Ripretinib

Ripretinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen KIT und PDGFRA gerichtet ist, die Rezeptorkinasen, deren abnorme Aktivierung die meisten gastrointestinalen Stromatumoren antreibt. Die Anwendung wurde in INVICTUS untersucht, einer randomisierten (2:1), doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 150 mg einmal täglich bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST, die mit mindestens drei vorherigen Krebstherapien, darunter Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, behandelt worden waren oder diese nicht vertragen hatten. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung.

Wirkmechanismus

• Hemmung von KIT und PDGFRA: Ripretinib hemmt die Kinasen KIT und PDGFRA, einschließlich Wildtyp-Formen und Formen mit primären oder sekundären Mutationen.
• Duale Bindungsweise: DrugBank beschreibt eine Bindung sowohl an die Switch-Tasche der Kinase als auch an die Aktivierungsschleife, wodurch die Kinase in ihrem inaktiven Zustand arretiert und ihre Fähigkeit, unkontrolliertes Zellwachstum anzutreiben, ausgeschaltet wird.
• Weitere Kinasen: In vitro hemmt Ripretinib auch PDGFRB, TIE2, VEGFR2 und BRAF. Die Hemmung des VEGF-Signalwegs ist für den Warnhinweis zur Wundheilung relevant.
• Aktiver Metabolit: DP-5439 ist ein aktiver Metabolit; sowohl er als auch Ripretinib werden hauptsächlich über CYP3A4/5 eliminiert.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer Einzeldosis von 150 mg werden maximale Plasmakonzentrationen nach einem Median von 4 Stunden erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC und die Cmax von Ripretinib um 30 % bzw. 22 % und die von DP-5439 um 47 % bzw. 66 %; die Tabletten werden mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Exposition steigt zwischen 20 und 250 mg weniger als dosisproportional an, besonders oberhalb von 150 mg. Der Steady State wird innerhalb von 14 Tagen erreicht.
• Verteilung: Ripretinib und DP-5439 sind zu 99 % oder mehr an Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 302 l für Ripretinib und 491 l für DP-5439.
• Metabolismus: CYP3A4/5 ist das wichtigste metabolisierende Enzym von Ripretinib und DP-5439; CYP2C8 und CYP2D6 tragen über Nebenwege bei.
• Elimination: Die scheinbare orale Clearance beträgt 15,2 l/h für Ripretinib und 17,9 l/h für DP-5439, mit Halbwertszeiten von 12,6 bzw. 15,6 Stunden. Die Elimination erfolgt nicht überwiegend renal: 0,02 % (Ripretinib) und 0,1 % (DP-5439) der Dosis erscheinen im Urin und 34 % bzw. 6 % in den Fäzes.
• Besondere Patientengruppen: Alter (19–87 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (weiß, schwarz, asiatisch), Körpergewicht (39–138 kg) und Tumorart (GIST oder andere solide Tumoren) hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss. Eine leichte und mäßige Nierenfunktionsstörung veränderte die Exposition nicht relevant.

• Fortgeschrittener gastrointestinaler Stromatumor (GIST): Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem GIST, die zuvor mit drei oder mehr Kinase-Inhibitoren, einschließlich Imatinib, behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Ripretinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Das Sicherheitsprofil beruht auf 392 Patienten, die mindestens eine Dosis erhielten: Patienten aus INVICTUS und aus einer First-in-Human-Studie (218 Patienten mit 150 mg einmal täglich). Die häufigsten Nebenwirkungen (25 % oder mehr) waren Fatigue (51,0 %), Alopezie (50,8 %), Übelkeit (39,8 %), Myalgie (37,8 %), Obstipation (37,2 %), Diarrhö (32,7 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES, 29,8 %), Gewichtsabnahme (26,5 %) und Erbrechen (25,8 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 bei 2 % oder mehr der Patienten waren erhöhte Lipase (14,8 %), Anämie (14,0 %), Bauchschmerzen (8,2 %), Hypertonie (6,9 %), Fatigue (4,1 %), Hypophosphatämie (4,1 %), Erbrechen (2,6 %), Dyspnoe, Diarrhö und erhöhtes Bilirubin im Blut (jeweils 2,0 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen bei 1 % oder mehr waren Anämie (3,8 %), Dyspnoe (2,3 %), Erbrechen (2,0 %), Übelkeit (1,8 %), Fatigue (1,5 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (1,3 %), Obstipation (1,0 %) und Muskelschwäche (1,0 %).

Sehr häufig (≥1/10): seborrhoische Keratose, Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen, Alopezie, PPES, trockene Haut, Pruritus, Myalgie, Muskelspasmen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Fatigue, periphere Ödeme, Gewichtsabnahme, erhöhte Lipase, erhöhtes Bilirubin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): melanozytärer Nävus, Hautpapillom, Plattenepithelkarzinom der Haut (einschließlich Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs), fibröses Histiozytom, Hypothyreose, Depression, periphere sensorische Neuropathie, Herzinsuffizienz (einschließlich akuter Herzinsuffizienz, akuter linksventrikulärer Insuffizienz und diastolischer Dysfunktion), Tachykardie, Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch, Hyperkeratose, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Pruritus, akneiforme Dermatitis, Muskelschwäche, muskuloskelettale Brustschmerzen, erhöhte Alaninaminotransferase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): malignes Melanom.

Die Tabelle der Fachinformation führt keine Nebenwirkungen als selten oder mit nicht bekannter Häufigkeit auf.

Ausgewählte Nebenwirkungen:

• PPES: 22,4 % der 85 Patienten, die in INVICTUS Ripretinib erhielten, und keiner der mit Placebo behandelten Patienten (alle leicht oder mäßig); 29,8 % in der gepoolten Population, Grad 3 bei 0,5 %. Das erste Ereignis trat nach einem Median von 8,1 Wochen auf.
• Hypertonie: 19,4 % in der gepoolten Population, Grad 3 bei 6,9 %.
• Herzinsuffizienz: 1,5 % in der gepoolten Population, Grad 3 bei 1,0 %. Eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion vom Grad 3 trat bei 2,0 % der 299 Patienten auf, bei denen ein Echokardiogramm durchgeführt wurde.
• Kutanes Plattenepithelkarzinom: 8,7 % in der gepoolten Population, Grad 3 bei 0,5 %; in INVICTUS 5,9 % der Patienten unter Ripretinib und keiner unter Placebo.

Ripretinib und DP-5439 werden hauptsächlich über CYP3A4/5 eliminiert und sind Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).

• Starke CYP3A/P-gp-Inhibitoren (Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir, Posaconazol, Voriconazol): Itraconazol erhöhte die AUC von Ripretinib und von DP-5439 um 99 % (die Cmax von Ripretinib um 36 %). Mit Vorsicht anwenden und die Patienten überwachen. Grapefruitsaft wird nicht empfohlen.
• CYP3A-Induktoren: Rifampicin senkte die AUC von Ripretinib um 61 % (die Cmax um 18 %) und die AUC von DP-5439 um 57 %. Starke Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut) und moderate Induktoren (Efavirenz, Etravirin) müssen vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, kann die Dosierungshäufigkeit während des Zeitraums der gleichzeitigen Anwendung erhöht werden (siehe Verabreichung und Dosierung), unter Überwachung von Ansprechen und Verträglichkeit.
• Säurereduzierende Mittel: Pantoprazol, ein Protonenpumpenhemmer, verursachte keine klinisch signifikante Änderung der Exposition.
• BCRP-Inhibitoren (Ciclosporin A, Eltrombopag): Aufgrund von In-vitro-Daten mit Vorsicht anwenden, da die Konzentrationen von Ripretinib oder DP-5439 ansteigen können.
• CYP2C8- und CYP3A4-Substrate: Ripretinib ist ein schwacher CYP2C8-Inhibitor (die AUC von Repaglinid stieg um 26 %; keine Dosisanpassung). Ein empfindliches CYP3A4-Sondensubstrat blieb unbeeinflusst.
• CYP2B6-Substrate: Ripretinib induzierte CYP2B6 in vitro, sodass Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Efavirenz) an Wirksamkeit verlieren können.
• CYP1A2-Substrate: Ripretinib regulierte CYP1A2 in vitro herunter, sodass die Konzentrationen von Substraten mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Tizanidin) ansteigen können; eine Überwachung wird empfohlen.
• UGT1A-Substrate: Ripretinib hemmt UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 und 1A8 in vitro. Mit Vorsicht anwenden bei klinischen Substraten wie Bictegravir, Cabotegravir, Dolutegravir, Raltegravir und Lamotrigin, deren Exposition ansteigen kann. Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• Transporter-Substrate: P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Digoxin, Dabigatranetexilat) sollten mit Vorsicht angewendet werden, da ihre Konzentrationen wahrscheinlich ansteigen. Mit Vorsicht anwenden bei BCRP-Substraten (Rosuvastatin, Sulfasalazin, Irinotecan) und MATE-1-Substraten (Metformin), deren Exposition ansteigen kann; klinische Studien wurden nicht durchgeführt.
• Kontrazeptive Steroide: Die Wirkung von Ripretinib auf diese wurde nicht untersucht; bei Anwendung systemischer kontrazeptiver Steroide sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Qinlock sollte von Ärztinnen und Ärzten verordnet werden, die in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahren sind. Die Tabletten werden einmal täglich zur gleichen Tageszeit oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Sie werden im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, geteilt oder zerdrückt werden. Tabletten, die gebrochen, gesprungen oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht eingenommen werden, da die Auswirkung solcher Veränderungen nicht untersucht wurde.

Empfohlene Dosis

• 150 mg (drei 50-mg-Tabletten) einmal täglich.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein Nutzen beobachtet wird oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Die empfohlene Dosisreduktion beträgt 100 mg einmal täglich. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn 100 mg einmal täglich nicht vertragen werden. Die nachstehenden Grade folgen NCI CTCAE v4.03 (Tabelle 1 der Fachinformation):

• PPES: Bei Grad 2 unterbrechen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist; bildet sich PPES innerhalb von 7 Tagen zurück, mit derselben Dosis fortsetzen, andernfalls mit der reduzierten Dosis, und eine erneute Dosissteigerung nach mindestens 28 Tagen bei Grad 1 oder Ausgangswert in Betracht ziehen; tritt PPES erneut auf, unterbrechen und mit der reduzierten Dosis fortsetzen. Bei Grad 3 für mindestens 7 Tage oder bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist (maximal 28 Tage) unterbrechen und mit der reduzierten Dosis fortsetzen.
• Hypertonie: Bei Grad 3, wenn symptomatisch, unterbrechen, bis die Symptome abgeklungen sind und der Blutdruck kontrolliert ist, dann mit derselben Dosis fortsetzen, wenn der Blutdruck auf Grad 1 oder den Ausgangswert eingestellt ist, andernfalls mit der reduzierten Dosis; tritt Grad 3 erneut auf, unterbrechen und mit der reduzierten Dosis fortsetzen. Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Linksventrikuläre systolische Dysfunktion: Bei Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.
• Arthralgie oder Myalgie: Vorgehen wie bei PPES, mit denselben Schritten für Grad 2 und Grad 3.
• Sonstige Nebenwirkungen: Bei Grad 3 oder 4 unterbrechen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist (maximal 28 Tage), und mit der reduzierten Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen; eine erneute Dosissteigerung in Betracht ziehen, wenn mindestens 28 Tage lang kein Wiederauftreten erfolgt; tritt Grad 3 oder 4 erneut auf, dauerhaft absetzen.

Bei CYP3A-Induktoren

Starke oder moderate CYP3A-Induktoren sollten vermieden werden. Muss einer gegeben werden, kann die Dosierungshäufigkeit während der gleichzeitigen Anwendung erhöht werden; bei starken Induktoren kann die Dosis von 150 mg einmal täglich auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden. Eine zweimal täglich einzunehmende Dosis, die um bis zu 4 Stunden versäumt wurde, wird so bald wie möglich eingenommen, und eine um mehr als 4 Stunden versäumte Dosis wird ausgelassen. Die Gesamtwirksamkeit und die Sicherheit werden engmaschig überwacht.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede beobachtet.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung. Die klinischen Daten bei schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sind begrenzt, und eine empfohlene Dosis wurde nicht festgelegt.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Einschränkung. Die Daten bei schwerer Einschränkung sind begrenzt, daher wird eine engmaschige Überwachung der Gesamtsicherheit empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis um bis zu 8 Stunden versäumt, sollte sie so bald wie möglich eingenommen und die nächste Dosis zur gewohnten Zeit genommen werden. Wird sie um mehr als 8 Stunden versäumt, sollte sie ausgelassen und der übliche Zeitplan am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Nach Erbrechen sollte keine Ersatzdosis eingenommen werden; die Einnahme wird am nächsten Tag zur gewohnten Zeit fortgesetzt.

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom

PPES tritt unter Ripretinib auf. Je nach Schweregrad wird die Behandlung unterbrochen und anschließend mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortgesetzt.

Hypertonie

Mit Ripretinib darf nicht begonnen werden, solange der Blutdruck nicht angemessen kontrolliert ist. Der Blutdruck wird nach klinischer Indikation überwacht, und die Dosis wird je nach Schweregrad ausgesetzt, reduziert oder dauerhaft abgesetzt.

Herzinsuffizienz

Es wurde eine Herzinsuffizienz (einschließlich akuter linksventrikulärer Insuffizienz und diastolischer Dysfunktion) beobachtet. Die Ejektionsfraktion wird vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung nach klinischer Indikation mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan beurteilt. Ripretinib wird bei linksventrikulärer systolischer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abgesetzt. Die Sicherheit von Ripretinib wurde bei Patienten mit einer linksventrikulären Ausgangs-Ejektionsfraktion unter 50 % nicht untersucht.

Kutane Malignome

Es wurden kutane Plattenepithelkarzinome und Melanome berichtet. Eine dermatologische Untersuchung wird bei Behandlungsbeginn und routinemäßig während der Behandlung durchgeführt. Verdächtige Hautläsionen werden durch Exzision und dermatopathologische Beurteilung abgeklärt, und Ripretinib wird mit derselben Dosis fortgesetzt.

Wundheilung

Es wurden keine formalen Studien zur Wundheilung durchgeführt. Arzneimittel, die den VEGF-Signalweg hemmen, können die Wundheilung beeinträchtigen, sodass Ripretinib sie nachteilig beeinflussen kann. Die Behandlung wird vor und nach kleineren Eingriffen mindestens 3 Tage lang und vor und nach größeren Operationen mindestens 5 Tage lang unterbrochen und danach wieder aufgenommen, wenn die Ärztin oder der Arzt die Wundheilung für ausreichend hält.

Phototoxizität

Ripretinib hat ein Potenzial für Phototoxizität. Patienten sollten direktes Sonnenlicht, Sonnenlampen und andere Quellen ultravioletter Strahlung meiden oder minimieren und Schutzkleidung (langärmlige Kleidung und Hut) sowie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.

CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren

Ripretinib ist ein CYP3A-Substrat. Zu starken Inhibitoren, Grapefruitsaft und Induktoren siehe Wechselwirkungen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption und Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Der Schwangerschaftsstatus muss vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung überprüft werden. Bei Anwendung systemischer kontrazeptiver Steroide sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden, da ihre Wechselwirkung mit Ripretinib nicht untersucht wurde.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass Ripretinib fetale Schäden verursacht, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Es sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert dies.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ripretinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann.

Lactose

Jede Tablette enthält 179 mg Lactose-Monohydrat, das in der Fachinformation als sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung aufgeführt ist; die zugehörigen Hinweise zu Lactose sind der Fachinformation zu entnehmen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Qinlock hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Fatigue berichtet, die die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Qinlock-Tabletten erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen für die Lagerung. In der Originalverpackung aufbewahren, die Flasche fest verschlossen halten, zum Schutz vor Licht und Feuchtigkeit. Jede Flasche enthält 30 oder 90 Tabletten und einen Trockenmittelbehälter mit Silicagel; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

5 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen), verordnet von Ärztinnen und Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapeutika. Ripretinib ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, daher wird es auf Verschreibung an die Patientin oder den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.