera. Les données sur l’utilisation séquentielle d’autres DMARD après MabThera sont limitées, et les patients sont surveillés à la recherche d’une infection.
• Les données disponibles ne suggèrent pas de risque accru de tumeur maligne au-delà de celui de la maladie auto-immune sous-jacente.

Traçabilité et biosimilaires

• MabThera et ses biosimilaires sont des médicaments biologiques. Le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : comme le rituximab reste longtemps dans l’organisme chez les patients dont les lymphocytes B sont déplétés, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 12 mois qui suivent.
• Grossesse : les IgG traversent le placenta. Une déplétion transitoire des lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez certains nourrissons nés de mères exposées à MabThera pendant la grossesse. Il ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.
• Allaitement : des données limitées suggèrent des concentrations très faibles dans le lait (dose relative pour le nourrisson inférieure à 0,4 %) et une croissance normale chez des nourrissons allaités suivis jusqu’à 2 ans. Comme les données sont limitées et que les résultats à long terme sont inconnus, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement et, idéalement, pendant les 6 mois qui suivent.
• Fertilité : les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets nocifs sur les organes reproducteurs.

Sodium et polysorbate 80

Les flacons intraveineux contiennent 2,3 mmol (52,6 mg) de sodium par flacon de 10 ml et 11,5 mmol (263,2 mg) par flacon de 50 ml, soit 2,6 % et 13,2 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte. Ils contiennent aussi 7,0 mg (flacon de 10 ml) et 35,0 mg (flacon de 50 ml) de polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

Aucune étude n’a été réalisée. L’activité pharmacologique et les réactions rapportées laissent penser que MabThera n’a aucune influence ou qu’une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver MabThera au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière, hors de la vue et de la portée des enfants. C’est un produit de la chaîne du froid : le transporter et le conserver réfrigéré jusqu’à sa préparation en vue de l’administration. Pour la conservation après dilution, ou une fois la solution sous-cutanée prélevée dans une seringue, voir Durée de conservation. Les flacons de 100 mg sont fournis en boîtes de 2 et les flacons de 500 mg en boîtes de 1 ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

• Flacons non ouverts : 3 ans (MabThera 100 mg et 500 mg pour perfusion, et 1 400 mg pour injection sous-cutanée). La solution de 1 600 mg a son propre RCP ; consulter sa rubrique 6.3.
• Solution diluée pour perfusion dans du chlorure de sodium à 0,9 % : stabilité physique et chimique démontrée pendant 30 jours à 2–8 °C plus 24 heures supplémentaires à une température allant jusqu’à 30 °C.
• Solution diluée pour perfusion dans du glucose à 5 % : stable pendant 24 heures à 2–8 °C plus 12 heures supplémentaires à température ambiante.
• Solution sous-cutanée une fois prélevée dans la seringue (RCP de 1 400 mg) : stable pendant 48 heures à 2–8 °C, puis 8 heures à 30 °C à la lumière diffuse du jour.
• D’un point de vue microbiologique, le produit préparé doit être utilisé immédiatement. À défaut, la préparation doit être réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées, et les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). MabThera et ses biosimilaires sont des perfusions et des injections administrées sous la surveillance étroite d’un professionnel de santé expérimenté, avec des moyens de réanimation complets à portée de main ; ils sont donc fournis à l’hôpital ou à la clinique qui les administre, en livraison sous chaîne du froid à 2–8 °C. Le dépistage de l’hépatite B doit être terminé avant le début du traitement. Chaque administration est enregistrée avec le nom commercial et le numéro de lot, et dans la polyarthrite rhumatoïde, la GPA, la PAM et le pemphigus vulgaire, la carte de surveillance est remise au patient à chaque perfusion.