Rituximab

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano, ottenuto per ingegneria genetica, di classe IgG1, con regioni costanti umane e regioni variabili murine, prodotto in coltura di cellule ovariche di criceto cinese. Si lega a CD20, un antigene presente sui linfociti pre-B e B maturi, e le cellule rivestite vengono distrutte. La rimozione dei linfociti B tratta i tumori a cellule B e riduce il ruolo che i linfociti B svolgono in diverse malattie autoimmuni.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: CD20 è una fosfoproteina transmembrana non glicosilata presente sui linfociti B normali e maligni, compreso oltre il 95% dei linfomi non-Hodgkin a cellule B. È assente dalle cellule staminali ematopoietiche, dalle cellule pro-B, dalle plasmacellule normali e da altri tessuti normali. Non viene internalizzato quando l’anticorpo si lega, non viene rilasciato dalla superficie cellulare e non circola libero nel plasma, quindi non esiste antigene libero che competa per l’anticorpo.
• Distruzione cellulare: il dominio Fab si lega a CD20 e il dominio Fc recluta funzioni effettrici immunitarie. I meccanismi possibili sono la citotossicità complemento-dipendente (attraverso il legame di C1q) e la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (attraverso i recettori Fcγ su granulociti, macrofagi e cellule NK). È stato inoltre dimostrato che il legame a CD20 induce apoptosi.
• Artrite reumatoide: si ritiene che i linfociti B contribuiscano all’infiammazione articolare attraverso il fattore reumatoide e altri autoanticorpi, la presentazione dell’antigene, l’attivazione dei linfociti T e le citochine pro-infiammatorie.
• Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA): entrambe sono caratterizzate da anticorpi anticitoplasma dei neutrofili circolanti e da una maggiore attività dei linfociti B.
• Deplezione dei linfociti B e recupero: la conta dei linfociti B periferici scende sotto la norma dopo la prima dose. Dopo il trattamento delle neoplasie ematologiche il recupero inizia entro 6 mesi e le conte tornano generalmente alla norma entro 12 mesi, anche se in alcuni pazienti richiede più tempo (una mediana di 23 mesi dopo la terapia di induzione). Nell’artrite reumatoide i linfociti B nel sangue sono depleti immediatamente dopo due infusioni da 1.000 mg somministrate a distanza di 14 giorni.
• Immunoglobuline: le plasmacellule non esprimono CD20 e non sono bersagliate direttamente, ma i livelli di immunoglobuline possono comunque diminuire; in uno studio circa il 14% dei pazienti con linfoma aveva IgM o IgG al di sotto dell’intervallo normale. I livelli di immunoglobuline vengono pertanto misurati prima del trattamento.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato per via endovenosa, l’intera dose raggiunge la circolazione. In 203 pazienti con linfoma non-Hodgkin (LNH) che hanno ricevuto 375 mg/m² a settimana per 4 dosi, la concentrazione di picco media dopo la quarta infusione è stata di 486 µg/ml (intervallo da 77,5 a 996,6). Con 8 infusioni settimanali in 37 pazienti, il picco medio è salito da 243 µg/ml dopo la prima infusione a 550 µg/ml dopo l’ottava. Rituximab era ancora rilevabile nel siero da 3 a 6 mesi dopo l’ultimo trattamento, e il profilo con 6 infusioni più 6 cicli di CHOP era simile a quello di rituximab da solo. Nell’artrite reumatoide due dosi da 500 mg hanno dato picchi di circa 157 e 183 µg/ml, e due dosi da 1.000 mg di circa 318 e 381 µg/ml.
• Distribuzione: in un’analisi di popolazione su 298 pazienti con LNH, il volume tipico del compartimento centrale era di 2,7 l. Variava con la superficie corporea e con la terapia concomitante con CHOP, ma l’effetto era relativamente piccolo. Nell’artrite reumatoide il volume di distribuzione è di circa 3,1 l.
• Metabolismo: in quanto anticorpo, rituximab dovrebbe essere degradato dalle proteasi in tutto l’organismo.
• Eliminazione: nel LNH la clearance non specifica tipica era di 0,14 l/giorno, con una clearance specifica aggiuntiva di 0,59 l/giorno a cui contribuiscono probabilmente i linfociti B o il carico tumorale. L’emivita terminale mediana era di 22 giorni (intervallo da 6,1 a 52 giorni). I pazienti con più cellule CD19 positive o lesioni tumorali più grandi avevano una clearance specifica più elevata. In 21 pazienti con LLC l’emivita terminale mediana era di circa 32 giorni (intervallo da 14 a 62 giorni).
• Popolazioni speciali: nel LNH età, sesso e performance status dell’OMS non hanno influenzato la farmacocinetica, e non è previsto che l’aggiustamento della dose in base a questi fattori riduca in modo significativo la variabilità. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con GPA o MPA, che hanno ricevuto 375 mg/m² a settimana per 4 dosi, l’esposizione era simile a quella degli adulti.

Le indicazioni riportate di seguito sono quelle del prodotto originator MabThera. I biosimilari (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima e Ituxredi) hanno ciascuno il proprio RCP, che elenca le indicazioni per cui quel prodotto è autorizzato.

MabThera concentrato per infusione endovenosa (flaconcini da 100 mg e 500 mg)

• Linfoma follicolare: adulti non precedentemente trattati con malattia in stadio III–IV, in associazione a chemioterapia; terapia di mantenimento negli adulti che rispondono alla terapia di induzione; e monoterapia negli adulti con malattia in stadio III–IV che sono chemioresistenti o alla seconda recidiva o a una recidiva successiva dopo chemioterapia.
• Linfoma diffuso a grandi cellule B: adulti con linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B CD20 positivo, in associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).
• Linfoma pediatrico: pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo in stadio avanzato non precedentemente trattato, linfoma di Burkitt (BL) o leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature, BAL) o linfoma simil-Burkitt (BLL), in associazione a chemioterapia.
• Leucemia linfatica cronica (LLC): adulti con LLC non precedentemente trattata e recidivante o refrattaria, in associazione a chemioterapia. Sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e la sicurezza nei pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, compreso MabThera, o refrattari a un precedente trattamento con MabThera più chemioterapia.
• Artrite reumatoide: adulti con artrite reumatoide attiva grave che hanno avuto una risposta inadeguata o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), compresi uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF), in associazione a metotrexato. Con metotrexato, MabThera ha dimostrato di ridurre la velocità di progressione del danno articolare alla radiografia e di migliorare la funzione fisica.
• Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA): adulti con malattia grave e attiva, in associazione a glucocorticoidi; e induzione della remissione nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 18 anni con GPA o MPA grave e attiva, in associazione a glucocorticoidi.
• Pemfigo volgare: adulti con pemfigo volgare da moderato a grave.

MabThera 1.400 mg soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (adulti, solo linfoma non-Hodgkin)

• Linfoma follicolare in stadio III–IV non precedentemente trattato, in associazione a chemioterapia.
• Terapia di mantenimento nei pazienti con linfoma follicolare che rispondono alla terapia di induzione.
• Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B CD20 positivo, in associazione a chemioterapia CHOP.

MabThera 1.600 mg soluzione iniettabile per uso sottocutaneo (adulti, solo LLC)

• LLC non precedentemente trattata e recidivante o refrattaria, in associazione a chemioterapia. Si applica la stessa avvertenza sulla limitatezza dei dati ai pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali.

• Ipersensibilità a rituximab, alle proteine murine o a uno qualsiasi degli eccipienti. Per le soluzioni sottocutanee ciò include la ialuronidasi.
• Infezioni attive e gravi.
• Stato di grave immunocompromissione.
• Insufficienza cardiaca grave (classe IV della New York Heart Association) o malattia cardiaca grave non controllata. Ciò vale solo per l’uso nell’artrite reumatoide, nella GPA, nella MPA e nel pemfigo volgare.

Negli adulti con LNH e LLC le reazioni più frequenti sono le reazioni correlate all’infusione (IRR), che si verificano nella maggior parte dei pazienti con la prima infusione. La loro incidenza diminuisce sostanzialmente con le infusioni successive ed è inferiore all’1% dopo otto dosi. Le infezioni, per lo più batteriche e virali, si sono verificate in circa il 30–55% dei pazienti negli studi sul linfoma e nel 30–50% negli studi sulla LLC. Reazioni correlate all’infusione di ogni tipo sono state osservate nel 77% dei pazienti trattati con MabThera, compresa la sindrome da rilascio di citochine con ipotensione e broncospasmo nel 10%.

I gruppi riportati di seguito riguardano adulti con LNH e LLC trattati con MabThera da solo, come mantenimento o con chemioterapia, da studi clinici e dopo la commercializzazione. Per alcune reazioni (per esempio bronchite, neutropenia febbrile, polmonite e affaticamento) l’RCP conta solo gli eventi gravi (grado 3 o superiore).

Molto comuni (≥1/10): infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite; neutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia; reazioni correlate all’infusione, angioedema; nausea; prurito, eruzione cutanea, alopecia; febbre, brividi, astenia, cefalea; riduzione dei livelli di IgG.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, polmonite, infezione febbrile, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie, infezione fungina, infezioni di causa sconosciuta, bronchite acuta, sinusite, epatite B (compresa la riattivazione); anemia, pancitopenia, granulocitopenia; ipersensibilità; iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema del viso, aumento della lattato deidrogenasi, ipocalcemia; parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiro, ansia; disturbo della lacrimazione, congiuntivite; tinnito, dolore all’orecchio; infarto del miocardio, aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia, disturbo cardiaco; ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione; broncospasmo, malattia respiratoria, dolore toracico, dispnea, aumento della tosse, rinite; vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione della gola; orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, disturbo della cute; ipertonia, mialgia, artralgia, dorsalgia, dolore al collo, dolore; dolore tumorale, rossore, malessere, sindrome da raffreddamento, affaticamento, tremore, insufficienza multiorgano.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia; depressione, nervosismo; disgeusia; insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, angina, ischemia miocardica, bradicardia; asma, bronchiolite obliterante, disturbo polmonare, ipossia; ingrossamento addominale; dolore in sede di infusione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): infezione virale grave, polmonite da Pneumocystis jirovecii; anafilassi; gravi disturbi cardiaci; malattia polmonare interstiziale.

Molto rari (<1/10.000): leucoencefalopatia multifocale progressiva; aumento transitorio delle IgM sieriche; sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, malattia da siero; neuropatia periferica con paralisi del nervo facciale; grave perdita della vista; insufficienza cardiaca; vasculite (soprattutto cutanea) compresa la vasculite leucocitoclastica; insufficienza respiratoria; perforazione gastrointestinale; gravi reazioni cutanee bollose comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); insufficienza renale.

Non nota: meningoencefalite da enterovirus; neutropenia tardiva; grave trombocitopenia reversibile correlata all’infusione; neuropatia cranica e perdita di altri sensi; perdita dell’udito; infiltrazione polmonare.

Le reazioni gravi importanti sono le reazioni correlate all’infusione (compresi la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), le infezioni gravi e talvolta fatali, la riattivazione dell’epatite B, la leucoencefalopatia multifocale progressiva, gli eventi cardiovascolari e le gravi reazioni cutanee. Nell’artrite reumatoide, nella GPA, nella MPA e nel pemfigo volgare la maggior parte degli eventi correlati all’infusione negli studi era da lieve a moderata; i sintomi più comuni erano cefalea, prurito, irritazione della gola, rossore, eruzione cutanea, orticaria, ipertensione e febbre. In queste indicazioni può comparire neutropenia tardiva. L’RCP fornisce il profilo completo degli effetti indesiderati per ciascuna indicazione.

I dati sulle possibili interazioni con MabThera sono limitati.

• Chemioterapia nella LLC: MabThera non è sembrato modificare la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide, né questi medicinali hanno modificato quella di MabThera.
• Metotrexato nell’artrite reumatoide: il metotrexato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera.
• Altri anticorpi monoclonali: i pazienti con anticorpi umani anti-topo (HAMA) o anticorpi anti-farmaco (ADA) possono presentare reazioni allergiche o di ipersensibilità quando ricevono altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
• DMARD biologici dopo MabThera: in 283 pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto un DMARD biologico dopo MabThera, il tasso di infezioni clinicamente rilevanti è stato di 6,01 per 100 anni-paziente durante il trattamento con MabThera e di 4,97 per 100 anni-paziente dopo il DMARD biologico. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di infezioni quando agenti biologici o DMARD fanno seguito a MabThera, e una terapia antireumatica diversa da quella specificata nell’indicazione non è raccomandata insieme a MabThera.
• Medicinali antipertensivi: poiché la pressione arteriosa può diminuire durante l’infusione, si deve considerare di sospendere i medicinali antipertensivi per le 12 ore precedenti l’infusione.
• Vaccini vivi: non raccomandati durante il trattamento con MabThera o finché i linfociti B sono depleti (vedere Avvertenze speciali).

MabThera deve essere somministrato sotto la stretta supervisione di un operatore sanitario esperto, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili attrezzature complete per la rianimazione. L’etichetta deve essere controllata per assicurarsi che la formulazione (endovenosa o sottocutanea) e la concentrazione prescritte siano quelle somministrate. Non si raccomandano riduzioni della dose di MabThera. Quando è associato a chemioterapia, si applicano le consuete riduzioni della dose della chemioterapia.

Premedicazione e profilassi

• Tutte le indicazioni: un antipiretico e un antistaminico (per esempio paracetamolo e difenidramina) prima di ogni somministrazione.
• LNH e LLC negli adulti: considerare la premedicazione con glucocorticoidi se MabThera non viene somministrato con chemioterapia contenente glucocorticoidi.
• LNH pediatrico: paracetamolo e un antistaminico anti-H1 da 30 a 60 minuti prima dell’infusione, con prednisone come indicato nel piano di trattamento dell’RCP.
• LLC: idratazione adeguata e un uricostatico a partire da 48 ore prima del trattamento, per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti con una conta linfocitaria superiore a 25 × 10⁹/l, prednisone o prednisolone 100 mg per via endovenosa poco prima dell’infusione riduce la frequenza e la gravità delle reazioni acute all’infusione e della sindrome da rilascio di citochine.
• Artrite reumatoide, GPA, MPA e pemfigo volgare: metilprednisolone 100 mg per via endovenosa, terminato 30 minuti prima di ogni infusione, per ridurre le reazioni correlate all’infusione.
• GPA o MPA negli adulti: metilprednisolone 1.000 mg al giorno per via endovenosa per 1–3 giorni prima della prima infusione, poi prednisone orale 1 mg/kg/die (non oltre 80 mg/die, ridotto gradualmente il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche) durante e dopo il ciclo di induzione di 4 settimane.
• GPA o MPA in età pediatrica: metilprednisolone 30 mg/kg/die per via endovenosa (non oltre 1 g/die) per tre dosi giornaliere prima della prima infusione, con fino a tre ulteriori dosi giornaliere se necessario, poi prednisone orale 1 mg/kg/die (non oltre 60 mg/die), ridotto gradualmente il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche.
• La profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii è raccomandata negli adulti e nei bambini con GPA o MPA e negli adulti con pemfigo volgare, durante e dopo il trattamento, secondo le linee guida locali.
• I medicinali per il trattamento dell’ipersensibilità (adrenalina, antistaminici, glucocorticoidi) devono essere disponibili per l’uso immediato.

Dose endovenosa per indicazione

Linfoma follicolare

• Induzione con chemioterapia (non precedentemente trattato, oppure recidivante o refrattario): 375 mg/m² di superficie corporea per ciclo, fino a 8 cicli, al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la componente glucocorticoide endovenosa della chemioterapia, se presente.
• Mantenimento, malattia non precedentemente trattata con risposta all’induzione: 375 mg/m² una volta ogni 2 mesi, a partire da 2 mesi dopo l’ultima dose di induzione, fino alla progressione o per un massimo di due anni (12 infusioni).
• Mantenimento, malattia recidivante o refrattaria con risposta all’induzione: 375 mg/m² una volta ogni 3 mesi, a partire da 3 mesi dopo l’ultima dose di induzione, fino alla progressione o per un massimo di due anni (8 infusioni).
• Monoterapia (chemioresistente, oppure seconda recidiva o recidiva successiva): 375 mg/m² in infusione una volta a settimana per quattro settimane. Lo stesso ciclo di quattro settimane può essere ripetuto nei pazienti che hanno risposto a un precedente ciclo di monoterapia.

Linfoma diffuso a grandi cellule B (adulti)

• 375 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, per 8 cicli, dopo la componente glucocorticoide endovenosa di CHOP. La sicurezza e l’efficacia con altre chemioterapie non sono state stabilite.

Linfoma pediatrico (da 6 mesi a meno di 18 anni)

• 375 mg/m² di superficie corporea in infusione, con la chemioterapia Lymphome Malin B (LMB). Nel piano di trattamento dell’RCP, MabThera viene somministrato in sei infusioni: due in ciascuno dei due cicli di induzione, a distanza di 48 ore, e una in ciascuno dei due cicli di consolidamento. Nessuna viene somministrata nella prefase o nei cicli di mantenimento. Il prednisone viene somministrato prima di MabThera solo nel primo ciclo di induzione. La dose cambia solo in base alla superficie corporea.
• Non deve essere usato nei bambini dalla nascita a 6 mesi di età con DLBCL CD20 positivo.

Leucemia linfatica cronica

• Con chemioterapia, 375 mg/m² al giorno 0 del primo ciclo, poi 500 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo successivo, per 6 cicli in totale. La chemioterapia viene somministrata dopo l’infusione di MabThera.

Artrite reumatoide

• Un ciclo è costituito da due infusioni da 1.000 mg, la seconda due settimane dopo la prima, somministrate con metotrexato. La necessità di ulteriori cicli viene valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente: si ritratta se l’attività di malattia persiste, altrimenti si rimanda fino al suo ritorno. Una risposta viene di solito raggiunta entro 16–24 settimane dal primo ciclo, e la prosecuzione della terapia deve essere riconsiderata nei pazienti che non hanno tratto beneficio a quel punto.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

• Induzione negli adulti: 375 mg/m² una volta a settimana per 4 settimane (quattro infusioni).
• Mantenimento negli adulti: iniziare non prima di 16 settimane dopo l’ultima infusione di induzione, oppure entro 4 settimane dalla remissione quando l’induzione ha utilizzato altri immunosoppressori standard. Somministrare due infusioni da 500 mg a distanza di due settimane, poi 500 mg ogni 6 mesi. Il trattamento prosegue per almeno 24 mesi dopo la remissione, e fino a 5 anni per i pazienti a maggior rischio di recidiva.
• Induzione in età pediatrica (da 2 a meno di 18 anni): 375 mg/m² una volta a settimana per 4 settimane. Non deve essere usato sotto i 2 anni di età, per la possibilità di una risposta immunitaria inadeguata alle vaccinazioni dell’infanzia.

Pemfigo volgare

• 1.000 mg in infusione, seguiti due settimane dopo da una seconda infusione da 1.000 mg, con un ciclo decrescente di glucocorticoidi.
• Mantenimento: 500 mg ai mesi 12 e 18, poi ogni 6 mesi se necessario in base alla valutazione clinica.
• Recidiva: 1.000 mg, con ripresa o aumento della dose di glucocorticoidi secondo il quadro clinico. Le infusioni successive vengono somministrate non prima di 16 settimane dopo la precedente.

Velocità di infusione (endovenosa)

• La soluzione preparata viene somministrata come infusione endovenosa attraverso una linea dedicata. Non deve essere somministrata come iniezione endovenosa rapida o bolo.
• Prima infusione (adulti e bambini con GPA o MPA): iniziare a 50 mg/ora e, dopo i primi 30 minuti, aumentare di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/ora. Infusioni successive: iniziare a 100 mg/ora e aumentare di 100 mg/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/ora.
• Linfoma pediatrico: la prima infusione inizia a 0,5 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora) e aumenta di 0,5 mg/kg/ora ogni 30 minuti se non vi è ipersensibilità o reazione correlata all’infusione, fino a un massimo di 400 mg/ora. Le infusioni successive iniziano a 1 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora) e aumentano di 1 mg/kg/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/ora.
• Schema più rapido nell’artrite reumatoide: se la prima infusione da 1.000 mg o quelle successive con lo schema standard non hanno causato una reazione grave correlata all’infusione, le infusioni successive possono essere somministrate a 250 mg/ora nei primi 30 minuti e poi a 600 mg/ora nei successivi 90 minuti, alla stessa concentrazione (4 mg/ml in 250 ml). Non deve essere usato nei pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, comprese le aritmie, o con precedenti gravi reazioni all’infusione di qualsiasi farmaco biologico o di rituximab.
• Reazioni durante l’infusione: le reazioni lievi o moderate di solito rispondono a una velocità più lenta, che può essere nuovamente aumentata quando i sintomi migliorano. In caso di reazioni gravi, in particolare grave mancanza di respiro, broncospasmo o ipossia, interrompere subito l’infusione. Nel linfoma, verificare la presenza di sindrome da lisi tumorale, con esami di laboratorio e una radiografia del torace per l’infiltrazione polmonare. Non riprendere finché tutti i sintomi non si sono risolti completamente e i valori di laboratorio e la radiografia del torace non si sono normalizzati, e poi a non più della metà della velocità precedente. Se si ripresenta la stessa reazione grave, si deve considerare seriamente di interrompere il trattamento.

Formulazioni sottocutanee (MabThera 1.400 mg e 1.600 mg)

• Iniziare sempre per via endovenosa: prima di qualsiasi iniezione sottocutanea, ogni paziente deve aver ricevuto una dose completa della formulazione endovenosa. Il passaggio può quindi avvenire solo al secondo ciclo o a uno successivo. Un paziente che non ha potuto ricevere una dose endovenosa completa prosegue con la formulazione endovenosa finché non ne è stata somministrata una.
• Dose fissa: 1.400 mg (in 11,7 ml) solo per il LNH, oppure 1.600 mg (in 13,4 ml) solo per la LLC, indipendentemente dalla superficie corporea. Sono solo per uso sottocutaneo e non devono essere somministrate per via endovenosa.
• Linfoma follicolare, induzione con chemioterapia: il primo ciclo utilizza la formulazione endovenosa, 375 mg/m², e i cicli successivi utilizzano l’iniezione sottocutanea da 1.400 mg, fino a 8 cicli in totale, al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia dopo la componente glucocorticoide. L’RCP descrive anche gli schemi di mantenimento e per il DLBCL.
• LLC: dopo il primo ciclo con la formulazione endovenosa, i cicli successivi utilizzano l’iniezione da 1.600 mg con chemioterapia. Si applica la stessa profilassi della LLC: idratazione e un uricostatico da 48 ore prima del trattamento, e prednisone o prednisolone 100 mg per via endovenosa poco prima della somministrazione se la conta linfocitaria è superiore a 25 × 10⁹/l. Lo schema dei cicli è riportato nell’RCP.
• Premedicazione: un antipiretico e un antistaminico prima di ogni somministrazione, e considerare i glucocorticoidi se MabThera non è associato a chemioterapia contenente glucocorticoidi.
• Iniezione: secondo l’RCP da 1.400 mg, iniettare in circa 5 minuti nella parete addominale, mai in cute arrossata, con ecchimosi, dolente o indurita, né in nei o cicatrici. Non esistono dati per altre sedi corporee. Collegare l’ago per iniezione alla siringa solo immediatamente prima dell’uso, per evitare l’ostruzione. Altri medicinali sottocutanei dovrebbero essere preferibilmente somministrati in sedi diverse. Un’iniezione interrotta può essere ripresa nella stessa sede, oppure, se opportuno, può essere utilizzata un’altra sede.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Bambini e adolescenti: MabThera è usato nel linfoma da 6 mesi a meno di 18 anni e nella GPA o MPA da 2 a meno di 18 anni, come sopra. La sicurezza e l’efficacia in queste fasce di età non sono state stabilite nelle altre indicazioni, e sotto i 3 anni di età esistono solo dati limitati. La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea sotto i 18 anni non sono state stabilite.

Reazioni correlate all’infusione e sindrome da rilascio di citochine

• MabThera causa reazioni correlate all’infusione, che possono essere legate al rilascio di citochine e di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può avere lo stesso aspetto di una reazione di ipersensibilità acuta.
• Dopo la formulazione endovenosa sono state segnalate gravi reazioni correlate all’infusione con esito fatale, a partire da un periodo compreso tra 30 minuti e 2 ore dopo l’inizio della prima infusione. Interessano il polmone e talvolta una rapida lisi tumorale, con febbre, brividi, rigidità, bassa pressione arteriosa, orticaria e angioedema.
• La sindrome da rilascio di citochine grave si manifesta con grave mancanza di respiro, spesso con broncospasmo e ipossia, più febbre, brividi, rigidità, orticaria e angioedema. Può comprendere caratteristiche della sindrome da lisi tumorale (acido urico, potassio e fosfato elevati, calcio basso, insufficienza renale acuta, lattato deidrogenasi aumentata) e può portare a insufficienza respiratoria acuta e morte. Di solito compare entro una o due ore dalla prima infusione.
• I pazienti con insufficienza polmonare o infiltrazione tumorale del polmone hanno un rischio maggiore di esito sfavorevole. Lo stesso vale per i pazienti con elevato carico tumorale o molte cellule maligne circolanti (25 × 10⁹/l o più), come quelli con LLC. Richiedono estrema cautela e un monitoraggio molto attento durante la prima infusione, e si deve considerare una velocità ridotta della prima infusione o una somministrazione frazionata su due giorni finché la conta linfocitaria rimane superiore a 25 × 10⁹/l.
• Nei pazienti con sindrome da rilascio di citochine grave l’infusione deve essere interrotta subito e deve essere instaurato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché a un miglioramento precoce può seguire un peggioramento, vengono monitorati finché la sindrome da lisi tumorale e l’infiltrazione polmonare non si sono risolte o sono state escluse.
• Le reazioni sono di solito reversibili quando l’infusione viene sospesa e vengono somministrati un antipiretico, un antistaminico e talvolta ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa, broncodilatatori o glucocorticoidi.
• Le vere reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) si verificano tipicamente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione.
• Artrite reumatoide, GPA, MPA e pemfigo volgare: dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni gravi, talvolta fatali. La maggior parte degli eventi negli studi era da lieve a moderata. La percentuale di pazienti con una reazione era più alta dopo la prima infusione che dopo la seconda e diminuiva con i cicli successivi. I pazienti con cardiopatia o precedenti reazioni cardiopolmonari vengono monitorati attentamente. A seconda della gravità, MabThera viene interrotto temporaneamente o definitivamente; nella maggior parte dei casi l’infusione può riprendere alla metà della velocità precedente una volta che i sintomi si sono risolti completamente. Non esistono dati di sicurezza nell’insufficienza cardiaca moderata (classe III NYHA) o nella malattia cardiovascolare grave non controllata.

Screening dell’epatite B e riattivazione

• Lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. Comprende come minimo lo stato di HBsAg e HBcAb e può essere integrato da altri marcatori secondo le linee guida locali.
• È stata segnalata riattivazione dell’epatite B, compresi casi fatali, in pazienti trattati con MabThera, la maggior parte dei quali aveva ricevuto anche chemioterapia citotossica. In uno studio sulla LLC recidivante o refrattaria, MabThera potrebbe anche aver peggiorato l’esito dell’infezione primaria da epatite B.
• I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con sierologia positiva (HBsAg o HBcAb) devono consultare uno specialista del fegato prima del trattamento ed essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione.

Infezioni

• I linfociti B hanno un ruolo importante nelle normali risposte immunitarie, quindi il rischio di infezione aumenta. Possono verificarsi infezioni gravi, comprese quelle fatali.
• MabThera non deve essere somministrato a pazienti con un’infezione attiva e grave (per esempio tubercolosi, sepsi o infezioni opportunistiche) o gravemente immunocompromessi (per esempio con livelli molto bassi di CD4 o CD8).
• È necessaria cautela nei pazienti con infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni come l’ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline devono essere misurati prima del trattamento, i segni di infezione devono essere valutati e trattati tempestivamente, e il rischio di infezione deve essere rivalutato prima di ogni nuovo ciclo.
• Sono state segnalate meningoencefaliti da enterovirus, compresi casi fatali. Poiché i test sierologici possono essere falsamente negativi, si devono considerare altri strumenti diagnostici se si sospetta un’infezione rara come il virus del Nilo occidentale o la neuroborreliosi.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva e scheda di allerta per il paziente

• Sono stati segnalati casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) fatale nell’artrite reumatoide, in altre malattie autoimmuni (compresi il lupus eritematoso sistemico e la vasculite) e, dopo la commercializzazione, nel LNH e nella LLC.
• Ogni paziente trattato per artrite reumatoide, GPA, MPA o pemfigo volgare deve ricevere la scheda di allerta per il paziente a ogni infusione. Contiene informazioni di sicurezza sull’aumentato rischio di infezione, compresa la PML.
• I pazienti vengono monitorati regolarmente per la comparsa di sintomi neurologici nuovi o in peggioramento, compresi cambiamenti cognitivi o psichiatrici di cui possono non accorgersi, e dovrebbero informare un partner o un caregiver del loro trattamento. Se si sospetta la PML, la somministrazione deve essere sospesa finché non sia stata esclusa. Se viene confermata, MabThera viene interrotto definitivamente.

Disturbi cardiaci

• Si sono verificati angina pectoris, aritmie cardiache come flutter e fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca e infarto del miocardio. I pazienti con anamnesi di cardiopatia, o che hanno ricevuto chemioterapia cardiotossica, devono essere monitorati attentamente.

Reazioni cutanee gravi

• Sono state segnalate necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcune fatali. Se si sospetta un rapporto con MabThera, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Emocromo e neutropenia tardiva

• LNH e LLC: MabThera da solo non è mielosoppressivo, ma si raccomanda cautela quando i neutrofili sono inferiori a 1,5 × 10⁹/l o le piastrine inferiori a 75 × 10⁹/l, perché l’esperienza è limitata. Durante il trattamento si eseguono regolarmente emocromi completi, compresi neutrofili e piastrine.
• Artrite reumatoide, GPA, MPA e pemfigo volgare: i neutrofili vengono misurati prima di ogni ciclo, regolarmente fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento e ogni volta che compaiono segni o sintomi di infezione, a causa della neutropenia tardiva.

Vaccinazioni

• I vaccini virali vivi non sono raccomandati durante il trattamento con MabThera o finché i linfociti B sono depleti, perché la loro sicurezza non è stata studiata.
• I vaccini non vivi possono essere somministrati, ma le risposte possono essere ridotte. Negli studi, le risposte all’antigene di richiamo del tetano e a un nuovo antigene erano inferiori nei pazienti con linfoma trattati con MabThera rispetto ai controlli non trattati, e le risposte al vaccino pneumococcico polisaccaridico e a un nuovo antigene erano inferiori nei pazienti con artrite reumatoide trattati con MabThera più metotrexato.
• Nell’artrite reumatoide, nella GPA, nella MPA e nel pemfigo volgare, lo stato vaccinale deve essere rivisto e, se possibile, aggiornato, con vaccinazioni completate almeno 4 settimane prima della prima dose di MabThera. I vaccini non vivi necessari durante il trattamento devono essere completati almeno 4 settimane prima del ciclo successivo.

Artrite reumatoide: ulteriori punti

• MabThera non è raccomandato nei pazienti che non hanno ricevuto metotrexato, perché non è stato stabilito un rapporto beneficio-rischio favorevole.
• L’uso di terapie antireumatiche diverse da quelle indicate nell’indicazione non è raccomandato insieme a MabThera. I dati sull’uso sequenziale di altri DMARD dopo MabThera sono limitati, e i pazienti vengono monitorati per la comparsa di infezioni.
• I dati disponibili non suggeriscono un aumento del rischio di neoplasie maligne oltre quello della malattia autoimmune sottostante.

Tracciabilità e biosimilari

• MabThera e i suoi biosimilari sono medicinali biologici. Il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché rituximab rimane a lungo nell’organismo nei pazienti con deplezione dei linfociti B, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per i 12 mesi successivi.
• Gravidanza: le IgG attraversano la placenta. In alcuni neonati di madri esposte a MabThera durante la gravidanza sono state segnalate deplezione transitoria dei linfociti B e linfocitopenia. Non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.
• Allattamento: dati limitati suggeriscono concentrazioni molto basse nel latte (dose relativa per il lattante inferiore allo 0,4%) e una crescita normale nei lattanti allattati al seno seguiti fino a 2 anni. Poiché i dati sono limitati e gli esiti a lungo termine sono sconosciuti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento e, idealmente, per i 6 mesi successivi.
• Fertilità: gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sugli organi riproduttivi.

Sodio e polisorbato 80

I flaconcini endovenosi contengono 2,3 mmol (52,6 mg) di sodio per flaconcino da 10 ml e 11,5 mmol (263,2 mg) per flaconcino da 50 ml, pari al 2,6% e al 13,2% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto. Contengono inoltre 7,0 mg (flaconcino da 10 ml) e 35,0 mg (flaconcino da 50 ml) di polisorbato 80, che può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Non sono stati condotti studi. L’attività farmacologica e le reazioni segnalate suggeriscono che MabThera non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare MabThera in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. È un prodotto a catena del freddo: trasportarlo e mantenerlo refrigerato fino alla preparazione per la somministrazione. Per la conservazione dopo la diluizione, o dopo l’aspirazione della soluzione sottocutanea in una siringa, vedere Durata di conservazione. I flaconcini da 100 mg sono forniti in confezioni da 2 e quelli da 500 mg in confezioni da 1; potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni.

• Flaconcini non aperti: 3 anni (MabThera 100 mg e 500 mg per infusione, e 1.400 mg per iniezione sottocutanea). La soluzione da 1.600 mg ha un proprio RCP; consultarne il paragrafo 6.3.
• Soluzione per infusione diluita in sodio cloruro 0,9%: fisicamente e chimicamente stabile per 30 giorni a 2–8 °C più ulteriori 24 ore fino a 30 °C.
• Soluzione per infusione diluita in glucosio 5%: stabile per 24 ore a 2–8 °C più ulteriori 12 ore a temperatura ambiente.
• Soluzione sottocutanea una volta aspirata nella siringa (RCP da 1.400 mg): stabile per 48 ore a 2–8 °C e poi 8 ore a 30 °C alla luce diurna diffusa.
• Da un punto di vista microbiologico, il prodotto preparato deve essere usato immediatamente. In caso contrario, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e validate, e i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). MabThera e i suoi biosimilari sono infusioni e iniezioni somministrate sotto la stretta supervisione di un operatore sanitario esperto, con attrezzature per la rianimazione complete a portata di mano, e vengono quindi forniti all’ospedale o alla clinica che li somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C. Lo screening dell’epatite B deve essere completato prima dell’inizio del trattamento. Ogni somministrazione viene registrata con il nome commerciale e il numero di lotto, e nell’artrite reumatoide, nella GPA, nella MPA e nel pemfigo volgare al paziente viene consegnata la scheda di allerta a ogni infusione.