Ripretynib

Ripretynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej ukierunkowanym na KIT i PDGFRA, kinazy receptorowe, których nieprawidłowa aktywacja napędza większość guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego. Jego stosowanie badano w badaniu INVICTUS, randomizowanym (2:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu dawki 150 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym GIST, którzy byli leczeni co najmniej trzema wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, w tym imatynibem, sunitynibem i regorafenibem, lub ich nie tolerowali. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji oceniane w zaślepionej niezależnej centralnej ocenie.

Mechanizm działania

• Hamowanie KIT i PDGFRA: ripretynib hamuje kinazy KIT i PDGFRA, w tym formy typu dzikiego oraz formy z pierwotnymi lub wtórnymi mutacjami.
• Podwójny sposób wiązania: DrugBank opisuje wiązanie zarówno z kieszenią przełącznikową kinazy, jak i z pętlą aktywacji, co blokuje kinazę w stanie nieaktywnym i wyłącza jej zdolność do napędzania niekontrolowanego wzrostu komórek.
• Inne kinazy: in vitro ripretynib hamuje także PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF. Hamowanie szlaku VEGF ma znaczenie dla ostrzeżenia dotyczącego gojenia się ran.
• Aktywny metabolit: DP-5439 jest aktywnym metabolitem; zarówno on, jak i ripretynib są eliminowane głównie przez CYP3A4/5.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce 150 mg maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po medianie 4 godzin. Posiłek wysokotłuszczowy zwiększył AUC i Cmax ripretynibu o 30% i 22%, a DP-5439 o 47% i 66%; tabletki przyjmuje się z jedzeniem lub bez. Ekspozycja rośnie mniej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie od 20 do 250 mg, zwłaszcza powyżej 150 mg. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 14 dni.
• Dystrybucja: ripretynib i DP-5439 wiążą się z białkami osocza w co najmniej 99%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 302 l dla ripretynibu i 491 l dla DP-5439.
• Metabolizm: CYP3A4/5 jest głównym enzymem metabolizującym ripretynib i DP-5439; CYP2C8 i CYP2D6 uczestniczą w mniej istotnych szlakach.
• Eliminacja: pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 15,2 l/h dla ripretynibu i 17,9 l/h dla DP-5439, a okresy półtrwania wynoszą 12,6 i 15,6 godziny. Eliminacja nie odbywa się głównie przez nerki: 0,02% (ripretynib) i 0,1% (DP-5439) dawki pojawia się w moczu, a 34% i 6% w kale.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (19–87 lat), płeć, rasa (biała, czarna, azjatycka), masa ciała (39–138 kg) i rodzaj nowotworu (GIST lub inne guzy lite) nie miały klinicznie istotnego wpływu. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie zmieniały ekspozycji w istotny sposób.

• Zaawansowany guz podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST): leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym GIST, którzy byli wcześniej leczeni trzema lub większą liczbą inhibitorów kinaz, w tym imatynibem.

• Nadwrażliwość na ripretynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Profil bezpieczeństwa opiera się na 392 pacjentach, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę: pacjentach z badania INVICTUS i z badania pierwszego podania u ludzi (218 pacjentów otrzymujących 150 mg raz na dobę). Najczęstszymi reakcjami (25% lub więcej) były zmęczenie (51,0%), łysienie (50,8%), nudności (39,8%), ból mięśni (37,8%), zaparcie (37,2%), biegunka (32,7%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES, 29,8%), zmniejszenie masy ciała (26,5%) i wymioty (25,8%). Reakcjami stopnia 3 lub 4 u 2% lub więcej pacjentów były zwiększenie aktywności lipazy (14,8%), niedokrwistość (14,0%), ból brzucha (8,2%), nadciśnienie tętnicze (6,9%), zmęczenie (4,1%), hipofosfatemia (4,1%), wymioty (2,6%), duszność, biegunka i zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (po 2,0%). Reakcjami ciężkimi u 1% lub więcej pacjentów były niedokrwistość (3,8%), duszność (2,3%), wymioty (2,0%), nudności (1,8%), zmęczenie (1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1,3%), zaparcie (1,0%) i osłabienie mięśni (1,0%).

Bardzo częste (≥1/10): rogowacenie łojotokowe, hipofosfatemia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty, łysienie, PPES, suchość skóry, świąd, ból mięśni, skurcze mięśni, ból stawów, ból pleców, ból w kończynie, zmęczenie, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): znamię melanocytowe, brodawczak skóry, rak płaskonabłonkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy i rak płaskonabłonkowy głowy i szyi), histiocytoma włókniste, niedoczynność tarczycy, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, niewydolność serca (w tym ostra niewydolność serca, ostra niewydolność lewej komory i zaburzenia czynności rozkurczowej), tachykardia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w górnej części brzucha, nadmierne rogowacenie, wysypka plamisto-grudkowa, uogólniony świąd, zapalenie skóry przypominające trądzik, osłabienie mięśni, ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): czerniak złośliwy.

W tabeli SmPC żadnych reakcji nie wymieniono jako rzadkich ani o nieznanej częstości.

Wybrane reakcje:

• PPES: 22,4% z 85 pacjentów otrzymujących ripretynib w badaniu INVICTUS i żaden z otrzymujących placebo (wszystkie łagodne lub umiarkowane); 29,8% w populacji zbiorczej, stopnia 3 u 0,5%. Pierwsze zdarzenie wystąpiło po medianie 8,1 tygodnia.
• Nadciśnienie tętnicze: 19,4% w populacji zbiorczej, stopnia 3 u 6,9%.
• Niewydolność serca: 1,5% w populacji zbiorczej, stopnia 3 u 1,0%. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory stopnia 3 wystąpiło u 2,0% z 299 pacjentów, u których wykonano echokardiogram.
• Rak płaskonabłonkowy skóry: 8,7% w populacji zbiorczej, stopnia 3 u 0,5%; w badaniu INVICTUS 5,9% pacjentów otrzymujących ripretynib i żaden z otrzymujących placebo.

Ripretynib i DP-5439 są eliminowane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP).

• Silne inhibitory CYP3A/P-gp (ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol, worykonazol): itrakonazol zwiększył AUC ripretynibu i DP-5439 o 99% (Cmax ripretynibu o 36%). Stosować ostrożnie i monitorować pacjentów. Sok grejpfrutowy nie jest zalecany.
• Induktory CYP3A: ryfampicyna zmniejszyła AUC ripretynibu o 61% (Cmax o 18%) oraz AUC DP-5439 o 57%. Należy unikać silnych induktorów (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, fenobarbital, dziurawiec) oraz umiarkowanych induktorów (efawirenz, etrawiryna). Jeśli jeden z nich jest nieunikniony, częstość dawkowania można zwiększyć na czas jednoczesnego stosowania (patrz Podawanie i dawkowanie), z monitorowaniem odpowiedzi i tolerancji.
• Leki zmniejszające kwasowość: pantoprazol, inhibitor pompy protonowej, nie powodował klinicznie istotnej zmiany ekspozycji.
• Inhibitory BCRP (cyklosporyna A, eltrombopag): na podstawie danych in vitro stosować ostrożnie, ponieważ stężenia ripretynibu lub DP-5439 mogą się zwiększyć.
• Substraty CYP2C8 i CYP3A4: ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8 (AUC repaglinidu wzrosło o 26%; bez dostosowania dawki). Na czuły substrat wskaźnikowy CYP3A4 nie wpłynął.
• Substraty CYP2B6: ripretynib indukował CYP2B6 in vitro, więc substraty o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład efawirenz) mogą tracić skuteczność.
• Substraty CYP1A2: ripretynib zmniejszał ekspresję CYP1A2 in vitro, więc stężenia substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład tyzanidyna) mogą się zwiększyć; zalecane jest monitorowanie.
• Substraty UGT1A: ripretynib hamuje UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 i 1A8 in vitro. Stosować ostrożnie z klinicznymi substratami, takimi jak biktegrawir, kabotegrawir, dolutegrawir, raltegrawir i lamotrygina, których ekspozycja może się zwiększyć. Nie przeprowadzono badań klinicznych.
• Substraty transporterów: substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (digoksyna, eteksylan dabigatranu) należy stosować ostrożnie, ponieważ ich stężenia prawdopodobnie się zwiększą. Stosować ostrożnie z substratami BCRP (rozuwastatyna, sulfasalazyna, irynotekan) i substratami MATE-1 (metformina), których ekspozycja może się zwiększyć; badań klinicznych nie przeprowadzono.
• Steroidowe środki antykoncepcyjne: wpływ ripretynibu na nie nie był badany; w przypadku stosowania ogólnoustrojowych steroidowych środków antykoncepcyjnych należy dodać metodę mechaniczną (barierową).

Qinlock powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Tabletki przyjmuje się doustnie raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z jedzeniem lub bez. Połyka się je w całości i nie wolno ich żuć, dzielić ani kruszyć. Nie należy przyjmować tabletek, które są połamane, popękane lub w inny sposób uszkodzone, ponieważ wpływ takich zmian nie był oceniany.

Zalecana dawka

• 150 mg (trzy tabletki po 50 mg) raz na dobę.
• Leczenie kontynuuje się tak długo, jak obserwuje się korzyść, lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki to 100 mg raz na dobę. Leczenie jest trwale przerywane, jeśli dawka 100 mg raz na dobę nie jest tolerowana. Podane poniżej stopnie odpowiadają klasyfikacji NCI CTCAE v4.03 (tabela 1 w SmPC):

• PPES: dla stopnia 2 wstrzymać do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej; jeśli ustąpi w ciągu 7 dni, wznowić w tej samej dawce, w przeciwnym razie w zmniejszonej dawce, i rozważyć ponowne zwiększenie dawki po co najmniej 28 dniach w stopniu 1 lub przy wartości wyjściowej; jeśli PPES nawróci, wstrzymać i wznowić w zmniejszonej dawce. Dla stopnia 3 wstrzymać na co najmniej 7 dni lub do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej (maksymalnie 28 dni) i wznowić w zmniejszonej dawce.
• Nadciśnienie tętnicze: dla stopnia 3, jeśli objawowe, wstrzymać do ustąpienia objawów i opanowania ciśnienia tętniczego, następnie wznowić w tej samej dawce, jeśli ciśnienie jest opanowane do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej, w przeciwnym razie w zmniejszonej dawce; jeśli stopień 3 nawróci, wstrzymać i wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4: przerwać leczenie trwale.
• Skurczowa dysfunkcja lewej komory: przerwać leczenie trwale w stopniu 3 lub 4.
• Ból stawów lub mięśni: postępowanie jak w przypadku PPES, z tymi samymi krokami dla stopnia 2 i stopnia 3.
• Inne działania niepożądane: dla stopnia 3 lub 4 wstrzymać do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej (maksymalnie 28 dni) i wznowić w zmniejszonej dawce, w przeciwnym razie przerwać leczenie trwale; rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli nie ma nawrotu przez co najmniej 28 dni; jeśli stopień 3 lub 4 nawróci, przerwać leczenie trwale.

Z induktorami CYP3A

Należy unikać silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A. Jeśli konieczne jest podanie jednego z nich, częstość dawkowania można zwiększyć na czas jednoczesnego stosowania; w przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć ze 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. Dawkę przyjmowaną dwa razy na dobę, którą pominięto nie dłużej niż o 4 godziny, przyjmuje się jak najszybciej, a pominiętą o więcej niż 4 godziny — pomija się. Ogólną skuteczność i bezpieczeństwo ściśle monitoruje się.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między pacjentami powyżej 65 lat a młodszymi dorosłymi.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. Dane kliniczne dotyczące ciężkich zaburzeń (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) są ograniczone i zalecanej dawki nie ustalono.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych (Child-Pugh A), umiarkowanych (Child-Pugh B) lub ciężkich (Child-Pugh C). Dane dotyczące ciężkich zaburzeń są ograniczone, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności u osób poniżej 18 lat nie ustalono; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawkę pominięto nie dłużej niż o 8 godzin, należy ją przyjąć jak najszybciej, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Jeśli pominięto ją o więcej niż 8 godzin, należy ją pominąć i wrócić do zwykłego schematu następnego dnia. Po wymiotach nie należy przyjmować dawki zastępczej; wznowić przyjmowanie następnego dnia o zwykłej porze.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej

PPES występuje podczas stosowania ripretynibu. W zależności od ciężkości dawkę wstrzymuje się, a następnie wznawia w tej samej lub zmniejszonej dawce.

Nadciśnienie tętnicze

Nie wolno rozpoczynać stosowania ripretynibu, jeśli ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie tętnicze monitoruje się zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a dawkę wstrzymuje się, zmniejsza lub leczenie przerywa trwale w zależności od ciężkości.

Niewydolność serca

Obserwowano niewydolność serca (w tym ostrą niewydolność lewej komory i zaburzenia czynności rozkurczowej). Frakcję wyrzutową ocenia się za pomocą echokardiogramu lub skanu MUGA przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Ripretynib jest trwale odstawiany w przypadku skurczowej dysfunkcji lewej komory stopnia 3 lub 4. Jego bezpieczeństwa nie oceniano u pacjentów z początkową frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 50%.

Nowotwory złośliwe skóry

Zgłaszano raka płaskonabłonkowego skóry i czerniaka. Ocenę dermatologiczną przeprowadza się na początku leczenia i rutynowo w jego trakcie. Podejrzane zmiany skórne leczy się przez wycięcie i ocenę dermatopatologiczną, a ripretynib kontynuuje się w tej samej dawce.

Gojenie się ran

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących gojenia się ran. Leki hamujące sygnalizację VEGF mogą upośledzać gojenie się ran, więc ripretynib może niekorzystnie na nie wpływać. Leczenie wstrzymuje się na co najmniej 3 dni przed i po drobnym zabiegu chirurgicznym oraz co najmniej 5 dni przed i po dużym zabiegu chirurgicznym i wznawia po nim, gdy lekarz uzna, że gojenie się rany jest wystarczające.

Fototoksyczność

Ripretynib ma potencjał fototoksyczności. Pacjenci powinni unikać lub ograniczać do minimum ekspozycję na bezpośrednie światło słoneczne, lampy opalające i inne źródła promieniowania ultrafioletowego oraz stosować odzież ochronną (długie rękawy i kapelusz) i preparat z filtrem o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej.

Inhibitory i induktory CYP3A

Ripretynib jest substratem CYP3A. Informacje o silnych inhibitorach, soku grejpfrutowym i induktorach — patrz Interakcje lekowe.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja i test ciążowy: kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy zweryfikować stan ciąży. Należy dodać metodę mechaniczną (barierową), jeśli stosowane są ogólnoustrojowe steroidowe środki antykoncepcyjne, ponieważ ich interakcja z ripretynibem nie była badana.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że ripretynib powoduje uszkodzenie płodu, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ripretynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach sugerują, że płodność męska i żeńska może być upośledzona.

Laktoza

Każda tabletka zawiera 179 mg laktozy jednowodnej, którą SmPC wymienia jako substancję pomocniczą o znanym działaniu; odpowiednie zalecenia dotyczące laktozy podano w SmPC.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Qinlock ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, które może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletki Qinlock nie wymagają żadnych specjalnych warunków przechowywania dotyczących temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu ze szczelnie zamkniętą butelką, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Każda butelka zawiera 30 lub 90 tabletek i jeden pojemnik z pochłaniaczem wilgoci z żelem krzemionkowym; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę zastrzeżoną (Aneks II B pozwolenia na dopuszczenie do obrotu), przepisywany przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Ripretynib jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na receptę.