Rituximab

Rituximab is een genetisch gemanipuleerd chimeer muis/humaan monoklonaal antilichaam van de IgG1-klasse, met humane constante en muriene variabele gebieden, geproduceerd in een celkweek van ovariumcellen van de Chinese hamster. Het bindt aan CD20, een antigeen op pre-B- en rijpe B-lymfocyten, en de bedekte cellen worden vernietigd. Het verwijderen van B-cellen behandelt B-celkankers en vermindert de rol die B-cellen spelen bij verschillende auto-immuunziekten.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: CD20 is een transmembraan, niet-geglycosyleerd fosfoproteïne dat voorkomt op normale en maligne B-cellen, waaronder meer dan 95% van de B-cel-non-hodgkinlymfomen. Het ontbreekt op hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen en ander normaal weefsel. Het wordt niet geïnternaliseerd wanneer het antilichaam bindt, komt niet los van het celoppervlak en circuleert niet vrij in het plasma, zodat er geen vrij antigeen is dat om het antilichaam kan concurreren.
• Celvernietiging: het Fab-domein bindt aan CD20 en het Fc-domein rekruteert immuun-effectorfuncties. Mogelijke mechanismen zijn complementafhankelijke cytotoxiciteit (via binding van C1q) en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (via Fcγ-receptoren op granulocyten, macrofagen en NK-cellen). Er is ook aangetoond dat binding aan CD20 apoptose induceert.
• Reumatoïde artritis: men denkt dat B-cellen bijdragen aan gewrichtsontsteking via reumafactor en andere auto-antilichamen, antigeenpresentatie, T-celactivatie en pro-inflammatoire cytokinen.
• Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA): beide worden gekenmerkt door circulerende antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen en verhoogde B-celactiviteit.
• B-celdepletie en herstel: het aantal perifere B-cellen daalt na de eerste dosis tot onder normaal. Na behandeling van hematologische maligniteiten begint het herstel binnen 6 maanden en komen de aantallen over het algemeen binnen 12 maanden weer op een normaal niveau, hoewel dit bij sommige patiënten langer duurt (een mediaan van 23 maanden na inductietherapie). Bij reumatoïde artritis zijn de B-cellen in het bloed onmiddellijk gedepleteerd na twee infusies van 1.000 mg met een tussenpoos van 14 dagen.
• Immunoglobulinen: plasmacellen hebben geen CD20 en worden niet rechtstreeks aangevallen, maar de immunoglobulinespiegels kunnen toch dalen; in één onderzoek had ongeveer 14% van de lymfoompatiënten IgM of IgG onder het normale bereik. Immunoglobulinespiegels worden daarom vóór de behandeling gemeten.

Farmacokinetiek

• Absorptie: bij intraveneuze toediening bereikt de volledige dosis de bloedsomloop. Bij 203 patiënten met non-hodgkinlymfoom (NHL) die wekelijks 375 mg/m² kregen gedurende 4 doses, was de gemiddelde piekconcentratie na de vierde infusie 486 µg/ml (bereik 77,5 tot 996,6). Bij 8 wekelijkse infusies bij 37 patiënten steeg de gemiddelde piek van 243 µg/ml na de eerste infusie tot 550 µg/ml na de achtste. Rituximab was nog 3 tot 6 maanden na de laatste behandeling in het serum aantoonbaar, en het profiel met 6 infusies plus 6 kuren CHOP was vergelijkbaar met dat van rituximab alleen. Bij reumatoïde artritis gaven twee doses van 500 mg pieken van ongeveer 157 en 183 µg/ml, en twee doses van 1.000 mg ongeveer 318 en 381 µg/ml.
• Distributie: in een populatieanalyse bij 298 NHL-patiënten was het typische volume van het centrale compartiment 2,7 l. Het varieerde met het lichaamsoppervlak en met gelijktijdige CHOP-therapie, maar het effect was relatief klein. Bij reumatoïde artritis is het distributievolume ongeveer 3,1 l.
• Metabolisme: als antilichaam wordt van rituximab verwacht dat het door proteasen in het hele lichaam wordt afgebroken.
• Eliminatie: bij NHL was de typische niet-specifieke klaring 0,14 l/dag, met een aanvullende specifieke klaring van 0,59 l/dag waaraan waarschijnlijk B-cellen of tumorbelasting bijdragen. De mediane terminale halfwaardetijd was 22 dagen (bereik 6,1 tot 52 dagen). Patiënten met meer CD19-positieve cellen of grotere tumorlaesies hadden een hogere specifieke klaring. Bij 21 CLL-patiënten was de mediane terminale halfwaardetijd ongeveer 32 dagen (bereik 14 tot 62 dagen).
• Speciale populaties: bij NHL hadden leeftijd, geslacht en WHO-performancestatus geen invloed op de farmacokinetiek, en aanpassing van de dosis op basis van deze factoren zal naar verwachting de variabiliteit niet noemenswaardig verminderen. Bij pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met GPA of MPA die wekelijks 375 mg/m² kregen gedurende 4 doses, was de blootstelling vergelijkbaar met die bij volwassenen.

De onderstaande indicaties zijn die van de originator MabThera. De biosimilars (Ruxience, Riximyo, Rixathon, Truxima, Blitzima en Ituxredi) hebben elk hun eigen SmPC, waarin de indicaties staan waarvoor dat product is toegelaten.

MabThera concentraat voor intraveneuze infusie (injectieflacons van 100 mg en 500 mg)

• Folliculair lymfoom: eerder onbehandelde volwassenen met stadium III–IV, in combinatie met chemotherapie; onderhoudsbehandeling bij volwassenen die op inductietherapie reageren; en monotherapie bij volwassenen met stadium III–IV die chemoresistent zijn of zich in hun tweede of een latere recidive na chemotherapie bevinden.
• Diffuus grootcellig B-cellymfoom: volwassenen met CD20-positief diffuus grootcellig B-cel-non-hodgkinlymfoom, in combinatie met CHOP-chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon).
• Pediatrisch lymfoom: patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar met eerder onbehandeld CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) in een gevorderd stadium, Burkitt-lymfoom (BL) of Burkitt-leukemie (rijpe B-cel acute leukemie, BAL) of Burkitt-achtig lymfoom (BLL), in combinatie met chemotherapie.
• Chronische lymfatische leukemie (CLL): volwassenen met eerder onbehandelde en recidiverende of refractaire CLL, in combinatie met chemotherapie. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over werkzaamheid en veiligheid bij patiënten die eerder met monoklonale antilichamen zijn behandeld, waaronder MabThera, of die refractair zijn voor eerdere behandeling met MabThera plus chemotherapie.
• Reumatoïde artritis: volwassenen met ernstige actieve reumatoïde artritis die een onvoldoende respons hadden op of intolerantie voor andere ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s), waaronder een of meer tumornecrosefactor (TNF)-remmers, in combinatie met methotrexaat. Met methotrexaat is aangetoond dat MabThera de snelheid van progressie van gewrichtsschade op röntgenfoto’s vermindert en de lichamelijke functie verbetert.
• Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA): volwassenen met ernstige, actieve ziekte, in combinatie met glucocorticoïden; en inductie van remissie bij pediatrische patiënten van 2 tot jonger dan 18 jaar met ernstige, actieve GPA of MPA, in combinatie met glucocorticoïden.
• Pemphigus vulgaris: volwassenen met matige tot ernstige pemphigus vulgaris.

MabThera 1.400 mg oplossing voor subcutane injectie (volwassenen, alleen non-hodgkinlymfoom)

• Eerder onbehandeld folliculair lymfoom stadium III–IV, in combinatie met chemotherapie.
• Onderhoudsbehandeling bij patiënten met folliculair lymfoom die op inductietherapie reageren.
• CD20-positief diffuus grootcellig B-cel-non-hodgkinlymfoom, in combinatie met CHOP-chemotherapie.

MabThera 1.600 mg oplossing voor subcutane injectie (volwassenen, alleen CLL)

• Eerder onbehandelde en recidiverende of refractaire CLL, in combinatie met chemotherapie. Dezelfde waarschuwing over beperkte gegevens geldt voor patiënten die eerder met monoklonale antilichamen zijn behandeld.

• Overgevoeligheid voor rituximab, voor muriene eiwitten of voor een van de hulpstoffen. Voor de subcutane oplossingen geldt dit ook voor hyaluronidase.
• Actieve, ernstige infecties.
• Een ernstig immuungecompromitteerde toestand.
• Ernstig hartfalen (New York Heart Association klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde hartziekte. Dit geldt alleen voor gebruik bij reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris.

Bij volwassenen met NHL en CLL zijn de meest voorkomende reacties infusiegerelateerde reacties (IRR’s), die bij de meeste patiënten optreden bij de eerste infusie. De incidentie daalt aanzienlijk bij latere infusies en is lager dan 1% na acht doses. Infecties, meestal bacterieel en viraal, traden op bij ongeveer 30–55% van de patiënten in lymfoomonderzoeken en bij 30–50% in CLL-onderzoeken. Infusiegerelateerde reacties van allerlei aard werden gezien bij 77% van de patiënten die met MabThera werden behandeld, waaronder cytokine-release syndroom met hypotensie en bronchospasme bij 10%.

De onderstaande groepen betreffen volwassenen met NHL en CLL die met MabThera alleen, als onderhoudsbehandeling of met chemotherapie werden behandeld, uit klinische onderzoeken en na het in de handel brengen. Voor sommige reacties (bijvoorbeeld bronchitis, febriele neutropenie, pneumonie en vermoeidheid) telt de SmPC alleen ernstige voorvallen (graad 3 of hoger).

Zeer vaak (≥1/10): bacteriële infecties, virale infecties, bronchitis; neutropenie, leukopenie, febriele neutropenie, trombocytopenie; infusiegerelateerde reacties, angio-oedeem; misselijkheid; pruritus, huiduitslag, alopecia; koorts, rillingen, asthenie, hoofdpijn; verlaagde IgG-spiegels.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, pneumonie, febriele infectie, herpes zoster, luchtweginfectie, schimmelinfectie, infecties met onbekende oorzaak, acute bronchitis, sinusitis, hepatitis B (inclusief reactivering); anemie, pancytopenie, granulocytopenie; overgevoeligheid; hyperglykemie, gewichtsverlies, perifeer oedeem, gelaatsoedeem, verhoogd lactaatdehydrogenase, hypocalciëmie; paresthesie, hypo-esthesie, agitatie, slapeloosheid, vasodilatatie, duizeligheid, angst; traanafscheidingsstoornis, conjunctivitis; tinnitus, oorpijn; myocardinfarct, aritmie, atriumfibrilleren, tachycardie, hartaandoening; hypertensie, orthostatische hypotensie, hypotensie; bronchospasme, ademhalingsziekte, pijn op de borst, dyspneu, toegenomen hoesten, rinitis; braken, diarree, buikpijn, dysfagie, stomatitis, obstipatie, dyspepsie, anorexia, keelirritatie; urticaria, zweten, nachtelijk zweten, huidaandoening; hypertonie, myalgie, artralgie, rugpijn, nekpijn, pijn; tumorpijn, blozen, malaise, verkoudheidssyndroom, vermoeidheid, tremor, multiorgaanfalen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): stollingsstoornissen, aplastische anemie, hemolytische anemie, lymfadenopathie; depressie, nervositeit; dysgeusie; linkerventrikelfalen, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, angina pectoris, myocardischemie, bradycardie; astma, bronchiolitis obliterans, longaandoening, hypoxie; opgezette buik; pijn op de infusieplaats.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): ernstige virale infectie, Pneumocystis jirovecii-pneumonie; anafylaxie; ernstige hartaandoeningen; interstitiële longziekte.

Zeer zelden (<1/10.000): progressieve multifocale leuko-encefalopathie; voorbijgaande stijging van IgM in het serum; tumorlysissyndroom, cytokine-release syndroom, serumziekte; perifere neuropathie met gelaatsverlamming; ernstig verlies van het gezichtsvermogen; hartfalen; vasculitis (vooral van de huid) waaronder leukocytoclastische vasculitis; ademhalingsfalen; gastro-intestinale perforatie; ernstige bulleuze huidreacties waaronder syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell); nierfalen.

Niet bekend: enterovirale meningo-encefalitis; late neutropenie; omkeerbare ernstige trombocytopenie gerelateerd aan de infusie; craniale neuropathie en verlies van andere zintuigen; gehoorverlies; pulmonale infiltratie.

Belangrijke ernstige reacties zijn infusiegerelateerde reacties (waaronder cytokine-release syndroom en tumorlysissyndroom), ernstige en soms fatale infecties, reactivering van hepatitis B, progressieve multifocale leuko-encefalopathie, cardiovasculaire voorvallen en ernstige huidreacties. Bij reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris waren de meeste infusiegerelateerde voorvallen in de onderzoeken mild tot matig; de meest voorkomende symptomen waren hoofdpijn, pruritus, keelirritatie, blozen, huiduitslag, urticaria, hypertensie en koorts. Bij deze indicaties kan late neutropenie optreden. De SmPC geeft het volledige bijwerkingenprofiel voor elke indicatie.

De gegevens over mogelijke interacties met MabThera zijn beperkt.

• Chemotherapie bij CLL: MabThera leek de farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide niet te veranderen, en deze geneesmiddelen veranderden die van MabThera evenmin.
• Methotrexaat bij reumatoïde artritis: methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera.
• Andere monoklonale antilichamen: patiënten met humane anti-muis-antilichamen (HAMA) of anti-geneesmiddelantilichamen (ADA) kunnen allergische reacties of overgevoeligheidsreacties krijgen wanneer zij andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen toegediend krijgen.
• Biologische DMARD’s na MabThera: bij 283 patiënten met reumatoïde artritis die na MabThera een biologisch DMARD kregen, was het percentage klinisch relevante infecties 6,01 per 100 patiëntjaren tijdens MabThera en 4,97 per 100 patiëntjaren na het biologische DMARD. Patiënten moeten nauwlettend op infecties worden gecontroleerd wanneer biologische middelen of DMARD’s op MabThera volgen, en antireumatische therapie anders dan die welke in de indicatie is gespecificeerd wordt niet aanbevolen samen met MabThera.
• Antihypertensiva: omdat de bloeddruk tijdens de infusie kan dalen, moet worden overwogen antihypertensiva 12 uur vóór de infusie achterwege te laten.
• Levende vaccins: niet aanbevolen tijdens behandeling met MabThera of zolang B-cellen gedepleteerd zijn (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

MabThera moet worden toegediend onder nauw toezicht van een ervaren zorgverlener, in een omgeving waar onmiddellijk volledige reanimatievoorzieningen beschikbaar zijn. Op het etiket moet worden gecontroleerd of de voorgeschreven formulering (intraveneus of subcutaan) en sterkte worden toegediend. Dosisverlagingen van MabThera worden niet aanbevolen. Wanneer het met chemotherapie wordt gecombineerd, gelden de standaarddosisverlagingen voor de chemotherapie.

Premedicatie en profylaxe

• Alle indicaties: een antipyreticum en een antihistaminicum (bijvoorbeeld paracetamol en difenhydramine) vóór elke toediening.
• NHL en CLL bij volwassenen: overweeg premedicatie met glucocorticoïden als MabThera niet wordt gegeven met glucocorticoïdhoudende chemotherapie.
• Pediatrisch NHL: paracetamol en een H1-antihistaminicum 30 tot 60 minuten vóór de infusie, met prednison zoals vermeld in het behandelschema van de SmPC.
• CLL: adequate hydratie en een uricostaticum vanaf 48 uur vóór de behandeling, om het risico op tumorlysissyndroom te verkleinen. Bij patiënten met een lymfocytenaantal boven 25 × 10⁹/l verminderen prednison of prednisolon 100 mg intraveneus kort vóór de infusie de frequentie en ernst van acute infusiereacties en cytokine-release syndroom.
• Reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris: methylprednisolon 100 mg intraveneus, 30 minuten vóór elke infusie voltooid, om infusiegerelateerde reacties te verminderen.
• GPA of MPA bij volwassenen: methylprednisolon 1.000 mg per dag intraveneus gedurende 1 tot 3 dagen vóór de eerste infusie, daarna orale prednison 1 mg/kg/dag (niet meer dan 80 mg/dag, afgebouwd zo snel als de klinische behoefte toelaat) tijdens en na de 4 weken durende inductiekuur.
• GPA of MPA bij kinderen: methylprednisolon 30 mg/kg/dag intraveneus (niet meer dan 1 g/dag) gedurende drie dagelijkse doses vóór de eerste infusie, zo nodig met maximaal drie extra dagelijkse doses, daarna orale prednison 1 mg/kg/dag (niet meer dan 60 mg/dag), afgebouwd zo snel als de klinische behoefte toelaat.
• Profylaxe van Pneumocystis jirovecii-pneumonie wordt aanbevolen bij volwassenen en kinderen met GPA of MPA en bij volwassenen met pemphigus vulgaris, tijdens en na de behandeling, volgens lokale richtlijnen.
• Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheid (adrenaline, antihistaminica, glucocorticoïden) moeten voor onmiddellijk gebruik beschikbaar zijn.

Intraveneuze dosis per indicatie

Folliculair lymfoom

• Inductie met chemotherapie (eerder onbehandeld of recidiverend of refractair): 375 mg/m² lichaamsoppervlak per kuur, tot 8 kuren, op dag 1 van elke chemotherapiekuur na de intraveneuze glucocorticoïdcomponent van de chemotherapie, indien aanwezig.
• Onderhoud, eerder onbehandelde ziekte met respons op inductie: 375 mg/m² eenmaal per 2 maanden, te beginnen 2 maanden na de laatste inductiedosis, tot progressie of gedurende maximaal twee jaar (12 infusies).
• Onderhoud, recidiverende of refractaire ziekte met respons op inductie: 375 mg/m² eenmaal per 3 maanden, te beginnen 3 maanden na de laatste inductiedosis, tot progressie of gedurende maximaal twee jaar (8 infusies).
• Monotherapie (chemoresistent, of tweede of latere recidive): 375 mg/m² als infusie eenmaal per week gedurende vier weken. Dezelfde vierwekenkuur kan worden herhaald bij patiënten die op een eerdere monotherapiekuur hebben gereageerd.

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (volwassenen)

• 375 mg/m² op dag 1 van elke chemotherapiekuur, gedurende 8 kuren, na de intraveneuze glucocorticoïdcomponent van CHOP. Veiligheid en werkzaamheid met andere chemotherapie zijn niet vastgesteld.

Pediatrisch lymfoom (6 maanden tot jonger dan 18 jaar)

• 375 mg/m² lichaamsoppervlak als infusie, met Lymphome Malin B (LMB)-chemotherapie. In het behandelschema van de SmPC wordt MabThera gegeven als zes infusies: twee in elk van de twee inductiekuren, met 48 uur tussenpoos, en één in elk van de twee consolidatiekuren. In de prefase en de onderhoudskuren wordt er geen gegeven. Prednison wordt alleen in de eerste inductiekuur vóór MabThera gegeven. De dosis verandert alleen met het lichaamsoppervlak.
• Het mag niet worden gebruikt bij kinderen van de geboorte tot 6 maanden met CD20-positief DLBCL.

Chronische lymfatische leukemie

• Met chemotherapie 375 mg/m² op dag 0 van de eerste kuur, daarna 500 mg/m² op dag 1 van elke volgende kuur, in totaal gedurende 6 kuren. De chemotherapie wordt na de MabThera-infusie gegeven.

Reumatoïde artritis

• Eén kuur bestaat uit twee infusies van 1.000 mg, de tweede twee weken na de eerste, gegeven met methotrexaat. De behoefte aan verdere kuren wordt 24 weken na de vorige kuur beoordeeld: behandel dan opnieuw als de ziekteactiviteit aanhoudt, stel anders uit tot deze terugkeert. Een respons wordt gewoonlijk binnen 16 tot 24 weken na de eerste kuur bereikt, en voortzetting van de therapie moet worden heroverwogen bij patiënten die tegen die tijd geen baat hebben.

Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis

• Inductie bij volwassenen: 375 mg/m² eenmaal per week gedurende 4 weken (vier infusies).
• Onderhoud bij volwassenen: begin niet eerder dan 16 weken na de laatste inductie-infusie, of binnen de 4 weken na remissie wanneer voor de inductie andere standaard immunosuppressiva zijn gebruikt. Geef twee infusies van 500 mg met twee weken tussenpoos, daarna 500 mg elke 6 maanden. De behandeling wordt na remissie minstens 24 maanden voortgezet, en tot 5 jaar bij patiënten met een hoger risico op recidief.
• Inductie bij kinderen (2 tot jonger dan 18 jaar): 375 mg/m² eenmaal per week gedurende 4 weken. Het mag niet worden gebruikt onder de leeftijd van 2 jaar, vanwege de mogelijkheid van een onvoldoende immuunrespons op vaccinaties in de kindertijd.

Pemphigus vulgaris

• 1.000 mg als infusie, twee weken later gevolgd door een tweede infusie van 1.000 mg, met een afbouwschema van glucocorticoïden.
• Onderhoud: 500 mg in maand 12 en 18, daarna zo nodig elke 6 maanden op basis van klinische beoordeling.
• Recidief: 1.000 mg, waarbij de glucocorticoïddosis wordt hervat of verhoogd naargelang het klinische beeld. Latere infusies worden niet eerder dan 16 weken na de vorige gegeven.

Infusiesnelheden (intraveneus)

• De bereide oplossing wordt als intraveneuze infusie via een aparte lijn toegediend. Het mag niet als snelle intraveneuze injectie of als bolus worden gegeven.
• Eerste infusie (volwassenen, en kinderen met GPA of MPA): begin met 50 mg/uur en verhoog na de eerste 30 minuten elke 30 minuten met 50 mg/uur tot maximaal 400 mg/uur. Latere infusies: begin met 100 mg/uur en verhoog elke 30 minuten met 100 mg/uur tot maximaal 400 mg/uur.
• Pediatrisch lymfoom: de eerste infusie begint met 0,5 mg/kg/uur (maximaal 50 mg/uur) en neemt elke 30 minuten toe met 0,5 mg/kg/uur als er geen overgevoeligheid of infusiegerelateerde reactie is, tot maximaal 400 mg/uur. Latere infusies beginnen met 1 mg/kg/uur (maximaal 50 mg/uur) en nemen elke 30 minuten toe met 1 mg/kg/uur tot maximaal 400 mg/uur.
• Sneller schema bij reumatoïde artritis: als de eerste of latere infusies van 1.000 mg volgens het standaardschema geen ernstige infusiegerelateerde reactie veroorzaakten, kunnen latere infusies in de eerste 30 minuten met 250 mg/uur lopen en daarna 90 minuten met 600 mg/uur, bij dezelfde concentratie (4 mg/ml in 250 ml). Dit mag niet worden gebruikt bij patiënten met klinisch significante cardiovasculaire ziekte, waaronder aritmieën, of met eerdere ernstige infusiereacties op een biologisch middel of op rituximab.
• Reacties tijdens de infusie: milde of matige reacties reageren meestal op een lagere snelheid, die weer kan worden verhoogd wanneer de symptomen verbeteren. Bij ernstige reacties, vooral ernstige kortademigheid, bronchospasme of hypoxie, moet de infusie onmiddellijk worden gestopt. Controleer bij lymfoom op tumorlysissyndroom, met laboratoriumtests en een thoraxfoto voor pulmonale infiltratie. Niet opnieuw beginnen totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en de laboratoriumwaarden en de thoraxfoto zijn genormaliseerd, en dan met niet meer dan de helft van de vorige snelheid. Als dezelfde ernstige reactie opnieuw optreedt, moet het stoppen van de behandeling serieus worden overwogen.

Subcutane formuleringen (MabThera 1.400 mg en 1.600 mg)

• Altijd intraveneus beginnen: vóór elke subcutane injectie moet elke patiënt één volledige dosis van de intraveneuze formulering hebben gekregen. De overstap kan dus alleen bij de tweede of een latere kuur plaatsvinden. Een patiënt die geen volledige intraveneuze dosis kon krijgen, blijft de intraveneuze formulering gebruiken totdat er een is gegeven.
• Vaste dosis: 1.400 mg (in 11,7 ml) alleen voor NHL of 1.600 mg (in 13,4 ml) alleen voor CLL, ongeacht het lichaamsoppervlak. Ze zijn uitsluitend voor subcutaan gebruik en mogen niet intraveneus worden gegeven.
• Folliculair lymfoom, inductie met chemotherapie: de eerste kuur gebruikt de intraveneuze formulering, 375 mg/m², en latere kuren gebruiken de subcutane injectie van 1.400 mg, in totaal tot 8 kuren, op dag 1 van elke chemotherapiekuur na de glucocorticoïdcomponent. De SmPC beschrijft ook de onderhouds- en DLBCL-schema’s.
• CLL: na de eerste kuur met de intraveneuze formulering gebruiken latere kuren de injectie van 1.600 mg met chemotherapie. Dezelfde CLL-profylaxe is van toepassing: hydratie en een uricostaticum vanaf 48 uur vóór de behandeling, en intraveneus prednison of prednisolon 100 mg kort vóór toediening als het lymfocytenaantal boven 25 × 10⁹/l ligt. Het kuurschema staat in de SmPC.
• Premedicatie: een antipyreticum en een antihistaminicum vóór elke toediening, en overweeg glucocorticoïden als MabThera niet wordt gecombineerd met glucocorticoïdhoudende chemotherapie.
• Injectie: volgens de SmPC van 1.400 mg gedurende ongeveer 5 minuten injecteren in de buikwand, nooit in huid die rood, gekneusd, gevoelig of hard is, of in moedervlekken of littekens. Voor andere lichaamsplaatsen zijn er geen gegevens. Bevestig de injectienaald pas vlak vóór gebruik aan de spuit, om verstopping te voorkomen. Andere subcutane geneesmiddelen worden bij voorkeur op andere plaatsen toegediend. Een onderbroken injectie kan op dezelfde plaats worden hervat, of er kan zo nodig een andere plaats worden gebruikt.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Kinderen en adolescenten: MabThera wordt gebruikt bij lymfoom vanaf 6 maanden tot jonger dan 18 jaar en bij GPA of MPA vanaf 2 tot jonger dan 18 jaar, zoals hierboven. Veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroepen zijn bij andere indicaties niet vastgesteld, en onder de leeftijd van 3 jaar zijn er slechts beperkte gegevens. De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Infusiegerelateerde reacties en cytokine-release syndroom

• MabThera veroorzaakt infusiegerelateerde reacties, die verband kunnen houden met het vrijkomen van cytokinen en andere chemische mediatoren. Cytokine-release syndroom kan er hetzelfde uitzien als een acute overgevoeligheidsreactie.
• Ernstige infusiegerelateerde reacties met fatale afloop zijn gemeld na de intraveneuze formulering, beginnend tussen 30 minuten en 2 uur nadat de eerste infusie was gestart. Ze betreffen longgebeurtenissen en soms snelle tumorlyse, met koorts, rillingen, rigors, lage bloeddruk, urticaria en angio-oedeem.
• Ernstig cytokine-release syndroom uit zich in ernstige kortademigheid, vaak met bronchospasme en hypoxie, plus koorts, rillingen, rigors, urticaria en angio-oedeem. Het kan kenmerken van tumorlysissyndroom omvatten (hoog urinezuur, kalium en fosfaat, laag calcium, acuut nierfalen, verhoogd lactaatdehydrogenase) en kan leiden tot acuut ademhalingsfalen en overlijden. Het verschijnt gewoonlijk binnen een of twee uur na de eerste infusie.
• Patiënten met longinsufficiëntie of tumorinfiltratie van de long lopen een groter risico op een slechte afloop. Dat geldt ook voor patiënten met een hoge tumorbelasting of veel circulerende maligne cellen (25 × 10⁹/l of meer), zoals patiënten met CLL. Zij vereisen uiterste voorzichtigheid en zeer nauwlettende controle tijdens de eerste infusie, en een verlaagde snelheid van de eerste infusie of gesplitste dosering over twee dagen moet worden overwogen zolang het lymfocytenaantal boven 25 × 10⁹/l blijft.
• Bij patiënten met ernstig cytokine-release syndroom moet de infusie onmiddellijk worden gestopt en moeten zij intensieve symptomatische behandeling krijgen. Omdat vroege verbetering gevolgd kan worden door verslechtering, worden zij gecontroleerd totdat tumorlysissyndroom en longinfiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten.
• De reacties zijn gewoonlijk omkeerbaar wanneer de infusie wordt onderbroken en een antipyreticum, een antihistaminicum en soms zuurstof, intraveneuze fysiologische zoutoplossing, bronchodilatatoren of glucocorticoïden worden gegeven.
• Echte overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) treden doorgaans binnen enkele minuten na het begin van de infusie op.
• Reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris: na het in de handel brengen zijn ernstige, soms fatale reacties gemeld. De meeste voorvallen in de onderzoeken waren mild tot matig. Het aandeel patiënten met een reactie was hoger na de eerste infusie dan na de tweede en nam af bij latere kuren. Patiënten met hartziekte of eerdere cardiopulmonale reacties worden nauwlettend gecontroleerd. Afhankelijk van de ernst wordt MabThera tijdelijk of definitief gestopt; in de meeste gevallen kan de infusie op de helft van de vorige snelheid opnieuw worden gestart zodra de symptomen volledig zijn verdwenen. Er zijn geen veiligheidsgegevens bij matig hartfalen (NYHA-klasse III) of ernstige, ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte.

Hepatitis B-screening en reactivering

• Screening op het hepatitis B-virus (HBV) moet bij alle patiënten vóór de start van de behandeling worden uitgevoerd. Het omvat minimaal de HBsAg- en HBcAb-status en kan volgens lokale richtlijnen worden aangevuld met andere markers.
• Reactivering van hepatitis B, waaronder fatale gevallen, is gemeld bij patiënten die MabThera kregen, van wie de meesten ook cytotoxische chemotherapie hadden gehad. In één onderzoek bij recidiverende of refractaire CLL kan MabThera ook het verloop van een primaire hepatitis B-infectie hebben verslechterd.
• Patiënten met actieve hepatitis B mogen niet met MabThera worden behandeld. Patiënten met positieve serologie (HBsAg of HBcAb) moeten vóór de behandeling een leverspecialist raadplegen en worden gecontroleerd en behandeld volgens lokale medische normen om reactivering te voorkomen.

Infecties

• B-cellen hebben een belangrijke rol bij normale immuunreacties, zodat het risico op infecties toeneemt. Er kunnen ernstige infecties optreden, ook met fatale afloop.
• MabThera mag niet worden gegeven aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijvoorbeeld tuberculose, sepsis of opportunistische infecties) of die ernstig immuungecompromitteerd zijn (bijvoorbeeld met zeer lage CD4- of CD8-waarden).
• Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met terugkerende of chronische infecties of met aandoeningen zoals hypogammaglobulinemie. Immunoglobulinespiegels moeten vóór de behandeling worden gemeten, tekenen van infectie moeten worden beoordeeld en snel worden behandeld, en het infectierisico moet vóór elke nieuwe kuur opnieuw worden beoordeeld.
• Enterovirale meningo-encefalitis, waaronder fatale gevallen, is gemeld. Omdat serologische tests vals-negatief kunnen zijn, moeten andere diagnostische middelen worden overwogen als een zeldzame infectie zoals het West-Nijlvirus of neuroborreliose wordt vermoed.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie en de patiëntenwaarschuwingskaart

• Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld bij reumatoïde artritis, andere auto-immuunziekten (waaronder systemische lupus erythematodes en vasculitis) en, na het in de handel brengen, bij NHL en CLL.
• Elke patiënt die wordt behandeld voor reumatoïde artritis, GPA, MPA of pemphigus vulgaris moet bij elke infusie de patiëntenwaarschuwingskaart krijgen. Deze bevat veiligheidsinformatie over het verhoogde risico op infectie, waaronder PML.
• Patiënten worden regelmatig gecontroleerd op nieuwe of verergerende neurologische symptomen, waaronder cognitieve of psychiatrische veranderingen die zij mogelijk niet opmerken, en zij moeten een partner of verzorger over hun behandeling informeren. Bij verdenking op PML moet de dosering worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als het wordt bevestigd, wordt MabThera definitief gestopt.

Hartaandoeningen

• Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriumfladderen en -fibrilleren, hartfalen en myocardinfarct zijn opgetreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte, of die cardiotoxische chemotherapie hebben gehad, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Ernstige huidreacties

• Toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en syndroom van Stevens-Johnson, sommige fataal, zijn gemeld. Als een verband met MabThera wordt vermoed, moet de behandeling definitief worden gestopt.

Bloedcelaantallen en late neutropenie

• NHL en CLL: MabThera alleen is niet myelosuppressief, maar voorzichtigheid is geboden wanneer de neutrofielen onder 1,5 × 10⁹/l of de trombocyten onder 75 × 10⁹/l liggen, omdat de ervaring beperkt is. Tijdens de behandeling worden regelmatig volledige bloedbeelden, inclusief neutrofielen en trombocyten, gemaakt.
• Reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris: neutrofielen worden gemeten vóór elke kuur, regelmatig tot 6 maanden na het einde van de behandeling, en telkens wanneer tekenen of symptomen van infectie optreden, vanwege late neutropenie.

Vaccinaties

• Levende virale vaccins worden niet aanbevolen tijdens behandeling met MabThera of zolang B-cellen gedepleteerd zijn, omdat de veiligheid ervan niet is onderzocht.
• Niet-levende vaccins kunnen worden gegeven, maar de respons kan verminderd zijn. In onderzoeken waren de responsen op tetanus-herhalingsantigeen en op een nieuw antigeen lager bij lymfoompatiënten die MabThera kregen dan bij onbehandelde controles, en waren de responsen op pneumokokkenpolysaccharidevaccin en een nieuw antigeen lager bij reumatoïde artritispatiënten die MabThera met methotrexaat kregen.
• Bij reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris moet de vaccinatiestatus worden nagegaan en zo mogelijk worden bijgewerkt, waarbij de vaccinaties minstens 4 weken vóór de eerste dosis MabThera zijn voltooid. Niet-levende vaccins die tijdens de behandeling nodig zijn, moeten minstens 4 weken vóór de volgende kuur zijn voltooid.

Reumatoïde artritis: overige punten

• MabThera wordt niet aanbevolen bij patiënten die geen methotrexaat hebben gehad, omdat een gunstige baten-risicoverhouding niet is vastgesteld.
• Het gebruik van andere antireumatische therapieën dan die welke in de indicatie zijn genoemd, wordt niet aanbevolen samen met MabThera. De gegevens over het opeenvolgend gebruik van andere DMARD’s na MabThera zijn beperkt, en patiënten worden op infecties gecontroleerd.
• De beschikbare gegevens duiden niet op een verhoogd risico op maligniteit boven dat van de onderliggende auto-immuunziekte.

Traceerbaarheid en biosimilars

• MabThera en zijn biosimilars zijn biologische geneesmiddelen. De handelsnaam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat rituximab bij patiënten met gedepleteerde B-cellen lang in het lichaam blijft, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: IgG passeert de placenta. Voorbijgaande B-celdepletie en lymfocytopenie zijn gemeld bij sommige zuigelingen van moeders die tijdens de zwangerschap aan MabThera waren blootgesteld. Het mag niet worden gegeven aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
• Borstvoeding: beperkte gegevens wijzen op zeer lage concentraties in de melk (relatieve dosis voor de zuigeling lager dan 0,4%) en normale groei bij borstgevoede zuigelingen die tot 2 jaar zijn gevolgd. Omdat de gegevens beperkt zijn en de langetermijnuitkomsten onbekend zijn, wordt borstvoeding niet aanbevolen tijdens de behandeling en, idealiter, gedurende 6 maanden daarna.
• Vruchtbaarheid: dieronderzoek liet geen schadelijke effecten op de voortplantingsorganen zien.

Natrium en polysorbaat 80

De intraveneuze injectieflacons bevatten 2,3 mmol (52,6 mg) natrium per injectieflacon van 10 ml en 11,5 mmol (263,2 mg) per injectieflacon van 50 ml, gelijk aan 2,6% en 13,2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Ze bevatten ook 7,0 mg (injectieflacon van 10 ml) en 35,0 mg (injectieflacon van 50 ml) polysorbaat 80, dat allergische reacties kan veroorzaken.

Invloed op de rijvaardigheid

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd. De farmacologische activiteit en de gemelde reacties doen vermoeden dat MabThera geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

MabThera bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht, buiten het zicht en bereik van kinderen. Het is een product voor de koude keten: transporteer en bewaar het gekoeld totdat het wordt bereid voor toediening. Voor bewaring na verdunning, of nadat de subcutane oplossing in een spuit is opgezogen, zie Houdbaarheid. De injectieflacons van 100 mg worden geleverd in verpakkingen van 2 en die van 500 mg in verpakkingen van 1; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

• Ongeopende injectieflacons: 3 jaar (MabThera 100 mg en 500 mg voor infusie, en 1.400 mg voor subcutane injectie). De oplossing van 1.600 mg heeft een eigen SmPC; zie rubriek 6.3 daarvan.
• Verdunde infusieoplossing in natriumchloride 0,9%: fysisch en chemisch stabiel gedurende 30 dagen bij 2–8 °C plus nog eens 24 uur bij maximaal 30 °C.
• Verdunde infusieoplossing in glucose 5%: stabiel gedurende 24 uur bij 2–8 °C plus nog eens 12 uur bij kamertemperatuur.
• Subcutane oplossing zodra deze in de spuit is opgezogen (SmPC van 1.400 mg): stabiel gedurende 48 uur bij 2–8 °C en daarna 8 uur bij 30 °C bij diffuus daglicht.
• Uit microbiologisch oogpunt moet het bereide product onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, moet de bereiding plaatsvinden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden, en zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Alleen op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). MabThera en zijn biosimilars zijn infusies en injecties die worden gegeven onder nauw toezicht van een ervaren zorgverlener met volledige reanimatievoorzieningen binnen handbereik, en worden daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient, in een koudeketenlevering bij 2–8 °C. Hepatitis B-screening moet zijn voltooid voordat de behandeling begint. Elke toediening wordt vastgelegd met de handelsnaam en het batchnummer, en bij reumatoïde artritis, GPA, MPA en pemphigus vulgaris krijgt de patiënt bij elke infusie de waarschuwingskaart.