Ripretinib

O ripretinib é um inibidor da tirosina cinase dirigido contra KIT e PDGFRA, as cinases recetoras cuja ativação anómala impulsiona a maioria dos tumores do estroma gastrointestinal. A sua utilização foi estudada no INVICTUS, um estudo aleatorizado (2:1), em dupla ocultação e controlado por placebo, com 150 mg uma vez por dia em doentes com GIST irressecável, localmente avançado ou metastático que tinham sido tratados com, ou eram intolerantes a, pelo menos três terapêuticas antineoplásicas anteriores, incluindo imatinib, sunitinib e regorafenib. O resultado primário foi a sobrevivência livre de progressão avaliada por revisão central independente em ocultação.

Mecanismo de ação

• Inibição de KIT e PDGFRA: o ripretinib inibe as cinases KIT e PDGFRA, incluindo as formas de tipo selvagem e as formas com mutações primárias ou secundárias.
• Duplo modo de ligação: o DrugBank descreve a ligação tanto à bolsa de comutação da cinase como à ansa de ativação, o que bloqueia a cinase no seu estado inativo e desativa a sua capacidade de impulsionar um crescimento celular descontrolado.
• Outras cinases: in vitro, o ripretinib também inibe PDGFRB, TIE2, VEGFR2 e BRAF. A inibição da via do VEGF é relevante para a advertência sobre a cicatrização de feridas.
• Metabolito ativo: o DP-5439 é um metabolito ativo; tanto este como o ripretinib são eliminados principalmente pela CYP3A4/5.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose única de 150 mg, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas numa mediana de 4 horas. Uma refeição rica em gordura aumentou a AUC e a Cmax do ripretinib em 30% e 22%, e as do DP-5439 em 47% e 66%; os comprimidos são tomados com ou sem alimentos. A exposição aumenta menos do que proporcionalmente à dose entre 20 e 250 mg, especialmente acima de 150 mg. O estado estacionário é atingido no prazo de 14 dias.
• Distribuição: o ripretinib e o DP-5439 estão ligados às proteínas plasmáticas em 99% ou mais. O volume de distribuição aparente é de cerca de 302 l para o ripretinib e 491 l para o DP-5439.
• Metabolismo: a CYP3A4/5 é o principal metabolizador do ripretinib e do DP-5439; a CYP2C8 e a CYP2D6 contribuem com vias minoritárias.
• Eliminação: a depuração oral aparente é de 15,2 l/h para o ripretinib e de 17,9 l/h para o DP-5439, com semividas de 12,6 e 15,6 horas. A eliminação não é principalmente renal: 0,02% (ripretinib) e 0,1% (DP-5439) da dose aparecem na urina, e 34% e 6% nas fezes.
• Populações especiais: a idade (19–87 anos), o sexo, a raça (branca, negra, asiática), o peso corporal (39–138 kg) e o tipo de tumor (GIST ou outros tumores sólidos) não tiveram efeito clinicamente significativo. O compromisso renal ligeiro e moderado não alterou a exposição de forma relevante.

• Tumor do estroma gastrointestinal (GIST) avançado: tratamento de doentes adultos com GIST avançado que tenham recebido tratamento prévio com três ou mais inibidores da cinase, incluindo imatinib.

• Hipersensibilidade ao ripretinib ou a qualquer um dos excipientes.

O perfil de segurança baseia-se em 392 doentes que receberam pelo menos uma dose: os do INVICTUS e de um estudo de primeira administração no ser humano (218 doentes com 150 mg uma vez por dia). As reações adversas mais frequentes (25% ou mais) foram fadiga (51,0%), alopecia (50,8%), náuseas (39,8%), mialgia (37,8%), obstipação (37,2%), diarreia (32,7%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP, 29,8%), peso diminuído (26,5%) e vómitos (25,8%). As reações adversas de grau 3 ou 4 em 2% ou mais dos doentes foram lipase aumentada (14,8%), anemia (14,0%), dor abdominal (8,2%), hipertensão (6,9%), fadiga (4,1%), hipofosfatemia (4,1%), vómitos (2,6%), dispneia, diarreia e bilirrubina sanguínea aumentada (2,0% cada). As reações adversas graves em 1% ou mais foram anemia (3,8%), dispneia (2,3%), vómitos (2,0%), náuseas (1,8%), fadiga (1,5%), bilirrubina sanguínea aumentada (1,3%), obstipação (1,0%) e fraqueza muscular (1,0%).

Muito frequentes (≥1/10): queratose seborreica, hipofosfatemia, cefaleia, hipertensão, dispneia, tosse, náuseas, obstipação, diarreia, vómitos, alopecia, SEPP, pele seca, prurido, mialgia, espasmos musculares, artralgia, dor nas costas, dor nas extremidades, fadiga, edema periférico, peso diminuído, lipase aumentada, bilirrubina sanguínea aumentada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): nevo melanocítico, papiloma cutâneo, carcinoma de células escamosas da pele (incluindo queratoacantoma e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço), histiocitoma fibroso, hipotiroidismo, depressão, neuropatia sensitiva periférica, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca aguda, insuficiência ventricular esquerda aguda e disfunção diastólica), taquicardia, estomatite, dor abdominal superior, hiperqueratose, erupção cutânea maculopapular, prurido generalizado, dermatite acneiforme, fraqueza muscular, dor torácica musculosquelética, alanina aminotransferase aumentada.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): melanoma maligno.

A tabela do RCM não lista nenhuma reação como rara ou de frequência desconhecida.

Reações adversas selecionadas:

• SEPP: 22,4% dos 85 doentes tratados com ripretinib no INVICTUS e nenhum dos tratados com placebo (todos ligeiros ou moderados); 29,8% na população agrupada, de grau 3 em 0,5%. O primeiro acontecimento começou numa mediana de 8,1 semanas.
• Hipertensão: 19,4% na população agrupada, de grau 3 em 6,9%.
• Insuficiência cardíaca: 1,5% na população agrupada, de grau 3 em 1,0%. Uma diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda de grau 3 ocorreu em 2,0% dos 299 doentes que fizeram um ecocardiograma.
• Carcinoma de células escamosas cutâneo: 8,7% na população agrupada, de grau 3 em 0,5%; no INVICTUS, 5,9% dos doentes tratados com ripretinib e nenhum com placebo.

O ripretinib e o DP-5439 são eliminados principalmente pela CYP3A4/5 e são substratos da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

• Inibidores potentes da CYP3A/P-gp (cetoconazol, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ritonavir, posaconazol, voriconazol): o itraconazol aumentou a AUC do ripretinib e do DP-5439 em 99% (a Cmax do ripretinib em 36%). Utilizar com precaução e monitorizar os doentes. O sumo de toranja não é recomendado.
• Indutores da CYP3A: a rifampicina diminuiu a AUC do ripretinib em 61% (a Cmax em 18%) e a AUC do DP-5439 em 57%. Os indutores potentes (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, erva de São João) e os indutores moderados (efavirenz, etravirina) devem ser evitados. Se um deles for inevitável, a frequência de administração pode ser aumentada durante o período de coadministração (ver Administração e posologia), com monitorização da resposta e da tolerabilidade.
• Agentes redutores da acidez: o pantoprazol, um inibidor da bomba de protões, não causou nenhuma alteração clinicamente significativa da exposição.
• Inibidores da BCRP (ciclosporina A, eltrombopag): com base em dados in vitro, utilizar com precaução porque as concentrações de ripretinib ou de DP-5439 podem aumentar.
• Substratos da CYP2C8 e da CYP3A4: o ripretinib é um inibidor fraco da CYP2C8 (a AUC da repaglinida aumentou 26%; sem ajuste da dose). Um substrato sonda sensível da CYP3A4 não foi afetado.
• Substratos da CYP2B6: o ripretinib induziu a CYP2B6 in vitro, pelo que os substratos com índice terapêutico estreito (por exemplo, efavirenz) podem perder eficácia.
• Substratos da CYP1A2: o ripretinib reduziu a expressão da CYP1A2 in vitro, pelo que as concentrações dos substratos com índice terapêutico estreito (por exemplo, tizanidina) podem aumentar; recomenda-se monitorização.
• Substratos da UGT1A: o ripretinib inibe a UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 e 1A8 in vitro. Utilizar com precaução com substratos clínicos como bictegravir, cabotegravir, dolutegravir, raltegravir e lamotrigina, cuja exposição pode aumentar. Não foram realizados estudos clínicos.
• Substratos de transportadores: os substratos da P-gp com índice terapêutico estreito (digoxina, dabigatrano etexilato) devem ser utilizados com precaução porque é provável que as suas concentrações aumentem. Utilizar com precaução com substratos da BCRP (rosuvastatina, sulfassalazina, irinotecano) e substratos da MATE-1 (metformina), cuja exposição pode aumentar; não foram realizados estudos clínicos.
• Esteroides contracetivos: o efeito do ripretinib sobre estes não foi estudado; deve ser adicionado um método de barreira se forem utilizados esteroides contracetivos sistémicos.

O Qinlock deve ser prescrito por médicos com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos. Os comprimidos são tomados por via oral uma vez por dia, à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. São engolidos inteiros e não devem ser mastigados, divididos nem esmagados. Os comprimidos que estejam partidos, rachados ou de outro modo não íntegros não devem ser tomados, porque o efeito dessas alterações não foi avaliado.

Dose recomendada

• 150 mg (três comprimidos de 50 mg) uma vez por dia.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício ou até toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

A redução da dose recomendada é de 100 mg uma vez por dia. O tratamento é interrompido definitivamente se a dose de 100 mg uma vez por dia não for tolerada. Os graus abaixo seguem a classificação NCI CTCAE v4.03 (Tabela 1 do RCM):

• SEPP: no grau 2, suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial; se recuperar em 7 dias, retomar com a mesma dose, caso contrário com a dose reduzida, e considerar um novo aumento da dose após pelo menos 28 dias no grau 1 ou no valor inicial; se a SEPP voltar a ocorrer, suspender e retomar com a dose reduzida. No grau 3, suspender durante pelo menos 7 dias ou até ao grau 1 ou ao valor inicial (máximo de 28 dias) e retomar com a dose reduzida.
• Hipertensão: no grau 3, se sintomática, suspender até os sintomas se resolverem e a pressão arterial estar controlada, depois retomar com a mesma dose se estiver controlada até ao grau 1 ou ao valor inicial, caso contrário com a dose reduzida; se o grau 3 voltar a ocorrer, suspender e retomar com a dose reduzida. Grau 4: interromper definitivamente.
• Disfunção sistólica ventricular esquerda: interromper definitivamente no grau 3 ou 4.
• Artralgia ou mialgia: tratadas como a SEPP, com os mesmos passos para o grau 2 e o grau 3.
• Outras reações adversas: no grau 3 ou 4, suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial (máximo de 28 dias) e retomar com a dose reduzida, caso contrário interromper definitivamente; considerar um novo aumento da dose se não houver recorrência durante pelo menos 28 dias; se o grau 3 ou 4 voltar a ocorrer, interromper definitivamente.

Com indutores da CYP3A

Os indutores potentes ou moderados da CYP3A devem ser evitados. Se for necessário administrar um, a frequência de administração pode ser aumentada durante a coadministração; com indutores potentes, a dose pode aumentar de 150 mg uma vez por dia para 150 mg duas vezes por dia. Uma dose de um esquema de duas vezes por dia esquecida até 4 horas é tomada o mais cedo possível, e uma esquecida há mais de 4 horas é ignorada. A eficácia e a segurança globais são monitorizadas atentamente.

Populações especiais

• Idosos: não se observaram diferenças clinicamente relevantes entre os doentes com mais de 65 anos e os adultos mais jovens.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Os dados clínicos são limitados no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) e não foi estabelecida uma dose recomendada.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Os dados no compromisso grave são limitados, pelo que se recomenda uma monitorização atenta da segurança global.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida até 8 horas, tomá-la o mais cedo possível e tomar a dose seguinte à hora habitual. Se for esquecida há mais de 8 horas, ignorá-la e retomar o esquema habitual no dia seguinte. Após vómitos, não tomar uma dose de substituição; retomar no dia seguinte à hora habitual.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar

A SEPP ocorre com o ripretinib. Consoante a gravidade, a dose é suspensa e depois retomada com a mesma dose ou com uma dose reduzida.

Hipertensão

O ripretinib não deve ser iniciado a menos que a pressão arterial esteja adequadamente controlada. A pressão arterial é monitorizada conforme clinicamente indicado, e a dose é suspensa, reduzida ou interrompida definitivamente consoante a gravidade.

Insuficiência cardíaca

Foi observada insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência ventricular esquerda aguda e disfunção diastólica). A fração de ejeção é avaliada por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA antes do início e durante o tratamento conforme clinicamente indicado. O ripretinib é interrompido definitivamente na disfunção sistólica ventricular esquerda de grau 3 ou 4. A sua segurança não foi avaliada em doentes com uma fração de ejeção ventricular esquerda inicial inferior a 50%.

Neoplasias malignas cutâneas

Foram notificados carcinoma de células escamosas cutâneo e melanoma. É efetuada uma avaliação dermatológica no início e, por rotina, durante o tratamento. As lesões cutâneas suspeitas são tratadas com excisão e avaliação dermatopatológica, e o ripretinib é continuado com a mesma dose.

Cicatrização de feridas

Não foram realizados estudos formais sobre a cicatrização de feridas. Os medicamentos que inibem a sinalização do VEGF podem prejudicar a cicatrização de feridas, pelo que o ripretinib pode afetá-la adversamente. O tratamento é suspenso durante pelo menos 3 dias antes e depois de uma cirurgia menor e durante pelo menos 5 dias antes e depois de uma cirurgia major, e retomado posteriormente quando o médico considerar que a cicatrização da ferida é adequada.

Fototoxicidade

O ripretinib tem potencial de fototoxicidade. Os doentes devem evitar ou minimizar a exposição à luz solar direta, a lâmpadas solares e a outras fontes de radiação ultravioleta, e usar vestuário de proteção (mangas compridas e chapéu) e protetor solar com um fator de proteção solar elevado.

Inibidores e indutores da CYP3A

O ripretinib é um substrato da CYP3A. Ver Interações medicamentosas para os inibidores potentes, o sumo de toranja e os indutores.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção e teste de gravidez: as mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose. O estado de gravidez deve ser verificado antes do início e durante o tratamento. Deve ser adicionado um método de barreira se forem utilizados esteroides contracetivos sistémicos, porque a sua interação com o ripretinib não foi estudada.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Suspeita-se que o ripretinib cause dano fetal com base no seu mecanismo de ação, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da mulher o exija.
• Amamentação: desconhece-se se o ripretinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano e não se pode excluir um risco para a criança. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode ficar comprometida.

Lactose

Cada comprimido contém 179 mg de lactose mono-hidratada, que o RCM lista como excipiente com efeito conhecido; consultar o RCM para as recomendações relacionadas com a lactose.

Efeitos sobre a condução

O Qinlock tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, que pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Qinlock não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação relativas à temperatura. Conservar na embalagem de origem com o frasco bem fechado, para proteger da luz e da humidade. Cada frasco contém 30 ou 90 comprimidos e um recipiente exsicante de gel de sílica; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

5 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado), prescrito por médicos com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos. O ripretinib é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.