Rytuksymab

Rytuksymab jest otrzymanym metodami inżynierii genetycznej chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, z ludzkimi regionami stałymi i mysimi regionami zmiennymi, wytwarzanym w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego. Wiąże się z CD20, antygenem na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B, a pokryte przeciwciałem komórki ulegają zniszczeniu. Usunięcie limfocytów B leczy nowotwory z komórek B i zmniejsza rolę, jaką limfocyty B odgrywają w kilku chorobach autoimmunologicznych.

Mechanizm działania

• Cel: CD20 jest transbłonową, nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na prawidłowych i nowotworowych limfocytach B, w tym w ponad 95% chłoniaków nieziarniczych z komórek B. Nie występuje na hematopoetycznych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, prawidłowych komórkach plazmatycznych ani w innych prawidłowych tkankach. Nie ulega internalizacji po związaniu przeciwciała, nie jest uwalniany z powierzchni komórki i nie krąży swobodnie w osoczu, dlatego nie ma wolnego antygenu, który konkurowałby o przeciwciało.
• Niszczenie komórek: domena Fab wiąże się z CD20, a domena Fc rekrutuje funkcje efektorowe układu odpornościowego. Możliwe mechanizmy to cytotoksyczność zależna od dopełniacza (przez wiązanie C1q) i cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (przez receptory Fcγ na granulocytach, makrofagach i komórkach NK). Wykazano również, że wiązanie z CD20 indukuje apoptozę.
• Reumatoidalne zapalenie stawów: uważa się, że limfocyty B przyczyniają się do zapalenia stawów poprzez czynnik reumatoidalny i inne autoprzeciwciała, prezentację antygenu, aktywację limfocytów T i cytokiny prozapalne.
• Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA): obie choroby charakteryzują się krążącymi przeciwciałami przeciwcytoplazmatycznymi neutrofilów i zwiększoną aktywnością limfocytów B.
• Deplecja limfocytów B i odbudowa: liczba obwodowych limfocytów B spada poniżej normy po pierwszej dawce. Po leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego odbudowa rozpoczyna się w ciągu 6 miesięcy, a liczby na ogół wracają do normy w ciągu 12 miesięcy, chociaż u niektórych pacjentów trwa to dłużej (mediana 23 miesięcy po leczeniu indukcyjnym). W reumatoidalnym zapaleniu stawów limfocyty B we krwi ulegają deplecji natychmiast po dwóch wlewach po 1000 mg podanych w odstępie 14 dni.
• Immunoglobuliny: komórki plazmatyczne nie mają CD20 i nie są bezpośrednim celem, ale stężenia immunoglobulin mogą mimo to się obniżyć; w jednym badaniu około 14% pacjentów z chłoniakiem miało IgM lub IgG poniżej zakresu prawidłowego. Dlatego stężenia immunoglobulin oznacza się przed leczeniem.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po podaniu dożylnym cała dawka dociera do krążenia. U 203 pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL), którym podawano 375 mg/m² raz w tygodniu przez 4 dawki, średnie stężenie maksymalne po czwartym wlewie wynosiło 486 µg/ml (zakres 77,5 do 996,6). Przy 8 cotygodniowych wlewach u 37 pacjentów średnie stężenie maksymalne wzrosło z 243 µg/ml po pierwszym wlewie do 550 µg/ml po ósmym. Rytuksymab był nadal wykrywalny w surowicy 3 do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu, a profil przy 6 wlewach plus 6 cyklach CHOP był podobny do profilu rytuksymabu stosowanego samodzielnie. W reumatoidalnym zapaleniu stawów dwie dawki po 500 mg dały stężenia maksymalne około 157 i 183 µg/ml, a dwie dawki po 1000 mg około 318 i 381 µg/ml.
• Dystrybucja: w analizie populacyjnej 298 pacjentów z NHL typowa objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,7 l. Zmieniała się wraz z powierzchnią ciała i jednoczesną terapią CHOP, ale wpływ był stosunkowo niewielki. W reumatoidalnym zapaleniu stawów objętość dystrybucji wynosi około 3,1 l.
• Metabolizm: oczekuje się, że rytuksymab jako przeciwciało jest rozkładany przez proteazy w całym organizmie.
• Eliminacja: w NHL typowy klirens niespecyficzny wynosił 0,14 l/dobę, z dodatkowym klirensem swoistym 0,59 l/dobę, do którego prawdopodobnie przyczyniają się limfocyty B lub masa guza. Mediana końcowego okresu półtrwania wynosiła 22 dni (zakres 6,1 do 52 dni). U pacjentów z większą liczbą komórek CD19-dodatnich lub większymi zmianami nowotworowymi klirens swoisty był wyższy. U 21 pacjentów z PBL mediana końcowego okresu półtrwania wynosiła około 32 dni (zakres 14 do 62 dni).
• Szczególne grupy pacjentów: w NHL wiek, płeć i stopień sprawności według WHO nie wpływały na farmakokinetykę, a dostosowanie dawki do tych czynników prawdopodobnie nie zmniejszyłoby w istotny sposób zmienności. U pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat z GPA lub MPA, którym podawano 375 mg/m² raz w tygodniu przez 4 dawki, ekspozycja była podobna jak u dorosłych.

Poniższe wskazania dotyczą leku oryginalnego MabThera. Leki biopodobne (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima i Ituxredi) mają każdy własną SmPC, która wymienia wskazania, do których dany produkt jest dopuszczony.

MabThera koncentrat do infuzji dożylnej (fiolki 100 mg i 500 mg)

• Chłoniak grudkowy: dorośli wcześniej nieleczeni w stadium III–IV, w skojarzeniu z chemioterapią; leczenie podtrzymujące u dorosłych odpowiadających na leczenie indukcyjne; oraz monoterapia u dorosłych w stadium III–IV, u których występuje oporność na chemioterapię lub którzy są w drugim lub kolejnym nawrocie po chemioterapii.
• Chłoniak rozlany z dużych komórek B: dorośli z CD20-dodatnim chłoniakiem nieziarniczym rozlanym z dużych komórek B, w skojarzeniu z chemioterapią CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
• Chłoniak u dzieci: pacjenci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z wcześniej nieleczonym zaawansowanym CD20-dodatnim chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem Burkitta (BL) lub białaczką Burkitta (dojrzałą ostrą białaczką z komórek B, BAL) albo chłoniakiem typu Burkitta (BLL), w skojarzeniu z chemioterapią.
• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): dorośli z wcześniej nieleczoną oraz nawrotową lub oporną na leczenie PBL, w skojarzeniu z chemioterapią. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym MabThera, lub opornych na wcześniejsze leczenie MabThera plus chemioterapia.
• Reumatoidalne zapalenie stawów: dorośli z ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których odpowiedź na inne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD), w tym jeden lub więcej inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF), była niewystarczająca lub którzy ich nie tolerowali, w skojarzeniu z metotreksatem. Wykazano, że w skojarzeniu z metotreksatem MabThera zmniejsza tempo progresji uszkodzenia stawów w badaniu rentgenowskim i poprawia sprawność fizyczną.
• Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA): dorośli z ciężką, czynną chorobą, w skojarzeniu z glikokortykosteroidami; oraz indukcja remisji u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do poniżej 18 lat z ciężką, czynną GPA lub MPA, w skojarzeniu z glikokortykosteroidami.
• Pęcherzyca zwykła: dorośli z umiarkowaną do ciężkiej pęcherzycą zwykłą.

MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych (dorośli, tylko chłoniak nieziarniczy)

• Wcześniej nieleczony chłoniak grudkowy w stadium III–IV, w skojarzeniu z chemioterapią.
• Leczenie podtrzymujące u pacjentów z chłoniakiem grudkowym odpowiadających na leczenie indukcyjne.
• CD20-dodatni chłoniak nieziarniczy rozlany z dużych komórek B, w skojarzeniu z chemioterapią CHOP.

MabThera 1600 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych (dorośli, tylko PBL)

• Wcześniej nieleczona oraz nawrotowa lub oporna na leczenie PBL, w skojarzeniu z chemioterapią. To samo ostrzeżenie dotyczące ograniczonych danych dotyczy pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi.

• Nadwrażliwość na rytuksymab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą. W przypadku roztworów podskórnych dotyczy to także hialuronidazy.
• Czynne, ciężkie zakażenia.
• Stan ciężkiego niedoboru odporności.
• Ciężka niewydolność serca (klasa IV wg New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca. Dotyczy to wyłącznie stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów, GPA, MPA i pęcherzycy zwykłej.

U dorosłych z NHL i PBL najczęstszymi reakcjami są reakcje związane z wlewem (IRR), które występują u większości pacjentów przy pierwszym wlewie. Ich częstość znacznie maleje przy kolejnych wlewach i po ośmiu dawkach wynosi mniej niż 1%. Zakażenia, głównie bakteryjne i wirusowe, występowały u około 30–55% pacjentów w badaniach dotyczących chłoniaka i u 30–50% w badaniach dotyczących PBL. Reakcje związane z wlewem wszelkiego rodzaju obserwowano u 77% pacjentów leczonych MabThera, w tym zespół uwalniania cytokin z niedociśnieniem i skurczem oskrzeli u 10%.

Poniższe grupy dotyczą dorosłych z NHL i PBL leczonych samą MabThera, jako leczenie podtrzymujące lub z chemioterapią, na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. W przypadku niektórych reakcji (na przykład zapalenia oskrzeli, gorączki neutropenicznej, zapalenia płuc i zmęczenia) w SmPC liczone są tylko zdarzenia ciężkie (stopnia 3 lub wyższego).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli; neutropenia, leukopenia, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość; reakcje związane z wlewem, obrzęk naczynioruchowy; nudności; świąd, wysypka, łysienie; gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; zmniejszone stężenie IgG.

Częste (≥1/100 do <1/10): sepsa, zapalenie płuc, zakażenie z gorączką, półpasiec, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, zakażenia o nieznanej przyczynie, ostre zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie wątroby typu B (w tym reaktywacja); niedokrwistość, pancytopenia, granulocytopenia; nadwrażliwość; hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej, hipokalcemia; parestezje, niedoczulica, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, lęk; zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek; szum w uszach, ból ucha; zawał mięśnia sercowego, arytmia, migotanie przedsionków, tachykardia, zaburzenie serca; nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie; skurcz oskrzeli, choroba układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, nasilony kaszel, nieżyt nosa; wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność, jadłowstręt, podrażnienie gardła; pokrzywka, pocenie się, poty nocne, zaburzenie skóry; wzmożone napięcie mięśniowe, ból mięśni, ból stawów, ból pleców, ból szyi, ból; ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębieniowy, zmęczenie, drżenie, niewydolność wielonarządowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia; depresja, nerwowość; zaburzenia smaku; niewydolność lewej komory, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, bradykardia; astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenie płuc, niedotlenienie; powiększenie brzucha; ból w miejscu wlewu.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): ciężkie zakażenie wirusowe, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii; anafilaksja; ciężkie zaburzenia serca; śródmiąższowa choroba płuc.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia; przemijające zwiększenie stężenia IgM w surowicy; zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, choroba posurowicza; neuropatia obwodowa z porażeniem nerwu twarzowego; ciężka utrata wzroku; niewydolność serca; zapalenie naczyń (głównie skóry), w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń; niewydolność oddechowa; perforacja przewodu pokarmowego; ciężkie pęcherzowe reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella); niewydolność nerek.

Częstość nieznana: enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu; późna neutropenia; przemijająca ciężka małopłytkowość związana z wlewem; neuropatia nerwów czaszkowych i utrata innych zmysłów; utrata słuchu; nacieki w płucach.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są reakcje związane z wlewem (w tym zespół uwalniania cytokin i zespół lizy guza), ciężkie i czasem śmiertelne zakażenia, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, zdarzenia sercowo-naczyniowe i ciężkie reakcje skórne. W reumatoidalnym zapaleniu stawów, GPA, MPA i pęcherzycy zwykłej większość zdarzeń związanych z wlewem w badaniach miała nasilenie łagodne do umiarkowanego; najczęstszymi objawami były ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, zaczerwienienie, wysypka, pokrzywka, nadciśnienie tętnicze i gorączka. W tych wskazaniach może wystąpić późna neutropenia. SmPC podaje pełny profil działań niepożądanych dla każdego wskazania.

Dane dotyczące możliwych interakcji z MabThera są ograniczone.

• Chemioterapia w PBL: MabThera nie zmieniała, jak się wydaje, farmakokinetyki fludarabiny ani cyklofosfamidu, a te leki nie zmieniały farmakokinetyki MabThera.
• Metotreksat w reumatoidalnym zapaleniu stawów: metotreksat nie miał wpływu na farmakokinetykę MabThera.
• Inne przeciwciała monoklonalne: u pacjentów z ludzkimi przeciwciałami przeciwmysimi (HAMA) lub przeciwciałami przeciwlekowymi (ADA) mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości po podaniu innych diagnostycznych lub leczniczych przeciwciał monoklonalnych.
• Biologiczne DMARD po MabThera: u 283 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy po MabThera otrzymali biologiczny DMARD, częstość klinicznie istotnych zakażeń wynosiła 6,01 na 100 pacjentolat podczas stosowania MabThera i 4,97 na 100 pacjentolat po biologicznym DMARD. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem zakażenia, gdy po MabThera stosuje się leki biologiczne lub DMARD, a leczenie przeciwreumatyczne inne niż określone we wskazaniu nie jest zalecane łącznie z MabThera.
• Leki przeciwnadciśnieniowe: ponieważ ciśnienie krwi może spaść podczas wlewu, należy rozważyć niepodawanie leków przeciwnadciśnieniowych na 12 godzin przed wlewem.
• Szczepionki żywe: niezalecane w trakcie leczenia MabThera ani w czasie deplecji limfocytów B (patrz Specjalne ostrzeżenia).

MabThera musi być podawana pod ścisłym nadzorem doświadczonego pracownika opieki zdrowotnej, w otoczeniu, w którym natychmiast dostępny jest pełny sprzęt do resuscytacji. Należy sprawdzić etykietę, aby upewnić się, że podawana jest przepisana postać (dożylna lub podskórna) i moc. Nie zaleca się zmniejszania dawek MabThera. W przypadku łączenia z chemioterapią obowiązują standardowe zmniejszenia dawek chemioterapii.

Premedykacja i profilaktyka

• Wszystkie wskazania: lek przeciwgorączkowy i lek przeciwhistaminowy (na przykład paracetamol i difenhydramina) przed każdym podaniem.
• NHL i PBL u dorosłych: rozważyć premedykację glikokortykosteroidami, jeśli MabThera nie jest podawana z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.
• NHL u dzieci: paracetamol i lek przeciwhistaminowy H1 na 30 do 60 minut przed wlewem, z prednizonem zgodnie z planem leczenia w SmPC.
• PBL: odpowiednie nawodnienie i lek zmniejszający stężenie kwasu moczowego od 48 godzin przed leczeniem, aby zmniejszyć ryzyko zespołu lizy guza. U pacjentów z liczbą limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l prednizon lub prednizolon 100 mg dożylnie krótko przed wlewem zmniejsza częstość i nasilenie ostrych reakcji na wlew oraz zespołu uwalniania cytokin.
• Reumatoidalne zapalenie stawów, GPA, MPA i pęcherzyca zwykła: metyloprednizolon 100 mg dożylnie, zakończony 30 minut przed każdym wlewem, aby zmniejszyć reakcje związane z wlewem.
• GPA lub MPA u dorosłych: metyloprednizolon 1000 mg na dobę dożylnie przez 1 do 3 dni przed pierwszym wlewem, następnie prednizon doustnie 1 mg/kg/dobę (nie więcej niż 80 mg/dobę, zmniejszany tak szybko, jak pozwala na to potrzeba kliniczna) w trakcie i po 4-tygodniowym cyklu indukcyjnym.
• GPA lub MPA u dzieci: metyloprednizolon 30 mg/kg/dobę dożylnie (nie więcej niż 1 g/dobę) przez trzy dawki dobowe przed pierwszym wlewem, w razie potrzeby z maksymalnie trzema dodatkowymi dawkami dobowymi, następnie prednizon doustnie 1 mg/kg/dobę (nie więcej niż 60 mg/dobę), zmniejszany tak szybko, jak pozwala na to potrzeba kliniczna.
• Profilaktyka zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii jest zalecana u dorosłych i dzieci z GPA lub MPA oraz u dorosłych z pęcherzycą zwykłą, w trakcie i po leczeniu, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
• Leki do leczenia nadwrażliwości (adrenalina, leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy) muszą być dostępne do natychmiastowego użycia.

Dawka dożylna w zależności od wskazania

Chłoniak grudkowy

• Indukcja z chemioterapią (wcześniej nieleczony lub nawrotowy albo oporny na leczenie): 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, do 8 cykli, w dniu 1 każdego cyklu chemioterapii, po dożylnym składniku glikokortykosteroidowym chemioterapii, jeśli taki jest.
• Leczenie podtrzymujące, choroba wcześniej nieleczona odpowiadająca na indukcję: 375 mg/m² raz na 2 miesiące, począwszy od 2 miesięcy po ostatniej dawce indukcyjnej, do progresji lub maksymalnie przez dwa lata (12 wlewów).
• Leczenie podtrzymujące, choroba nawrotowa lub oporna na leczenie odpowiadająca na indukcję: 375 mg/m² raz na 3 miesiące, począwszy od 3 miesięcy po ostatniej dawce indukcyjnej, do progresji lub maksymalnie przez dwa lata (8 wlewów).
• Monoterapia (oporność na chemioterapię lub drugi albo kolejny nawrót): 375 mg/m² we wlewie raz w tygodniu przez cztery tygodnie. Ten sam czterotygodniowy cykl można powtórzyć u pacjentów, którzy odpowiedzieli na poprzedni cykl monoterapii.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (dorośli)

• 375 mg/m² w dniu 1 każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po dożylnym składniku glikokortykosteroidowym schematu CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność z innymi schematami chemioterapii nie zostały ustalone.

Chłoniak u dzieci (od 6 miesięcy do poniżej 18 lat)

• 375 mg/m² powierzchni ciała we wlewie, z chemioterapią Lymphome Malin B (LMB). Zgodnie z planem leczenia w SmPC MabThera jest podawana w sześciu wlewach: dwa w każdym z dwóch cykli indukcyjnych, w odstępie 48 godzin, i jeden w każdym z dwóch cykli konsolidacyjnych. W fazie wstępnej ani w cyklach podtrzymujących nie podaje się żadnego. Prednizon jest podawany przed MabThera tylko w pierwszym cyklu indukcyjnym. Dawka zmienia się tylko wraz z powierzchnią ciała.
• Nie powinna być stosowana u dzieci od urodzenia do 6. miesiąca życia z CD20-dodatnim DLBCL.

Przewlekła białaczka limfocytowa

• Z chemioterapią 375 mg/m² w dniu 0 pierwszego cyklu, następnie 500 mg/m² w dniu 1 każdego kolejnego cyklu, łącznie przez 6 cykli. Chemioterapię podaje się po wlewie MabThera.

Reumatoidalne zapalenie stawów

• Jeden cykl to dwa wlewy po 1000 mg, drugi dwa tygodnie po pierwszym, podawane z metotreksatem. Potrzebę dalszych cykli ocenia się 24 tygodnie po poprzednim cyklu: wówczas powtórzyć leczenie, jeśli utrzymuje się aktywność choroby, w przeciwnym razie odroczyć do jej nawrotu. Odpowiedź osiąga się zwykle w ciągu 16 do 24 tygodni od pierwszego cyklu, a u pacjentów bez korzyści do tego czasu należy ponownie rozważyć kontynuację leczenia.

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń

• Indukcja u dorosłych: 375 mg/m² raz w tygodniu przez 4 tygodnie (cztery wlewy).
• Leczenie podtrzymujące u dorosłych: rozpocząć nie wcześniej niż 16 tygodni po ostatnim wlewie indukcyjnym lub w ciągu 4 tygodni po remisji, gdy w indukcji stosowano inne standardowe leki immunosupresyjne. Podać dwa wlewy po 500 mg w odstępie dwóch tygodni, następnie 500 mg co 6 miesięcy. Leczenie trwa co najmniej 24 miesiące po remisji, a do 5 lat u pacjentów z wyższym ryzykiem nawrotu.
• Indukcja u dzieci (od 2 do poniżej 18 lat): 375 mg/m² raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 2 lat z powodu możliwości niewystarczającej odpowiedzi immunologicznej na szczepienia dziecięce.

Pęcherzyca zwykła

• 1000 mg we wlewie, a dwa tygodnie później drugi wlew 1000 mg, ze stopniowo zmniejszanymi dawkami glikokortykosteroidów.
• Leczenie podtrzymujące: 500 mg w 12. i 18. miesiącu, następnie co 6 miesięcy w razie potrzeby na podstawie oceny klinicznej.
• Nawrót: 1000 mg, z wznowieniem lub zwiększeniem dawki glikokortykosteroidów zależnie od obrazu klinicznego. Kolejne wlewy podaje się nie wcześniej niż 16 tygodni po poprzednim.

Szybkości wlewu (dożylnego)

• Przygotowany roztwór podaje się we wlewie dożylnym przez oddzielny dostęp. Nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.
• Pierwszy wlew (dorośli oraz dzieci z GPA lub MPA): rozpocząć od 50 mg/h i po pierwszych 30 minutach zwiększać o 50 mg/h co 30 minut do maksimum 400 mg/h. Kolejne wlewy: rozpocząć od 100 mg/h i zwiększać o 100 mg/h co 30 minut do maksimum 400 mg/h.
• Chłoniak u dzieci: pierwszy wlew rozpoczyna się od 0,5 mg/kg/h (maksymalnie 50 mg/h) i zwiększa się o 0,5 mg/kg/h co 30 minut, jeśli nie ma nadwrażliwości ani reakcji związanej z wlewem, do maksimum 400 mg/h. Kolejne wlewy rozpoczynają się od 1 mg/kg/h (maksymalnie 50 mg/h) i zwiększają się o 1 mg/kg/h co 30 minut do maksimum 400 mg/h.
• Szybszy schemat w reumatoidalnym zapaleniu stawów: jeśli pierwszy lub kolejne wlewy 1000 mg według schematu standardowego nie wywołały ciężkiej reakcji związanej z wlewem, kolejne wlewy mogą być prowadzone z szybkością 250 mg/h przez pierwsze 30 minut, a następnie 600 mg/h przez kolejne 90 minut, przy tym samym stężeniu (4 mg/ml w 250 ml). Nie wolno go stosować u pacjentów z klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego, w tym z zaburzeniami rytmu, ani z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami na wlew jakiegokolwiek leku biologicznego lub rytuksymabu.
• Reakcje w trakcie wlewu: łagodne lub umiarkowane reakcje zwykle ustępują po zwolnieniu szybkości, którą można ponownie zwiększyć, gdy objawy się poprawią. W przypadku ciężkich reakcji, zwłaszcza ciężkiej duszności, skurczu oskrzeli lub niedotlenienia, wlew należy natychmiast przerwać. W chłoniaku należy sprawdzić, czy nie występuje zespół lizy guza, wykonując badania laboratoryjne i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w celu wykrycia nacieków w płucach. Nie wznawiać, dopóki wszystkie objawy nie ustąpią całkowicie, a wartości laboratoryjne i zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej nie wrócą do normy, a następnie z szybkością nie większą niż połowa poprzedniej. Jeśli ta sama ciężka reakcja powtórzy się, należy poważnie rozważyć zaprzestanie leczenia.

Postacie podskórne (MabThera 1400 mg i 1600 mg)

• Zawsze rozpoczynać dożylnie: przed każdym wstrzyknięciem podskórnym każdy pacjent musi otrzymać jedną pełną dawkę postaci dożylnej. Zmiana może więc nastąpić dopiero w drugim lub kolejnym cyklu. Pacjent, który nie mógł otrzymać pełnej dawki dożylnej, kontynuuje postać dożylną do czasu jej podania.
• Stała dawka: 1400 mg (w 11,7 ml) tylko w NHL lub 1600 mg (w 13,4 ml) tylko w PBL, niezależnie od powierzchni ciała. Są przeznaczone wyłącznie do stosowania podskórnego i nie wolno ich podawać dożylnie.
• Chłoniak grudkowy, indukcja z chemioterapią: pierwszy cykl wykorzystuje postać dożylną, 375 mg/m², a kolejne cykle wstrzyknięcie podskórne 1400 mg, łącznie do 8 cykli, w dniu 1 każdego cyklu chemioterapii po składniku glikokortykosteroidowym. SmPC opisuje również schematy leczenia podtrzymującego i DLBCL.
• PBL: po pierwszym cyklu z postacią dożylną kolejne cykle wykorzystują wstrzyknięcie 1600 mg z chemioterapią. Obowiązuje ta sama profilaktyka w PBL: nawodnienie i lek zmniejszający stężenie kwasu moczowego od 48 godzin przed leczeniem oraz prednizon lub prednizolon 100 mg dożylnie krótko przed podaniem, jeśli liczba limfocytów przekracza 25 × 10⁹/l. Harmonogram cykli znajduje się w SmPC.
• Premedykacja: lek przeciwgorączkowy i lek przeciwhistaminowy przed każdym podaniem oraz rozważyć glikokortykosteroidy, jeśli MabThera nie jest łączona z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.
• Wstrzyknięcie: zgodnie z SmPC dla 1400 mg wstrzykiwać przez około 5 minut w powłoki brzuszne, nigdy w skórę zaczerwienioną, z wylewami krwawymi, tkliwą lub stwardniałą ani w znamiona czy blizny. Brak danych dotyczących innych miejsc ciała. Igłę do wstrzyknięć należy zakładać na strzykawkę dopiero bezpośrednio przed użyciem, aby uniknąć zatkania. Inne leki podawane podskórnie powinny być podawane w miarę możliwości w innych miejscach. Przerwane wstrzyknięcie można wznowić w tym samym miejscu lub, w razie potrzeby, użyć innego miejsca.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Dzieci i młodzież: MabThera jest stosowana w chłoniaku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat oraz w GPA lub MPA od 2 do poniżej 18 lat, jak opisano powyżej. Bezpieczeństwo i skuteczność w tych grupach wiekowych nie zostały ustalone w innych wskazaniach, a poniżej 3 lat dostępne są tylko ograniczone dane. Bezpieczeństwo i skuteczność postaci podskórnej u osób poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Reakcje związane z wlewem i zespół uwalniania cytokin

• MabThera powoduje reakcje związane z wlewem, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może wyglądać tak samo jak ostra reakcja nadwrażliwości.
• Po postaci dożylnej zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem zakończone zgonem, rozpoczynające się między 30 minutami a 2 godzinami od rozpoczęcia pierwszego wlewu. Dotyczą one płuc, a czasem szybkiej lizy guza, z gorączką, dreszczami, sztywnością, niskim ciśnieniem krwi, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym.
• Ciężki zespół uwalniania cytokin objawia się ciężką dusznością, często ze skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, a także gorączką, dreszczami, sztywnością, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Może obejmować cechy zespołu lizy guza (wysokie stężenie kwasu moczowego, potasu i fosforanów, niskie stężenie wapnia, ostra niewydolność nerek, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej) i może prowadzić do ostrej niewydolności oddechowej i zgonu. Zwykle pojawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin od pierwszego wlewu.
• Pacjenci z niewydolnością płuc lub naciekiem nowotworowym w płucach są narażeni na większe ryzyko niekorzystnego przebiegu. Dotyczy to także pacjentów z dużą masą guza lub dużą liczbą krążących komórek nowotworowych (25 × 10⁹/l lub więcej), takich jak pacjenci z PBL. Wymagają oni skrajnej ostrożności i bardzo ścisłego monitorowania podczas pierwszego wlewu, a należy rozważyć zmniejszoną szybkość pierwszego wlewu lub podział dawki na dwa dni, dopóki liczba limfocytów pozostaje powyżej 25 × 10⁹/l.
• U pacjentów z ciężkim zespołem uwalniania cytokin wlew należy natychmiast przerwać i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po wczesnej poprawie może nastąpić pogorszenie, są oni obserwowani do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu lizy guza i nacieku płucnego.
• Reakcje są zwykle odwracalne, gdy wlew zostanie wstrzymany i podane zostaną lek przeciwgorączkowy, lek przeciwhistaminowy, a czasem tlen, dożylny roztwór soli fizjologicznej, leki rozszerzające oskrzela lub glikokortykosteroidy.
• Prawdziwe reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne) występują zazwyczaj w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewu.
• Reumatoidalne zapalenie stawów, GPA, MPA i pęcherzyca zwykła: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje. Większość zdarzeń w badaniach miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odsetek pacjentów z reakcją był wyższy po pierwszym wlewie niż po drugim i zmniejszał się w kolejnych cyklach. Pacjenci z chorobą serca lub wcześniejszymi reakcjami sercowo-płucnymi są ściśle obserwowani. W zależności od nasilenia MabThera jest przerywana czasowo lub trwale; w większości przypadków wlew można wznowić z połową poprzedniej szybkości, gdy objawy całkowicie ustąpią. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa w umiarkowanej niewydolności serca (klasa III wg NYHA) lub ciężkiej, niekontrolowanej chorobie sercowo-naczyniowej.

Badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu B i reaktywacja

• Badanie przesiewowe w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) musi być wykonane u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Obejmuje ono co najmniej status HBsAg i HBcAb i może być uzupełnione innymi markerami zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
• U pacjentów otrzymujących MabThera zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B, w tym przypadki śmiertelne; większość z nich otrzymywała także cytotoksyczną chemioterapię. W jednym badaniu w nawrotowej lub opornej na leczenie PBL MabThera mogła także pogorszyć przebieg pierwotnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
• Pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B nie wolno leczyć MabThera. Pacjenci z dodatnim wynikiem badań serologicznych (HBsAg lub HBcAb) powinni przed leczeniem skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby oraz być monitorowani i leczeni zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji.

Zakażenia

• Limfocyty B odgrywają ważną rolę w prawidłowych odpowiedziach immunologicznych, więc ryzyko zakażeń rośnie. Mogą wystąpić ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem.
• MabThera nie wolno podawać pacjentom z czynnym, ciężkim zakażeniem (na przykład gruźlicą, sepsą lub zakażeniami oportunistycznymi) ani z ciężkim niedoborem odporności (na przykład z bardzo niskimi wartościami CD4 lub CD8).
• Zachowanie ostrożności jest konieczne u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami albo z takimi stanami jak hipogammaglobulinemia. Stężenia immunoglobulin należy oznaczyć przed leczeniem, objawy zakażenia należy oceniać i niezwłocznie leczyć, a ryzyko zakażenia ponownie oceniać przed każdym nowym cyklem.
• Zgłaszano enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Ponieważ testy serologiczne mogą dawać wyniki fałszywie ujemne, w przypadku podejrzenia rzadkiego zakażenia, takiego jak wirus Zachodniego Nilu lub neuroborelioza, należy rozważyć inne narzędzia diagnostyczne.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia i karta ostrzeżeń dla pacjenta

• Bardzo rzadkie przypadki śmiertelnej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) zgłaszano w reumatoidalnym zapaleniu stawów, innych chorobach autoimmunologicznych (w tym toczniu rumieniowatym układowym i zapaleniu naczyń) oraz, po wprowadzeniu do obrotu, w NHL i PBL.
• Każdy pacjent leczony z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, GPA, MPA lub pęcherzycy zwykłej musi otrzymywać kartę ostrzeżeń dla pacjenta przy każdym wlewie. Zawiera ona informacje dotyczące bezpieczeństwa na temat zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym PML.
• Pacjenci są regularnie monitorowani pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, w tym zmian poznawczych lub psychiatrycznych, których mogą nie zauważać, i powinni poinformować partnera lub opiekuna o swoim leczeniu. W przypadku podejrzenia PML dawkowanie musi zostać wstrzymane do czasu jej wykluczenia. Jeśli zostanie potwierdzona, MabThera zostaje odstawiona na stałe.

Zaburzenia serca

• Wystąpiły dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, takie jak trzepotanie i migotanie przedsionków, niewydolność serca i zawał mięśnia sercowego. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub otrzymujących kardiotoksyczną chemioterapię należy ściśle monitorować.

Ciężkie reakcje skórne

• Zgłaszano toksyczną martwicę naskórka (zespół Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, w niektórych przypadkach śmiertelne. Jeśli podejrzewa się związek z MabThera, leczenie należy przerwać na stałe.

Morfologia krwi i późna neutropenia

• NHL i PBL: sama MabThera nie działa mielosupresyjnie, ale zaleca się ostrożność, gdy liczba neutrofili jest mniejsza niż 1,5 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi mniejsza niż 75 × 10⁹/l, ponieważ doświadczenie jest ograniczone. W trakcie leczenia regularnie wykonuje się pełną morfologię krwi, w tym neutrofile i płytki krwi.
• Reumatoidalne zapalenie stawów, GPA, MPA i pęcherzyca zwykła: neutrofile oznacza się przed każdym cyklem, regularnie przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz za każdym razem, gdy pojawią się objawy zakażenia, z powodu późnej neutropenii.

Szczepienia

• Żywe szczepionki wirusowe nie są zalecane w trakcie leczenia MabThera ani w czasie deplecji limfocytów B, ponieważ ich bezpieczeństwo nie było badane.
• Szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów można podawać, ale odpowiedzi mogą być osłabione. W badaniach odpowiedzi na antygen przypominający tężca i na nowy antygen były niższe u pacjentów z chłoniakiem leczonych MabThera niż u nieleczonych grup kontrolnych, a odpowiedzi na szczepionkę polisacharydową przeciwko pneumokokom i na nowy antygen były niższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych MabThera z metotreksatem.
• W reumatoidalnym zapaleniu stawów, GPA, MPA i pęcherzycy zwykłej należy przejrzeć status szczepień i w miarę możliwości uzupełnić go, kończąc szczepienia co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką MabThera. Szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów potrzebne w trakcie leczenia należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed kolejnym cyklem.

Reumatoidalne zapalenie stawów: dodatkowe uwagi

• MabThera nie jest zalecana u pacjentów, którzy nie otrzymywali metotreksatu, ponieważ nie ustalono korzystnego stosunku korzyści do ryzyka.
• Stosowanie innych terapii przeciwreumatycznych niż wymienione we wskazaniu nie jest zalecane łącznie z MabThera. Dane dotyczące sekwencyjnego stosowania innych DMARD po MabThera są ograniczone, a pacjenci są obserwowani pod kątem zakażeń.
• Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego ponad ryzyko związane z chorobą autoimmunologiczną leżącą u podłoża.

Identyfikowalność i leki biopodobne

• MabThera i jej leki biopodobne są lekami biologicznymi. Nazwa handlowa i numer serii podanego produktu muszą być wyraźnie odnotowane.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ rytuksymab długo pozostaje w organizmie pacjentów z deplecją limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: IgG przenika przez łożysko. U niektórych noworodków matek narażonych na MabThera w ciąży zgłaszano przemijającą deplecję limfocytów B i limfocytopenię. Nie należy jej podawać kobietom w ciąży, chyba że możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
• Karmienie piersią: ograniczone dane wskazują na bardzo niskie stężenia w mleku (względna dawka dla niemowlęcia poniżej 0,4%) i prawidłowy wzrost niemowląt karmionych piersią, obserwowanych do 2 lat. Ponieważ dane są ograniczone, a wyniki długoterminowe nieznane, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie leczenia i, idealnie, przez 6 miesięcy po nim.
• Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze.

Sód i polisorbat 80

Fiolki dożylne zawierają 2,3 mmol (52,6 mg) sodu w fiolce 10 ml i 11,5 mmol (263,2 mg) w fiolce 50 ml, co odpowiada 2,6% i 13,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla dorosłego. Zawierają także 7,0 mg (fiolka 10 ml) i 35,0 mg (fiolka 50 ml) polisorbatu 80, który może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań. Aktywność farmakologiczna i zgłoszone reakcje wskazują, że MabThera nie ma wpływu lub ma pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

MabThera przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Jest to produkt łańcucha chłodniczego: transportować i przechowywać w stanie schłodzonym do czasu przygotowania do podania. W sprawie przechowywania po rozcieńczeniu lub po pobraniu roztworu podskórnego do strzykawki patrz Okres ważności. Fiolki 100 mg dostarczane są w opakowaniach po 2, a fiolki 500 mg w opakowaniach po 1; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Fiolki nieotwarte: 3 lata (MabThera 100 mg i 500 mg do infuzji oraz 1400 mg do wstrzykiwań podskórnych). Roztwór 1600 mg ma własną SmPC; patrz jej punkt 6.3.
• Rozcieńczony roztwór do infuzji w 0,9% roztworze chlorku sodu: stabilny fizycznie i chemicznie przez 30 dni w temperaturze 2–8 °C plus dodatkowe 24 godziny w temperaturze do 30 °C.
• Rozcieńczony roztwór do infuzji w 5% roztworze glukozy: stabilny przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C plus dodatkowe 12 godzin w temperaturze pokojowej.
• Roztwór podskórny po pobraniu do strzykawki (SmPC dla 1400 mg): stabilny przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C, a następnie 8 godzin w temperaturze 30 °C w świetle rozproszonym dziennym.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, przygotowanie musi odbywać się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (Aneks II B). MabThera i jej leki biopodobne to wlewy i wstrzyknięcia podawane pod ścisłym nadzorem doświadczonego pracownika opieki zdrowotnej, przy dostępnym pełnym sprzęcie do resuscytacji, dlatego są dostarczane do szpitala lub kliniki, które je podają, w dostawie w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Badanie przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu B musi zostać zakończone przed rozpoczęciem leczenia. Każde podanie jest odnotowywane z nazwą handlową i numerem serii, a w reumatoidalnym zapaleniu stawów, GPA, MPA i pęcherzycy zwykłej pacjent otrzymuje kartę ostrzeżeń przy każdym wlewie.