Ripretinib

Ripretinib es un inhibidor de la tirosina cinasa dirigido contra KIT y PDGFRA, las cinasas receptoras cuya activación anómala impulsa la mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal. Su uso se estudió en INVICTUS, un estudio aleatorizado (2:1), doble ciego y controlado con placebo, de 150 mg una vez al día en pacientes con GIST irresecable, localmente avanzado o metastásico que habían sido tratados con al menos tres tratamientos antineoplásicos previos, incluidos imatinib, sunitinib y regorafenib, o que no los toleraban. La variable principal fue la supervivencia libre de progresión evaluada mediante revisión central independiente y ciega.

Mecanismo de acción

• Inhibición de KIT y PDGFRA: ripretinib inhibe las cinasas KIT y PDGFRA, incluidas las formas de tipo salvaje y las formas con mutaciones primarias o secundarias.
• Doble modo de unión: DrugBank describe una unión tanto al bolsillo de conmutación de la cinasa como al bucle de activación, lo que bloquea la cinasa en su estado inactivo y anula su capacidad de impulsar un crecimiento celular descontrolado.
• Otras cinasas: in vitro, ripretinib también inhibe PDGFRB, TIE2, VEGFR2 y BRAF. La inhibición de la vía del VEGF es pertinente para la advertencia sobre la cicatrización de heridas.
• Metabolito activo: DP-5439 es un metabolito activo; tanto este como ripretinib se eliminan principalmente por CYP3A4/5.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis única de 150 mg, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a una mediana de 4 horas. Una comida rica en grasas aumentó el AUC y la Cmax de ripretinib en un 30 % y un 22 %, y las de DP-5439 en un 47 % y un 66 %; los comprimidos se toman con o sin alimentos. La exposición aumenta menos que proporcionalmente a la dosis entre 20 y 250 mg, sobre todo por encima de 150 mg. El estado estacionario se alcanza en un plazo de 14 días.
• Distribución: ripretinib y DP-5439 se unen en un 99 % o más a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 302 l para ripretinib y 491 l para DP-5439.
• Metabolismo: CYP3A4/5 es el principal metabolizador de ripretinib y DP-5439; CYP2C8 y CYP2D6 contribuyen con vías secundarias.
• Eliminación: el aclaramiento oral aparente es de 15,2 l/h para ripretinib y 17,9 l/h para DP-5439, con semividas de 12,6 y 15,6 horas. La eliminación no es principalmente renal: el 0,02 % (ripretinib) y el 0,1 % (DP-5439) de la dosis aparecen en la orina, y el 34 % y el 6 % en las heces.
• Poblaciones especiales: la edad (19–87 años), el sexo, la raza (blanca, negra, asiática), el peso corporal (39–138 kg) y el tipo de tumor (GIST u otros tumores sólidos) no tuvieron un efecto clínicamente significativo. La insuficiencia renal leve y moderada no modificó la exposición de forma relevante.

• Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado: tratamiento de pacientes adultos con GIST avanzado que han recibido tratamiento previo con tres o más inhibidores de la cinasa, incluido imatinib.

• Hipersensibilidad a ripretinib o a alguno de los excipientes.

El perfil de seguridad se basa en 392 pacientes que recibieron al menos una dosis: los de INVICTUS y los de un estudio en humanos de primera administración (218 pacientes con 150 mg una vez al día). Las reacciones adversas más frecuentes (25 % o más) fueron fatiga (51,0 %), alopecia (50,8 %), náuseas (39,8 %), mialgia (37,8 %), estreñimiento (37,2 %), diarrea (32,7 %), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP, 29,8 %), peso disminuido (26,5 %) y vómitos (25,8 %). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 en el 2 % o más de los pacientes fueron lipasa aumentada (14,8 %), anemia (14,0 %), dolor abdominal (8,2 %), hipertensión (6,9 %), fatiga (4,1 %), hipofosfatemia (4,1 %), vómitos (2,6 %), disnea, diarrea y bilirrubina en sangre aumentada (2,0 % cada una). Las reacciones adversas graves en el 1 % o más fueron anemia (3,8 %), disnea (2,3 %), vómitos (2,0 %), náuseas (1,8 %), fatiga (1,5 %), bilirrubina en sangre aumentada (1,3 %), estreñimiento (1,0 %) y debilidad muscular (1,0 %).

Muy frecuentes (≥1/10): queratosis seborreica, hipofosfatemia, cefalea, hipertensión, disnea, tos, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, alopecia, SEPP, piel seca, prurito, mialgia, espasmos musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, fatiga, edema periférico, peso disminuido, lipasa aumentada, bilirrubina en sangre aumentada.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): nevus melanocítico, papiloma cutáneo, carcinoma de células escamosas de la piel (incluidos el queratoacantoma y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello), histiocitoma fibroso, hipotiroidismo, depresión, neuropatía sensitiva periférica, insuficiencia cardíaca (incluidas la insuficiencia cardíaca aguda, la insuficiencia ventricular izquierda aguda y la disfunción diastólica), taquicardia, estomatitis, dolor abdominal superior, hiperqueratosis, erupción maculopapular, prurito generalizado, dermatitis acneiforme, debilidad muscular, dolor torácico musculoesquelético, alanina aminotransferasa aumentada.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): melanoma maligno.

La tabla de la ficha técnica no enumera ninguna reacción como rara ni de frecuencia no conocida.

Reacciones adversas seleccionadas:

• SEPP: 22,4 % de los 85 pacientes que recibieron ripretinib en INVICTUS y ninguno de los que recibieron placebo (todos leves o moderados); 29,8 % en la población agrupada, de grado 3 en el 0,5 %. El primer episodio comenzó a una mediana de 8,1 semanas.
• Hipertensión: 19,4 % en la población agrupada, de grado 3 en el 6,9 %.
• Insuficiencia cardíaca: 1,5 % en la población agrupada, de grado 3 en el 1,0 %. Se produjo una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de grado 3 en el 2,0 % de los 299 pacientes a los que se realizó un ecocardiograma.
• Carcinoma de células escamosas cutáneo: 8,7 % en la población agrupada, de grado 3 en el 0,5 %; en INVICTUS, el 5,9 % de los pacientes tratados con ripretinib y ninguno con placebo.

Ripretinib y DP-5439 se eliminan principalmente por CYP3A4/5 y son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

• Inhibidores potentes de CYP3A/P-gp (ketoconazol, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ritonavir, posaconazol, voriconazol): itraconazol aumentó el AUC de ripretinib y de DP-5439 en un 99 % (la Cmax de ripretinib en un 36 %). Usar con precaución y vigilar a los pacientes. No se recomienda el zumo de pomelo.
• Inductores de CYP3A: rifampicina redujo el AUC de ripretinib en un 61 % (la Cmax en un 18 %) y el AUC de DP-5439 en un 57 %. Deben evitarse los inductores potentes (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan) y los inductores moderados (efavirenz, etravirina). Si uno de ellos es inevitable, la frecuencia de administración puede aumentarse durante el período de administración conjunta (ver Administración y posología) con vigilancia de la respuesta y la tolerabilidad.
• Agentes reductores de la acidez: pantoprazol, un inhibidor de la bomba de protones, no causó ningún cambio clínicamente significativo en la exposición.
• Inhibidores de BCRP (ciclosporina A, eltrombopag): según datos in vitro, usar con precaución porque las concentraciones de ripretinib o de DP-5439 pueden aumentar.
• Sustratos de CYP2C8 y CYP3A4: ripretinib es un inhibidor débil de CYP2C8 (el AUC de repaglinida aumentó un 26 %; sin ajuste de dosis). Un sustrato sonda sensible de CYP3A4 no se vio afectado.
• Sustratos de CYP2B6: ripretinib indujo CYP2B6 in vitro, por lo que los sustratos con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, efavirenz) pueden perder eficacia.
• Sustratos de CYP1A2: ripretinib reguló a la baja CYP1A2 in vitro, por lo que las concentraciones de los sustratos con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, tizanidina) pueden aumentar; se recomienda vigilancia.
• Sustratos de UGT1A: ripretinib inhibe UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 y 1A8 in vitro. Usar con precaución con sustratos clínicos como bictegravir, cabotegravir, dolutegravir, raltegravir y lamotrigina, cuya exposición puede aumentar. No se han realizado estudios clínicos.
• Sustratos de transportadores: los sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho (digoxina, dabigatrán etexilato) deben usarse con precaución porque es probable que sus concentraciones aumenten. Usar con precaución con sustratos de BCRP (rosuvastatina, sulfasalazina, irinotecán) y sustratos de MATE-1 (metformina), cuya exposición puede aumentar; no se han realizado estudios clínicos.
• Esteroides anticonceptivos: no se ha estudiado el efecto de ripretinib sobre ellos; debe añadirse un método de barrera si se usan esteroides anticonceptivos sistémicos.

Qinlock debe ser prescrito por médicos con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. Los comprimidos se toman por vía oral una vez al día, a la misma hora cada día, con o sin alimentos. Se tragan enteros y no deben masticarse, partirse ni triturarse. No deben tomarse los comprimidos que estén rotos, agrietados o que no estén íntegros por otra causa, porque no se ha evaluado el efecto de tales alteraciones.

Dosis recomendada

• 150 mg (tres comprimidos de 50 mg) una vez al día.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio o hasta toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

La reducción de dosis recomendada es de 100 mg una vez al día. El tratamiento se suspende de forma permanente si no se tolera la dosis de 100 mg una vez al día. Los grados que figuran a continuación siguen la clasificación NCI CTCAE v4.03 (tabla 1 de la ficha técnica):

• SEPP: en el grado 2, suspender hasta el grado 1 o el valor basal; si se recupera en 7 días, reanudar con la misma dosis; en caso contrario, con la dosis reducida, y considerar volver a aumentar la dosis tras al menos 28 días en el grado 1 o el valor basal; si el SEPP reaparece, suspender y reanudar con la dosis reducida. En el grado 3, suspender durante al menos 7 días o hasta el grado 1 o el valor basal (máximo 28 días) y reanudar con la dosis reducida.
• Hipertensión: en el grado 3, si es sintomática, suspender hasta que los síntomas se resuelvan y la presión arterial esté controlada; después, reanudar con la misma dosis si está controlada hasta el grado 1 o el valor basal y, en caso contrario, con la dosis reducida; si el grado 3 reaparece, suspender y reanudar con la dosis reducida. Grado 4: suspender de forma permanente.
• Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo: suspender de forma permanente en el grado 3 o 4.
• Artralgia o mialgia: se manejan como el SEPP, con los mismos pasos para el grado 2 y el grado 3.
• Otras reacciones adversas: en el grado 3 o 4, suspender hasta el grado 1 o el valor basal (máximo 28 días) y reanudar con la dosis reducida; en caso contrario, suspender de forma permanente; considerar volver a aumentar la dosis si no hay recurrencia durante al menos 28 días; si el grado 3 o 4 reaparece, suspender de forma permanente.

Con inductores de CYP3A

Deben evitarse los inductores potentes o moderados de CYP3A. Si es necesario administrar uno, la frecuencia de administración puede aumentarse durante la administración conjunta; con inductores potentes, la dosis puede pasar de 150 mg una vez al día a 150 mg dos veces al día. Una dosis de una pauta de dos veces al día olvidada durante un máximo de 4 horas se toma lo antes posible, y la olvidada durante más de 4 horas se omite. Se vigilan estrechamente la eficacia y la seguridad globales.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre los pacientes mayores de 65 años y los adultos más jóvenes.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. Los datos clínicos son limitados en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) y no se ha establecido una dosis recomendada.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). Los datos en la insuficiencia grave son limitados, por lo que se recomienda una vigilancia estrecha de la seguridad global.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no se dispone de datos.

Dosis omitida o vomitada

Si se olvida una dosis durante un máximo de 8 horas, tomarla lo antes posible y tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si se olvida durante más de 8 horas, omitirla y reanudar la pauta habitual al día siguiente. Tras un vómito, no tomar una dosis de reemplazo; reanudar al día siguiente a la hora habitual.

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

El SEPP aparece con ripretinib. Según la gravedad, se suspende la dosis y después se reanuda con la misma dosis o con una dosis reducida.

Hipertensión

No debe iniciarse ripretinib a menos que la presión arterial esté adecuadamente controlada. La presión arterial se vigila según esté clínicamente indicado, y la dosis se suspende, se reduce o se interrumpe de forma permanente según la gravedad.

Insuficiencia cardíaca

Se ha observado insuficiencia cardíaca (incluidas la insuficiencia ventricular izquierda aguda y la disfunción diastólica). La fracción de eyección se evalúa mediante ecocardiograma o gammagrafía MUGA antes de iniciar el tratamiento y durante este según esté clínicamente indicado. Ripretinib se suspende de forma permanente en caso de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo de grado 3 o 4. No se ha evaluado su seguridad en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal inferior al 50 %.

Neoplasias malignas cutáneas

Se han notificado carcinoma de células escamosas cutáneo y melanoma. Se realiza una evaluación dermatológica al iniciar el tratamiento y de forma rutinaria durante este. Las lesiones cutáneas sospechosas se tratan mediante escisión y evaluación dermatopatológica, y ripretinib se continúa con la misma dosis.

Cicatrización de heridas

No se han realizado estudios formales sobre la cicatrización de heridas. Los medicamentos que inhiben la señalización del VEGF pueden alterar la cicatrización de heridas, por lo que ripretinib puede afectarla negativamente. El tratamiento se suspende durante al menos 3 días antes y después de una cirugía menor y durante al menos 5 días antes y después de una cirugía mayor, y se reanuda después cuando el médico considera que la cicatrización de la herida es adecuada.

Fototoxicidad

Ripretinib tiene potencial de fototoxicidad. Los pacientes deben evitar o reducir al mínimo la exposición a la luz solar directa, las lámparas solares y otras fuentes de radiación ultravioleta, y usar ropa protectora (mangas largas y sombrero) y protector solar con un factor de protección solar alto.

Inhibidores e inductores de CYP3A

Ripretinib es un sustrato de CYP3A. Véase Interacciones farmacológicas para los inhibidores potentes, el zumo de pomelo y los inductores.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción y prueba de embarazo: las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis. Debe comprobarse el estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento y durante este. Debe añadirse un método de barrera si se usan esteroides anticonceptivos sistémicos, porque no se ha estudiado su interacción con ripretinib.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Se sospecha que ripretinib causa daño fetal por su mecanismo de acción, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si ripretinib o sus metabolitos pasan a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el niño. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios en animales sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse comprometida.

Lactosa

Cada comprimido contiene 179 mg de lactosa monohidrato, que la ficha técnica enumera como excipiente de efecto conocido; consulte la ficha técnica para ver las recomendaciones relacionadas con la lactosa.

Efecto sobre la conducción

Qinlock tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga, que puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Los comprimidos de Qinlock no requieren ninguna condición especial de conservación en cuanto a la temperatura. Conservar en el envase original con el frasco bien cerrado, para protegerlos de la luz y de la humedad. Cada frasco contiene 30 o 90 comprimidos y un bote desecante de gel de sílice; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

5 años.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización), prescrito por médicos con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. Ripretinib es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.