Ripretinib

Le ripretinib est un inhibiteur de tyrosine kinase dirigé contre KIT et PDGFRA, les kinases réceptrices dont l’activation anormale est à l’origine de la plupart des tumeurs stromales gastro-intestinales. Son utilisation a été étudiée dans INVICTUS, une étude randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée par placebo, de 150 mg une fois par jour chez des patients atteints d’une GIST non résécable, localement avancée ou métastatique, qui avaient été traités par au moins trois traitements anticancéreux antérieurs, dont l’imatinib, le sunitinib et le régorafénib, ou qui ne les toléraient pas. Le critère principal était la survie sans progression évaluée par une revue centrale indépendante en aveugle.

Mécanisme d’action

• Inhibition de KIT et PDGFRA : le ripretinib inhibe les kinases KIT et PDGFRA, y compris les formes de type sauvage et les formes présentant des mutations primaires ou secondaires.
• Double mode de liaison : DrugBank décrit une liaison à la fois à la poche de commutation de la kinase et à la boucle d’activation, ce qui verrouille la kinase dans son état inactif et supprime sa capacité à favoriser une croissance cellulaire incontrôlée.
• Autres kinases : in vitro, le ripretinib inhibe également PDGFRB, TIE2, VEGFR2 et BRAF. L’inhibition de la voie du VEGF est pertinente pour la mise en garde concernant la cicatrisation des plaies.
• Métabolite actif : le DP-5439 est un métabolite actif ; lui comme le ripretinib sont éliminés principalement par le CYP3A4/5.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose unique de 150 mg, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après un délai médian de 4 heures. Un repas riche en graisses a augmenté l’ASC et la Cmax du ripretinib de 30 % et 22 %, et celles du DP-5439 de 47 % et 66 % ; les comprimés se prennent pendant ou en dehors des repas. L’exposition augmente moins que proportionnellement à la dose entre 20 et 250 mg, en particulier au-delà de 150 mg. L’état d’équilibre est atteint en 14 jours.
• Distribution : le ripretinib et le DP-5439 sont liés à 99 % ou plus aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est d’environ 302 l pour le ripretinib et de 491 l pour le DP-5439.
• Métabolisme : le CYP3A4/5 est le principal métaboliseur du ripretinib et du DP-5439 ; le CYP2C8 et le CYP2D6 interviennent par des voies mineures.
• Élimination : la clairance orale apparente est de 15,2 l/h pour le ripretinib et de 17,9 l/h pour le DP-5439, avec des demi-vies de 12,6 et 15,6 heures. L’élimination n’est pas principalement rénale : 0,02 % (ripretinib) et 0,1 % (DP-5439) de la dose apparaissent dans l’urine, et 34 % et 6 % dans les fèces.
• Populations particulières : l’âge (19–87 ans), le sexe, l’origine ethnique (blanche, noire, asiatique), le poids corporel (39–138 kg) et le type de tumeur (GIST ou autres tumeurs solides) n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif. Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas modifié l’exposition de façon pertinente.

• Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) avancée : traitement des patients adultes atteints d’une GIST avancée ayant précédemment reçu trois inhibiteurs de kinases ou plus, dont l’imatinib.

• Hypersensibilité au ripretinib ou à l’un des excipients.

Le profil de sécurité repose sur 392 patients ayant reçu au moins une dose : les patients d’INVICTUS et d’une étude de première administration chez l’homme (218 patients à 150 mg une fois par jour). Les effets indésirables les plus fréquents (25 % ou plus) ont été la fatigue (51,0 %), l’alopécie (50,8 %), les nausées (39,8 %), la myalgie (37,8 %), la constipation (37,2 %), la diarrhée (32,7 %), le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP, 29,8 %), la perte de poids (26,5 %) et les vomissements (25,8 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 chez 2 % ou plus des patients ont été l’augmentation de la lipase (14,8 %), l’anémie (14,0 %), les douleurs abdominales (8,2 %), l’hypertension (6,9 %), la fatigue (4,1 %), l’hypophosphatémie (4,1 %), les vomissements (2,6 %), la dyspnée, la diarrhée et l’augmentation de la bilirubine sanguine (2,0 % chacune). Les effets indésirables graves chez 1 % ou plus ont été l’anémie (3,8 %), la dyspnée (2,3 %), les vomissements (2,0 %), les nausées (1,8 %), la fatigue (1,5 %), l’augmentation de la bilirubine sanguine (1,3 %), la constipation (1,0 %) et la faiblesse musculaire (1,0 %).

Très fréquents (≥1/10) : kératose séborrhéique, hypophosphatémie, céphalées, hypertension, dyspnée, toux, nausées, constipation, diarrhée, vomissements, alopécie, EPP, sécheresse cutanée, prurit, myalgie, spasmes musculaires, arthralgie, dorsalgie, douleur dans les extrémités, fatigue, œdème périphérique, perte de poids, augmentation de la lipase, augmentation de la bilirubine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : naevus mélanocytaire, papillome cutané, carcinome épidermoïde cutané (y compris kérato-acanthome et carcinome épidermoïde de la tête et du cou), histiocytome fibreux, hypothyroïdie, dépression, neuropathie sensitive périphérique, insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance ventriculaire gauche aiguë et dysfonction diastolique), tachycardie, stomatite, douleur abdominale haute, hyperkératose, éruption maculo-papuleuse, prurit généralisé, dermatite acnéiforme, faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique, augmentation de l’alanine aminotransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : mélanome malin.

Le tableau du RCP ne répertorie aucun effet comme rare ou de fréquence indéterminée.

Effets indésirables sélectionnés :

• EPP : 22,4 % des 85 patients ayant reçu le ripretinib dans INVICTUS et aucun de ceux ayant reçu le placebo (tous légers ou modérés) ; 29,8 % dans la population groupée, de grade 3 chez 0,5 %. Le premier épisode est survenu après une médiane de 8,1 semaines.
• Hypertension : 19,4 % dans la population groupée, de grade 3 chez 6,9 %.
• Insuffisance cardiaque : 1,5 % dans la population groupée, de grade 3 chez 1,0 %. Une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche de grade 3 est survenue chez 2,0 % des 299 patients ayant eu une échocardiographie.
• Carcinome épidermoïde cutané : 8,7 % dans la population groupée, de grade 3 chez 0,5 % ; dans INVICTUS, 5,9 % des patients sous ripretinib et aucun sous placebo.

Le ripretinib et le DP-5439 sont principalement éliminés par le CYP3A4/5 et sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

• Inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp (kétoconazole, érythromycine, clarithromycine, itraconazole, ritonavir, posaconazole, voriconazole) : l’itraconazole a augmenté l’ASC du ripretinib et du DP-5439 de 99 % (la Cmax du ripretinib de 36 %). À utiliser avec prudence et avec surveillance des patients. Le jus de pamplemousse n’est pas recommandé.
• Inducteurs du CYP3A : la rifampicine a diminué l’ASC du ripretinib de 61 % (la Cmax de 18 %) et l’ASC du DP-5439 de 57 %. Les inducteurs puissants (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, phénobarbital, millepertuis) et les inducteurs modérés (éfavirenz, étravirine) doivent être évités. Si l’un d’eux est inévitable, la fréquence d’administration peut être augmentée pendant la période de co-administration (voir Administration et posologie), avec surveillance de la réponse et de la tolérance.
• Agents réduisant l’acidité : le pantoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, n’a entraîné aucune modification cliniquement significative de l’exposition.
• Inhibiteurs de la BCRP (ciclosporine A, eltrombopag) : sur la base de données in vitro, à utiliser avec prudence car les concentrations de ripretinib ou de DP-5439 peuvent augmenter.
• Substrats du CYP2C8 et du CYP3A4 : le ripretinib est un inhibiteur faible du CYP2C8 (l’ASC du répaglinide a augmenté de 26 % ; pas d’ajustement posologique). Un substrat sonde sensible du CYP3A4 n’a pas été affecté.
• Substrats du CYP2B6 : le ripretinib a induit le CYP2B6 in vitro, de sorte que les substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple l’éfavirenz) peuvent perdre en efficacité.
• Substrats du CYP1A2 : le ripretinib a réduit l’expression du CYP1A2 in vitro, de sorte que les concentrations des substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple la tizanidine) peuvent augmenter ; une surveillance est recommandée.
• Substrats des UGT1A : le ripretinib inhibe UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 et 1A8 in vitro. À utiliser avec prudence avec des substrats cliniques tels que le bictégravir, le cabotégravir, le dolutégravir, le raltégravir et la lamotrigine, dont l’exposition peut augmenter. Aucune étude clinique n’a été réalisée.
• Substrats de transporteurs : les substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (digoxine, dabigatran étexilate) doivent être utilisés avec prudence car leurs concentrations sont susceptibles d’augmenter. À utiliser avec prudence avec les substrats de la BCRP (rosuvastatine, sulfasalazine, irinotécan) et de MATE-1 (metformine), dont l’exposition peut augmenter ; aucune étude clinique n’a été réalisée.
• Stéroïdes contraceptifs : l’effet du ripretinib sur ceux-ci n’a pas été étudié ; une méthode de barrière doit être ajoutée en cas d’utilisation de stéroïdes contraceptifs systémiques.

Qinlock doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés se prennent par voie orale une fois par jour, à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas. Ils sont avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, divisés ni écrasés. Les comprimés cassés, fissurés ou autrement non intacts ne doivent pas être pris, car l’effet de telles altérations n’a pas été évalué.

Dose recommandée

• 150 mg (trois comprimés à 50 mg) une fois par jour.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice est observé ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

La réduction de dose recommandée est de 100 mg une fois par jour. Le traitement est arrêté définitivement si 100 mg une fois par jour ne sont pas tolérés. Les grades ci-dessous suivent la classification NCI CTCAE v4.03 (tableau 1 du RCP) :

• EPP : pour le grade 2, suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale ; en cas de récupération en 7 jours, reprendre à la même dose, sinon à la dose réduite, et envisager une réaugmentation après au moins 28 jours au grade 1 ou à la valeur initiale ; si l’EPP récidive, suspendre et reprendre à la dose réduite. Pour le grade 3, suspendre pendant au moins 7 jours ou jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale (28 jours au maximum) et reprendre à la dose réduite.
• Hypertension : pour le grade 3, si elle est symptomatique, suspendre jusqu’à la disparition des symptômes et le contrôle de la pression artérielle, puis reprendre à la même dose si elle est contrôlée jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, sinon à la dose réduite ; si le grade 3 récidive, suspendre et reprendre à la dose réduite. Grade 4 : arrêter définitivement.
• Dysfonction systolique ventriculaire gauche : arrêter définitivement pour le grade 3 ou 4.
• Arthralgie ou myalgie : prises en charge comme l’EPP, avec les mêmes étapes pour les grades 2 et 3.
• Autres effets indésirables : pour le grade 3 ou 4, suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale (28 jours au maximum) et reprendre à la dose réduite, sinon arrêter définitivement ; envisager une réaugmentation en l’absence de récidive pendant au moins 28 jours ; si le grade 3 ou 4 récidive, arrêter définitivement.

Avec les inducteurs du CYP3A

Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doivent être évités. Si l’un d’eux doit être administré, la fréquence d’administration peut être augmentée pendant la co-administration ; avec les inducteurs puissants, la dose peut passer de 150 mg une fois par jour à 150 mg deux fois par jour. Une dose oubliée depuis 4 heures au plus en cas de schéma biquotidien est prise dès que possible, et une dose oubliée depuis plus de 4 heures est sautée. L’efficacité et la sécurité globales sont étroitement surveillées.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Les données cliniques sont limitées en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et une dose recommandée n’a pas été établie.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Les données en cas d’insuffisance sévère sont limitées ; une surveillance étroite de la sécurité globale est donc recommandée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée depuis 8 heures au plus, la prendre dès que possible et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Si elle est oubliée depuis plus de 8 heures, la sauter et reprendre le schéma habituel le lendemain. Après un vomissement, ne pas prendre de dose de remplacement ; reprendre le lendemain à l’heure habituelle.

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

L’EPP survient avec le ripretinib. Selon la gravité, la dose est suspendue puis reprise à la même dose ou à une dose réduite.

Hypertension

Le ripretinib ne doit pas être instauré tant que la pression artérielle n’est pas correctement contrôlée. La pression artérielle est surveillée selon les indications cliniques, et la dose est suspendue, réduite ou arrêtée définitivement selon la gravité.

Insuffisance cardiaque

Une insuffisance cardiaque (y compris une insuffisance ventriculaire gauche aiguë et une dysfonction diastolique) a été observée. La fraction d’éjection est évaluée par échocardiographie ou scintigraphie MUGA avant le début et pendant le traitement selon les indications cliniques. Le ripretinib est arrêté définitivement en cas de dysfonction systolique ventriculaire gauche de grade 3 ou 4. Sa sécurité n’a pas été évaluée chez les patients dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche initiale est inférieure à 50 %.

Tumeurs malignes cutanées

Des carcinomes épidermoïdes cutanés et des mélanomes ont été rapportés. Une évaluation dermatologique est réalisée au début du traitement puis régulièrement pendant celui-ci. Les lésions cutanées suspectes sont prises en charge par exérèse et évaluation dermatopathologique, et le ripretinib est poursuivi à la même dose.

Cicatrisation des plaies

Aucune étude formelle sur la cicatrisation des plaies n’a été réalisée. Les médicaments qui inhibent la signalisation du VEGF peuvent altérer la cicatrisation des plaies, de sorte que le ripretinib peut avoir un effet défavorable sur celle-ci. Le traitement est suspendu pendant au moins 3 jours avant et après une chirurgie mineure et pendant au moins 5 jours avant et après une chirurgie majeure, puis repris ensuite lorsque le clinicien juge la cicatrisation adéquate.

Phototoxicité

Le ripretinib présente un potentiel de phototoxicité. Les patients doivent éviter ou réduire au minimum l’exposition au soleil direct, aux lampes solaires et aux autres sources de rayonnement ultraviolet, et utiliser des vêtements protecteurs (manches longues et chapeau) ainsi qu’un écran solaire à indice de protection solaire élevé.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A

Le ripretinib est un substrat du CYP3A. Voir Interactions médicamenteuses pour les inhibiteurs puissants, le jus de pamplemousse et les inducteurs.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception et test de grossesse : les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Le statut de grossesse doit être vérifié avant le début et pendant le traitement. Une méthode de barrière doit être ajoutée en cas d’utilisation de stéroïdes contraceptifs systémiques, car leur interaction avec le ripretinib n’a pas été étudiée.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Le ripretinib est suspecté de provoquer des lésions fœtales d’après son mécanisme d’action, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : on ignore si le ripretinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel et un risque pour l’enfant ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Les études chez l’animal suggèrent que la fertilité mâle et femelle pourrait être compromise.

Lactose

Chaque comprimé contient 179 mg de lactose monohydraté, que le RCP répertorie comme excipient à effet notoire ; voir le RCP pour les conseils correspondants relatifs au lactose.

Effet sur la conduite

Qinlock a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée et peut affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les comprimés de Qinlock ne nécessitent aucune condition particulière de conservation en matière de température. Les conserver dans l’emballage d’origine, avec le flacon bien fermé, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Chaque flacon contient 30 ou 90 comprimés et un conteneur déshydratant de gel de silice ; certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché), prescrit par des médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le ripretinib est un comprimé pris à domicile ; il est donc délivré au patient ou à la clinique qui assure le traitement, sur ordonnance.